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ZIDOVUDINE

Zidovudine. Propriétés pharmacologiques. Zidovudine - dans les pharmacopées du monde - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
ZIDOVUDINE
Numéro CAS:
30516-87-1
Formule brute:
C10H13N5O4
Nomenclature de l'UICPA:
1-[(2R,4S,5S)-4-azido-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]-5-methyl-pyrimidine-2,4-dione

1-[(2R,4S,5S)-4-azido-5-(hydroxymethyl)-2-oxolanyl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione

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ZIDOVUDINE - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
zidovudine - BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
zidovudine - DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
zidovudine - JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Зидовудин
Pharmacopée américaine
zidovudine - USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée d'Italie
zidovudina - DCIT (Denominazione Comune Italiana)
Pharmacopée européenne
zidovudine - Ph.Eur.
Pharmacopée internationale
zidovudinum
Pharmacopée chinoise
齐多夫定


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques - ZIDOVUDINE:


ZIDOVUDINE est produit en France dans les Formes pharmaceutiques suivantes
comprimé pelliculé
 

300 mg+150 mg+300 mg

comprimé pelliculé

COMBIVIR 150 mg/300 mg -

VIIV HEALTHCARE UK

 

150 mg+300 mg

comprimé pelliculé sécable


gélule

RETROVIR 100 mg -

VIIV HEALTHCARE UK

 

100 mg

gélule

RETROVIR 250 mg -

VIIV HEALTHCARE UK

 

250 mg

gélule


solution à diluer pour perfusion

RETROVIR 10 mg/ml -

VIIV HEALTHCARE UK

 

200 mg

solution à diluer pour perfusion


solution buvable

RETROVIR 100 mg/10 ml -

VIIV HEALTHCARE UK

 

100 mg

solution buvable

Pharmacodynamique

La zidovudine est un antiviral particulièrement actif in vitro sur les rétrovirus, y compris le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH).
La zidovudine est phosphorylée dans les cellules infectées et les cellules saines en dérivé monophosphate par une thymidine-kinase cellulaire. Les phosphorylations successives en dérivés di- et triphosphate sont catalysées respectivement par une thymidilate-kinase cellulaire et des kinases non spécifiques. La zidovudine triphosphate est à la fois substrat et inhibiteur de la transcriptase inverse virale. De plus, son incorporation dans la chaîne d'ADN proviral en empêche l'élongation.
La zidovudine triphosphate est environ 100 fois plus inhibitrice vis-à-vis de la transcriptase inverse du VIH que vis-à-vis de l'ADN alpha-polymérase cellulaire.
Expérience clinique et virologique
Les relations entre la sensibilité in vitro du VIH à la zidovudine et la réponse clinique au traitement sont toujours à l'étude. Les tests de sensibilité in vitro ne sont pas encore standardisés et les résultats peuvent ainsi varier en fonction de la méthodologie utilisée.

