Pharmacodynamique
Le zolpidem, une imidazopyridine, est un agent hypnotique apparenté aux benzodiazépines. Des études expérimentales ont montré qu'il a des effets sédatifs à de plus faibles doses que celles nécessaires pour provoquer des effets anticonvulsivants, myorelaxants ou anxiolytiques. Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique au niveau des récepteurs centraux appartenant au complexe du « récepteur macromoléculaire GABAA-ω (BZ1 & BZ2) », qui module l'ouverture du canal des ions chlore. Le zolpidem agit principalement sur les sous-types de récepteur ω1 (BZ1).
Il a été montré que le zolpidem est efficace dans le traitement à court terme de l'insomnie caractérisée par des difficultés d'endormissement.
Les essais randomisés ont seulement démontré l'efficacité de zolpidem à la dose de 10 mg.
Dans une étude randomisée en double-aveugle menée chez 462 sujets volontaires sains non âgés présentant une insomnie transitoire, zolpidem à la dose de 10 mg a diminué le temps moyen d'endormissement de 10 minutes par rapport au placebo, contre 3 minutes pour le zolpidem utilisé à la dose de 5 mg.
Dans une étude randomisée en double aveugle menée chez 114 patients non âgés présentant une insomnie chronique, zolpidem à la dose de 10 mg a diminué le temps moyen d'endormissement de 30 minutes par rapport au placebo, contre 15 minutes pour le zolpidem utilisé à la dose de 5 mg.
Chez certains patients, une dose inférieure à 5 mg peut se révéler efficace.
En général, les comprimés sublinguaux de zolpidem ont montré, à la dose de 10 mg, un effet inducteur du sommeil persistant environ dix minutes plus tôt que des comprimés standard de 10 mg.
Le zolpidem favorise le maintien du sommeil. Il n'existe aucune différence au niveau des paramètres d'efficacité sur le maintien du sommeil (réveil après l'installation du sommeil et durée totale du sommeil) entre les comprimés sublinguaux et les comprimés oraux standard.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du zolpidem n'ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 18 ans. Une étude randomisée contrôlée avec placebo chez 201 enfants âgés de 6-17 ans présentant une insomnie associée à un trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention (THDA) n'a pas démontré l'efficacité du zolpidem à la dose de 0,25 mg/kg/jour (avec un maximum de 10 mg/jour) comparé au placebo. Les troubles psychiatriques et du système nerveux constituaient les effets indésirables émergents du traitement les plus fréquents qui ont été observés avec zolpidem contre le placebo et comportaient l'étourdissement (23,5% versus 1,5%), le mal de tête (12,5% versus 9,2%) et les hallucinations (7,4% versus 0%) .
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - ZOLPIDEM - voie orale
Absorption
L'absorption du zolpidem et l'apparition de son effet hypnotique sont rapides. La biodisponibilité est de 70 % après administration orale. Il présente une cinétique linéaire aux doses thérapeutiques. Les concentrations plasmatiques thérapeutiques sont comprises entre 80 et 200 ng/ml. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes entre 0,25 et 3,5 heures après l'administration d'un comprimé sublingual d'ZOLPIDEM . Le temps médian pour atteindre Cmax était similaire à celui d'un comprimé à formulation conventionnelle. Cependant, les concentrations plasmatiques précoces à 5-15 minutes étaient plus élevées avec ZOLPIDEM .
L'ASC moyenne et la Cmax étaient diminuées respectivement de 12 % et de 34 %, alors que le tmax médian était allongé de 1,0 à 1,75 heures lorsque ZOLPIDEM était administré après un repas riche en graisses. La demi-vie est restée inchangée .
Distribution
Le volume de distribution chez l'adulte est de 0,54 L/kg et diminue à 0,34 L/kg chez le patient âgé.
Le taux de fixation protéique est de 92 %. Le métabolisme de premier passage hépatique représente environ 35 %. Il a été montré qu'une administration répétée ne modifiait pas la fixation aux protéines, ce qui indique une absence de compétition entre le zolpidem et ses métabolites pour les sites de fixation.
Élimination
La demi-vie d'élimination est courte. La moyenne de la demi-vie d'élimination du zolpidem après administration d'ZOLPIDEM était de 2,85 heures (5 mg) et 2,65 heures (10 mg). La durée d'action du zolpidem est de 6 heures au maximum.
Tous les métabolites sont pharmacologiquement inactifs et sont éliminés dans les urines (56 %) et les selles (37 %).
Des études ont montré que le zolpidem n'est pas dialysable.
Populations spéciales
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, y compris les patients sous dialyse, il a été observé une réduction modérée de la clairance. Les autres paramètres pharmacocinétiques sont restés inchangés.
Chez les patients âgés et ceux présentant une insuffisance hépatique, la biodisponibilité du zolpidem est augmentée. La clairance est réduite et la demi-vie d'élimination est allongée (approximativement 10 heures).
Chez les patients atteints de cirrhose hépatique, l'ASC était 5 fois plus élevée et la demi-vie 3 fois plus élevée.
Dosage
Dosage - ZOLPIDEM - voie orale
Comprimé
Durée du traitement
Le traitement doit être aussi court que possible. En général, la durée du traitement varie de quelques jours à deux semaines, avec un maximum de quatre semaines, phase de diminution progressive incluse. La diminution progressive doit être adaptée à chaque individu.
Comme pour tous les hypnotiques, une utilisation à long terme n'est pas recommandée et la durée du traitement ne doit pas être supérieure à quatre semaines. Dans certains cas, il peut être nécessaire de prolonger le traitement au-delà de la durée maximale recommandée ; dans ce cas, cela ne doit pas se faire sans une ré-évaluation de l'état du patient.
Adultes
Le traitement doit être pris en une seule prise et ne pas être ré-administré durant la même nuit.
La posologie journalière recommandée pour les adultes est de 10 mg.
La prise doit avoir lieu immédiatement au moment du coucher.
Le traitement sera initié à la dose efficace la plus faible et la dose maximale de 10 mg ne doit pas être dépassée.
Patients âgés (plus de 65 ans) ou affaiblis
Chez les patients âgés ou affaiblis qui peuvent être particulièrement sensibles aux effets de zolpidem, la dose recommandée est de 5 mg. Ces doses recommandées ne doivent pas être dépassées.
Insuffisance hépatique
Les patients présentant une insuffisance hépatique n'éliminent pas le médicament aussi rapidement que les sujets normaux ; chez ces patients, il convient donc de commencer le traitement par une dose de 5 mg en prêtant une attention particulière aux patients âgés. Chez l'adulte (moins de 65 ans), la posologie peut être augmentée à 10 mg uniquement si la réponse clinique n'est pas suffisante et si le médicament est bien toléré. L'insuffisance hépatique sévère est une contre-indication .
Insuffisance respiratoire chronique
Une dose plus faible est recommandée chez les patients présentant une insuffisance respiratoire chronique
Population pédiatrique
L'utilisation de zolpidem n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans en raison de l'absence de données pour supporter son utilisation dans ce groupe d'âge.
Mode d'administration
Voie sublinguale.
Le zolpidem agit rapidement et doit donc être pris par le patient juste avant de se coucher ou une fois qu'il est au lit. Le comprimé doit être mis sous la langue et y être gardé jusqu'à dissolution. ZOLPIDEM ne doit pas être pris pendant ou immédiatement après un repas .
La dose journalière recommandée pour les adultes est de 10 mg. La prise doit avoir lieu immédiatement au moment du coucher.
La dose efficace la plus faible de tartrate de zolpidem doit être utilisée et la dose ne doit pas dépasser 10 mg.
La durée du traitement varie habituellement de quelques jours à deux semaines, avec un maximum de quatre semaines, y compris la période de réduction de la posologie lorsque cela est cliniquement approprié.