Pharmacocinétique

Adulte
Absorption
Des cinétiques dose indépendantes ont été observées chez les patients recevant des perfusions d'une heure de 1 à 5 mg/kg, 3 à 6 fois par jour. Une perfusion d'une heure, de 2,5 mg/kg toutes les 4 heures entraîne à l'équilibre des concentrations plasmatiques moyennes maximales de 4,0 µmol/l (1,1 µg/ml) et minimales de 0,4 µmol/l (0,1 µg/ml).
Distribution
La demi-vie plasmatique terminale moyenne est de 1,1 heure, la clairance corporelle totale moyenne de 27,1 ml/min/kg et le volume apparent de distribution de 1,6 l/kg.
Chez l'adulte, le rapport des concentrations moyennes LCR/plasma observées 2 à 4 heures après administration de la zidovudine est d'approximativement 0,5. Des données indiquent que la zidovudine traverse la barrière placentaire et se retrouve dans le liquide amniotique et le sang fœtal. La zidovudine est également détectable dans le sperme et le lait.
La liaison de la zidovudine aux protéines plasmatiques est relativement faible (34 à 38 %) et ne laisse pas présager d'interactions médicamenteuses par déplacement du site de fixation.
Biotransformation
La zidovudine est principalement éliminée par conjugaison hépatique sous forme d’un métabolite glucuroconjugué inactif. Le dérivé 5'-glucuronoconjugué de la zidovudine est le principal métabolite retrouvé au niveau plasmatique et urinaire, représentant 50 à 80 % de la dose administrée, excrétée par voie rénale. Un autre métabolite de la zidovudine, le 3'-amino-3'-déoxythymidine (AMT), a été identifié après administration par voie intraveineuse.
Elimination
La clairance rénale de la zidovudine excède largement la clairance de la créatinine, indiquant l'existence d'une sécrétion tubulaire significative.
Population pédiatrique
Absorption
Chez l’enfant de plus de 5 à 6 mois, le profil pharmacocinétique de la zidovudine est similaire à celui de l'adulte. Les concentrations plasmatiques maximales à l'équilibre sont de 1,46 µg/ml après une dose de zidovudine par voie intraveineuse de 80 mg/m² de surface corporelle, de 2,26 µg/ml après une dose de 120 mg/m² et de 2,96 µg/ml après une dose de 160 mg/m².
Distribution
Après administration intraveineuse, les valeurs moyennes de la demi-vie plasmatique terminale et de la clairance corporelle totale sont respectivement de 1,5 heures et 30,9 ml/min/kg.
Chez l'enfant, le rapport des concentrations moyennes LCR/plasma observées 0,5 à 4 heures après administration orale de la zidovudine varie de 0,52 à 0,85. Ce rapport est de 0,87, 1 à 5 heures après perfusion intraveineuse d'une heure. Lors d'une perfusion intraveineuse continue, le rapport des concentrations moyennes à l'état d'équilibre LCR/plasma est de 0,24.
Biotransformation
Le métabolite principal est le 5'-glucuronoconjugué. Après administration intraveineuse, 29 % de la dose étaient éliminés dans l'urine sous forme inchangée et 45 % sous forme de glucuronoconjugué.
Elimination
La clairance rénale de la zidovudine est nettement supérieure à celle de la créatinine, indiquant une importante sécrétion tubulaire.
Les données disponibles de pharmacocinétique chez le nouveau-né et le nourrisson montrent une diminution de la glucuronoconjugaison de la zidovudine qui entraîne une augmentation de la biodisponibilité, une baisse de la clairance et une plus longue demi-vie chez les enfants de moins de 14 jours. Passé cet âge, la pharmacocinétique semble identique à celle de l'adulte.
Grossesse
La pharmacocinétique de la zidovudine a été évaluée lors d'une étude portant sur huit femmes au cours du troisième trimestre de grossesse. Aucune preuve d'accumulation médicamenteuse n'a été observée en cours de grossesse. La pharmacocinétique de la zidovudine était similaire à celle des femmes adultes non enceintes. Les concentrations plasmatiques de zidovudine mesurées chez le nouveau-né à la naissance étaient comparables à celles trouvées dans le plasma maternel lors de l'accouchement. Ceci confirme la transmission passive transplacentaire du médicament.
Sujets âgés
Il n'existe pas de données spécifiques sur la pharmacocinétique de la zidovudine chez le sujet âgé.
Insuffisants rénaux
Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, la concentration maximale plasmatique de zidovudine administrée par voie orale, est de 50 % supérieure à celle retrouvée chez le sujet sain. L'exposition systémique (mesurée par la surface sous la courbe) est augmentée de 100 %, la demi-vie n'est pas significativement modifiée. Par ailleurs, en cas d'insuffisance rénale sévère, une accumulation importante du métabolite principal glucuronoconjugué est observée. Cette accumulation ne semble cependant pas être à l'origine de toxicité. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale n'ont pas d'effet significatif sur l'élimination de la zidovudine, alors qu’elles augmentent celle de son métabolite glucuronoconjugué inactif .
Insuffisants hépatiques
Les données concernant la pharmacocinétique de la zidovudine chez l'insuffisant hépatique sont limitées .

Contre-indications

Troubles hématologiques sévères (taux d'hémoglobine < 7,5 g/dl soit 4,65 mmol/l, ou taux de neutrophiles < 0,75 x 109/l).
Nouveau-nés ayant une hyperbilirubinémie nécessitant un traitement autre que la photothérapie ou ayant des taux de transaminases de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale.