Comme pour tous les hypnotiques, l'utilisation à long terme n'est pas recommandée et le traitement ne doit pas dépasser quatre semaines.
Population pédiatrique
Faute de données suffisantes sur l'utilisation dans ce groupe d'âge, le tartrate de zolpidem n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
Sujets âgés
Les patients âgés ou fragilisés pouvant être particulièrement sensibles aux effets du tartrate de zolpidem, la posologie recommandée dans cette population est de 5 mg. Les doses recommandées ne doivent pas être dépassées.
Insuffisants hépatiques
L'élimination et le métabolisme du tartrate de zolpidem étant diminués en cas d'insuffisance hépatique, le traitement doit être initié chez ces patients à la posologie de 5 mg par jour, en prêtant une attention particulière aux patients âgés. Chez les adultes (moins de 65 ans), la dose peut être augmentée à 10 mg uniquement si la réponse clinique est inadéquate et si le médicament est bien toléré.
Mode d'administration
Voie orale.
Le traitement doit être pris en une seule prise et ne doit pas être ré-administré durant la même nuit.
Le comprimé orodispersible doit être placé sur la langue et doit être sucé et non mâché jusqu'à désagrégation complète. La suspension qui en résulte doit être avalée avec de la salive. Le comprimé orodispersible peut être pris avec ou sans eau.
Indications
Indications - ZOLPIDEM - usage systémique
Traitement à court terme de l'insomnie chez les adultes.
Les médicaments hypnotiques / sédatifs ne sont indiqués que lorsque le trouble est sévère, invalidant ou soumet le sujet à une détresse extrême.
Contre-indications
Insuffisance hépatique sévère.
Syndrome d'apnée du sommeil.
Myasthénie grave.
Insuffisance respiratoire aiguë et/ou sévère.
Effets indésirables
Effets indésirables - ZOLPIDEM - usage systémique
Les réactions indésirables du médicament sont présentées dans le tableau ci-dessous en utilisant les conventions suivantes :
Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Il a été démontré que les réactions associées à l'utilisation du zolpidem, en particulier certaines réactions au niveau du SNC, étaient dose-dépendantes. Théoriquement, elles doivent être moins importantes si le zolpidem est pris juste avant le coucher. Ces réactions apparaissent fréquemment chez les patients âgés.
| Classe de systèmes d'organes | Fréquence |
| Fréquent | Peu fréquent | Rare | Fréquence indéterminée |
| Affections du système immunitaire | | | | Angio-oedème |
| Affections psychiatriques | Hallucination, agitation, cauchemars, émotions atténuées, confusion | Irritabilité | Troubles de la libido | Nervosité, agression, délire, colère, psychose, comportement anormal, somnambulisme , dépendance (des symptômes de sevrage ou des effets de rebond peuvent apparaître à l'arrêt du traitement), dépression, humeur euphorique |
| Affections du système nerveux | Somnolence, céphalées, étourdissements, augmentation de l'insomnie, troubles cognitifs tels que amnésie antérograde : (des effets amnésiques peuvent être associés à un comportement inapproprié) somnolence le lendemain | Ataxie, paresthésie, tremblements | | Altération de la conscience, diminution de la vigilance, trouble du langage |
| Affections oculaires | Vision double | Vision floue | | |
| Affections de l'oreille et du labyrinthe | Vertige | | | |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | | | | Dépression respiratoire |
| Affections gastro-intestinales | Diarrhées, nausées, vomissement, douleur abdominale | | | |
| Affections hépatobiliaires | | | | Élévation des enzymes hépatiques, atteintes hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Réactions cutanées | | | Éruption cutanée, prurit, urticaire, hyperhydrose |
| Affections musculo-squelettiques et systémiques | Mal de dos | Faiblesse musculaire, arthralgie, myalgie, spasmes musculaires, douleur au cou | | |
| Troubles généraux | Fatigue | | Réactions paradoxales | Trouble de la marche, tolérance, chute (principalement chez les patients âgés et lorsque le zolpidem n'a pas été pris conformément aux recommandations de prescription) |
Amnésie
Une amnésie antérograde peut apparaître aux doses thérapeutiques, le risque augmente aux doses plus élevées. Afin de réduire ce risque, les patients doivent s'assurer qu'ils seront en mesure de dormir de façon ininterrompue pendant 8 heures. Les effets amnésiques peuvent être accompagnés d'un comportement inapproprié .
Dépression
Une dépression pré-existante peut se manifester pendant un traitement par benzodiazépines ou médicaments apparentés aux benzodiazépines .
Réactions psychiatriques et « paradoxales »
Des réactions telles que nervosité, agitation, irritabilité, agressivité, délires, colère, cauchemars, augmentation de l'insomnie, hallucinations, psychoses, comportement inapproprié et autres effets comportementaux indésirables peuvent apparaître au cours d'un traitement par benzodiazépines ou médicaments apparentés aux benzodiazépines. De telles réactions ont plus de risque d'apparaître chez les patients âgés .
Dépendance
L'utilisation du médicament (même aux doses thérapeutiques) peut entraîner une dépendance physique : l'arrêt du traitement peut entraîner un phénomène de sevrage ou de rebond .
Une dépendance psychique peut apparaître. Un abus a été rapporté chez les patients faisant un usage abusif de multiples médicaments.
Surdosage
Dans les cas de surdosage avec du zolpidem seul ou associé à d'autres agents dépresseurs du SNC (alcool y compris), il a été rapporté une altération de la conscience allant d'une somnolence jusqu'au coma ainsi que des issues fatales.
Des patients ayant présenté des cas de surdosage allant jusqu'à 400 mg de zolpidem, soit 40 fois la dose recommandée, ont totalement récupéré.
Un traitement symptomatique et des mesures thérapeutiques de soutien doivent être mis en uvre. Un lavage gastrique immédiat doit être pratiqué si nécessaire. Des solutions intraveineuses doivent être administrées en cas de besoin. S'il n'existe aucun intérêt à vider l'estomac, il convient d'administrer du charbon activé pour réduire l'absorption. Une surveillance des fonctions respiratoire et cardio-vasculaire doit être envisagée dans les unités de soins intensifs. Il convient de ne pas utiliser de médicaments sédatifs même en cas d'excitation.
L'utilisation de flumazénil peut être envisagée si des symptômes graves sont observés. L'administration de flumazénil peut favoriser l'apparition de symptômes neurologiques (convulsions).
Dans le traitement du surdosage de tout médicament, il faut garder à l'esprit que de multiples substances peuvent avoir été absorbées.
En raison de l'important volume de distribution et de la fixation protéique du zolpidem, une hémodialyse et une diurèse forcée ne sont pas des mesures efficaces.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Les données disponibles sont insuffisantes pour permettre une évaluation de la sécurité du zolpidem pendant la grossesse et l'allaitement. Bien que les études réalisées chez l'animal n'aient montré aucun effet tératogène ou embryotoxique, la sécurité pendant la grossesse n'a pas été établie chez l'homme. Le zolpidem ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse en particulier au cours du premier trimestre.
Si le zolpidem a été prescrit à une femme en âge de procréer, elle doit être encouragée à contacter son médecin pour arrêter le traitement si elle envisage d'avoir un enfant ou si elle pense être enceinte.
Si, pour une raison médicale absolue, le zolpidem est administré en fin de grossesse ou pendant l'accouchement, il faut s'attendre à des effets chez le nouveau-né tels qu'une hypothermie, une hypotonie et une dépression respiratoire modérée en raison de l'action pharmacologique du médicament.
Les enfants nés de mères ayant pris de façon chronique des benzodiazépines ou des médicaments apparentés aux benzodiazépines au cours des derniers mois de grossesse, peuvent développer des symptômes de sevrage pendant la période post-natale par suite d'une dépendance physique.
Allaitement
Le zolpidem passe en faibles quantités dans le lait maternel. Par conséquent, le zolpidem ne doit pas être utilisé par les mères qui allaitent puisque les effets sur le nourrisson n'ont pas été étudiés.