Interactions avec d'autres médicaments

Des données limitées suggèrent que l'administration concomitante de zidovudine et de rifampicine diminue l’ASC (aire sous la courbe de concentration plasmatique) de la zidovudine de 48 % ± 34 %, ce qui peut conduire à une diminution ou une perte d’efficacité de la zidovudine. Par conséquent, l’utilisation concomitante de zidovudine avec la rifampicine est à éviter .
In vitro, il existe un antagonisme entre la zidovudine et la stavudine. Par conséquent, l’utilisation concomitante de zidovudine avec la stavudine est à éviter .
Le probénécide augmente l’ASC de la zidovudine de 106 % (de 100 à 170 %). Les patients recevant ces deux médicaments devront être étroitement surveillés afin de détecter une éventuelle toxicité hématologique.
Une faible augmentation de la Cmax de la zidovudine (28 %) a été observée lors d'une administration concomitante de zidovudine et de lamivudine. Cependant, l'exposition générale (ASC) n'a pas été modifiée de façon significative. La zidovudine est sans effet sur le profil pharmacocinétique de la lamivudine.
Une variation des taux plasmatiques de phénytoïne a été rapportée chez quelques patients traités par Retrovir, correspondant en général à une baisse des concentrations de phénytoïne, sauf dans un cas où une élévation a été observée. Une surveillance des concentrations plasmatiques de phénytoïne est donc recommandée chez les patients recevant les deux médicaments.
Atovaquone : la zidovudine ne semble pas modifier les paramètres pharmacocinétiques de l’atovaquone. Toutefois, des données de pharmacocinétique ont montré que l’atovaquone semble diminuer la vitesse de transformation de la zidovudine en son métabolite glucuronoconjugué (l’ASC de la zidovudine à l’équilibre est augmentée de 33 % et le pic plasmatique de la concentration du métabolite glucuronoconjugué est diminué de 19 %). Il semble cependant peu probable que l'association pendant 3 semaines de l'atovaquone, à la phase aiguë d’une pneumonie à pneumocystis jirovecii (PCP), à 500 ou 600 mg/jour de zidovudine, puisse conduire à une augmentation de l’incidence des effets indésirables imputables à des concentrations plasmatiques plus élevées de zidovudine. Les patients recevant un traitement prolongé par atovaquone devront être attentivement surveillés.
L'acide valproïque, le fluconazole ou la méthadone, co-administrés avec la zidovudine, produisent une diminution de la clairance de la zidovudine avec une augmentation correspondante de l’ASC. Les données disponibles étant limitées, la signification clinique de ces résultats n’est pas clairement établie. Toutefois, en cas de co-administration de la zidovudine avec l’acide valproïque, le fluconazole ou la méthadone, les patients devront être étroitement surveillés afin de détecter une éventuelle toxicité de la zidovudine.
Une aggravation de l'anémie due à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement de l'infection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'une augmentation du risque d'anémie . Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine au sein de la combinaison d'antirétroviraux utilisée pour le traitement, si elle fait déjà partie du traitement de l’infection par le VIH. Ceci s’avère particulièrement important chez les patients ayant des antécédents connus d'anémie induite par la zidovudine.
L'association, en particulier lors d’un traitement d’attaque, avec des produits potentiellement néphrotoxiques ou myélotoxiques tels que pentamidine par voie générale, dapsone, pyriméthamine, cotrimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron, vincristine, vinblastine ou doxorubicine peut également accroître le risque de survenue d'effets indésirables avec la zidovudine. Dans le cas où l’association avec l'un de ces médicaments est nécessaire, une surveillance très attentive de la fonction rénale et des paramètres hématologiques sera effectuée et, en cas de besoin, la posologie de l'un ou de plusieurs des produits devra être réduite.
Des données limitées provenant d'études cliniques ne montrent pas de risque accru de survenue d'effets indésirables liés à la zidovudine lorsque le cotrimoxazole, la pentamidine par aérosol, la pyriméthamine et l’aciclovir lui sont associés aux doses utilisées en prophylaxie.

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