Fertilité
Chez des rats recevant des doses orales de 4, 20 et 100 mg/kg de zolpidem ou environ 5, 24 et 120 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD : Maximum Recommended Human Dose) sur une base en mg/m2, avant et pendant l'accouplement, ainsi qu'au cours du postpartum jusqu'au jour 25 chez les femelles, des cycles ovariens irréguliers et des intervalles pré-coïtal prolongés ont été observés, mais sans engendrer de perte de fertilité. Aucun effet sur d'autres paramètres de fertilité n'a été rapporté. La dose sans aucun effet était de 20 mg/kg/jour (environ 24 fois la MRHD sur une base en mg/m2).
Interactions avec d'autres médicaments
Hypnotiques
Les hypnotiques actuellement prescrits sont soit des benzodiazépines et apparentés (zolpidem, zopiclone), soit des antihistaminiques H1. Outre une majoration de la sédation lorsqu'ils sont prescrits avec d'autres médicaments dépresseurs du SNC, ou en cas de consommation alcoolique, il faut prendre en compte également, pour les benzodiazépines, la possibilité de majoration de l'effet dépresseur respiratoire lorsqu'elles sont associées avec des morphinomimétiques, d'autres benzodiazépines, ou du phénobarbital, et cela notamment chez le sujet âgé.
Médicaments dépresseurs du système nerveux central
Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène, du thalidomide, des antiépileptiques et des anesthésiques.
Associations déconseillées
+ Alcool (boisson ou excipient)
Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des benzodiazépines et apparentés. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
+ Fluvoxamine
L'administration concomitante de la fluvoxamine peut augmenter le niveau sanguin de zolpidem. L'utilisation simultanée est déconseillée.
+ Inhibiteurs et inducteurs du CYP 450
L'administration concomitante de la ciprofloxacine peut augmenter le niveau sanguin de zolpidem. L'utilisation simultanée est déconseillée.
+ Millepertuis
Il a été montré une interaction pharmacocinétique entre le millepertuis et le zolpidem. Lorsque le millepertuis est administré de façon concomitante au zolpidem, la Cmax et l'AUC de zolpidem sont diminuées (respectivement de 33,7% et 30,0%) par rapport au zolpidem administré seul. L'administration concomitante du millepertuis peut diminuer le taux sanguin de zolpidem. L'utilisation simultanée est déconseillée.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Rifampicine
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du zolpidem par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique. Utiliser éventuellement un autre hypnotique.
Associations à prendre en compte
+ Autres dépresseurs du système nerveux central
Augmentation possible de la somnolence et de l'altération des fonctions psychomotrices le lendemain de la prise. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines .
Des cas isolés d'hallucination visuelle ont été rapportés chez les patients prenant du zolpidem en association avec des antidépresseurs comme le bupropion, la fluoxetine, la sertraline et la venlafaxine.
+ Barbituriques:
Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.
+ Buprénorphine
Avec la buprénorphine utilisée en traitement de substitution : risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale. Evaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association. Informer le patient de la nécessité de respecter les doses prescrites.
+ Clozapine
Risque accru de collapsus avec arrêt respiratoire et/ou cardiaque.
+ Opioïdes
La prise concomitante d'opioïdes et de médicaments sédatifs, comme les benzodiazépines ou les produits apparentés, tel que le zolpidem augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès, en raison de la majoration des effets dépresseurs du système nerveux central. Les doses et la durée du traitement concomitant doivent être limitées .
+ Clarithromycine, érythromycine, télithromycine
Légère augmentation des effets sédatifs du zolpidem.
+ Kétoconazole, itraconazole, voriconazole
Légère augmentation des effets sédatifs du zolpidem.
+ Nelfinavir, inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir
Légère augmentation des effets sédatifs du zolpidem.
Aucune interaction pharmacocinétique significative n'a été observée lors de l'administration du zolpidem avec la ranitidine.
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