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ZONISAMIDE

Zonisamide. Propriétés pharmacologiques. Zonisamide - dans les pharmacopées du monde - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
ZONISAMIDE
Numéro CAS:
68291-97-4
Formule brute:
C8H8N2O3S
Nomenclature de l'UICPA:
1,2-benzoxazol-3-ylmethanesulfonamide

indoxazen-3-ylmethanesulfonamide

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ZONISAMIDE - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
zonisamide - BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
zonisamide - DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
zonisamide - JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Зонисамид
Pharmacopée américaine
zonisamide - USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée internationale
zonisamidum
Pharmacopée chinoise
唑尼沙胺


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques - ZONISAMIDE:


ZONISAMIDE est produit en France dans les Formes pharmaceutiques suivantes
gélule
 

100 mg

gélule

 

25 mg

gélule

Pharmacodynamique

Le zonisamide est un dérivé du benzisoxazole. C’est un antiépileptique avec une faible activité anhydrase carbonique in vitro. Sa structure chimique n’est pas apparentée à d’autres antiépileptiques.
Mécanisme d’action
Le mécanisme d’action du zonisamide n’est pas totalement élucidé, mais il semblerait qu’il agisse sur les canaux sodiques et calciques voltage-dépendants, en bloquant les décharges neuronales synchrones, en réduisant la propagation des décharges épileptiques et en interrompant ainsi l’activité épileptique qui en résulte. Le zonisamide possède également un effet modulateur sur l’inhibition neuronale dans laquelle le GABA sert de médiateur.
Effets pharmacodynamiques
L’effet anticonvulsivant du zonisamide a été évalué sur différents modèles, chez plusieurs espèces présentant des crises induites ou naturelles, et le zonisamide semble agir comme un antiépileptique à large spectre chez ces modèles. Le zonisamide prévient les convulsions lors du test de l’électrochoc maximal et limite l’extension de la crise, notamment la propagation des convulsions du cortex à la structure subcorticale et il supprime l’activité focale épileptogène. Toutefois, contrairement à la phénytoïne et à la carbamazépine, le zonisamide agit essentiellement sur les crises ayant pour origine le cortex.
Efficacité et sécurité clinique
Monothérapie dans l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire
L’efficacité du zonisamide en monothérapie a été établie lors d’une étude de non-infériorité à la carbamazépine à libération prolongée (LP) en double aveugle, en groupes parallèles, menée chez 583 patients adultes présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée avec ou sans crises généralisées tonico-cloniques secondaires. Les patients randomisés à la carbamazépine ou au zonisamide ont reçu le traitement pendant une durée allant jusqu’à 24 mois en fonction de la réponse.
La posologie a été augmentée jusqu’à la dose cible initiale de 600 mg de carbamazépine ou 300 mg de zonisamide. Chez les patients présentant une crise convulsive, la posologie était augmentée à la dose cible suivante, soit 800 mg de carbamazépine ou 400 mg de zonisamide. Si les patients présentaient une nouvelle crise, la posologie était augmentée à la dose cible maximale de 1 200 mg de carbamazépine ou 500 mg de zonisamide. Les patients n’ayant pas présenté de crise pendant 26 semaines à un palier de dose cible ont poursuivi le traitement à cette dose pendant 26 semaines de plus. Les principaux résultats de cette étude sont présentés dans le tableau ci-dessous :
Tableau 6 - Résultats d’efficacité de l’étude 310 en monothérapie
Zonisamide
Carbamazépine
N
n (Population ITT)
281
300
Absence de crise pendant 6 mis
Diff.
IC à 95 %
Population PP*
79,4 %
83,7 %
-4,5 %
-12,2 % ; 3,1 %
Population ITT
69,4 %
74,7 %
-6,1 %
-13,6 % ; 1,4 %
- ≤ 4 crises pendant la période initiale de 3 mis
71,7 %
75,7 %
-4,0 %
-11,7 % ; 3,7 %
- > 4 crises pendant la période initiale de 3 mis
52,9 %
68,9 %
-15,9 %
-37,5 % ; 5,6 %
Absence de crise pendant 12 mis
Population PP*
67,6 %
74,7 %
-7,9 %
- 17,2 % ; 1,5 %
Population ITT
55,9 %
62,3 %
-7,7 %
- 16,1 % ; 0,7 %
- ≤ 4 crises pendant la période initiale de 3 mis
57,4 %
64,7 %
-7,2 %
-15,7 % ; 1,3 %
- > 4 crises pendant la période initiale de 3 mis
44,1 %
48,9 %
-4,8 %
-26,9 % ; 17,4 %
Sous-types de crises (Absence de crise pendant 6 mis - Population PP)
Tutes crises partielles
76,4 %
86,0 %
-9,6 %
-19,2 % ; 0,0 %
Partielles simples
72,3 %
75,0 %
-2,7 %
-20,0 % ; 14,7 %
Partielles complexes
76,9 %
93,0 %
-16,1 %
-26,3 % ; -5,9 %
Tut type de crises tonic- clniques généralisées
78,9 %
81,6 %
-2,8 %
-11,5 % ; 6,0 %
Tnic-clniques secondaires
77,4 %
80,0 %
-2,6 %
-12,4 % ; 7,1 %
Tnic-clniques généralisées
85,7 %
92,0 %
-6,3 %
-23,1 % ; 10,5 %
PP = population per protocole ; ITT = population en intention de traiter
* Critère principal
En association dans le traitement chez l’adulte de l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation
Chez les adultes, l’efficacité du zonisamide a été démontrée lors de quatre essais en double aveugle contrôlés contre placebo d’une durée allant jusqu’à 24 semaines, au cours desquels le zonisamide a été administré à raison d’une ou deux fois par jour. Ces études montrent que la réduction médiane de la fréquence des crises partielles est proportionnelle à la dose de zonisamide, avec un effet maintenu à des doses de 300 à 500 mg par jour.
Population pédiatrique
En association dans le traitement de l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation chez les adolescents et les enfants (à partir de 6 ans)
Chez les patients pédiatriques (âgés de 6 ans et plus), l’efficacité du zonisamide a été démontrée dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, menée chez 207 patients ayant été traités pendant une durée allant jusqu’à 24 semaines. Une réduction ≥ 50 % par rapport au début de l'étude de la fréquence des crises pendant la période de traitement à dose stable de 12 semaines a été observée chez 50 % des patients traités par le zonisamide et 31 % de ceux recevant le placebo.
Les effets indésirables spécifiques observés dans les études pédiatriques ont été : diminution de l’appétit et perte de poids, diminution du taux de bicarbonate, augmentation du risque de calculs rénaux et de déshydratation. Tous ces effets, et en particulier la perte de poids, peuvent avoir des conséquences délétères sur la croissance et le développement et entraîner une dégradation de l’état général. Globalement, les données concernant les effets à long terme sur la croissance et le développement sont limitées.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, le zonisamide est presque complètement absorbé, les pics sériques ou plasmatiques étant atteints en 2 à 5 heures. Le métabolisme de premier passage est considéré comme négligeable. La biodisponibilité absolue est estimée à près de 100 %. La biodisponibilité orale n’est pas affectée par les aliments, mais le délai d’obtention des concentrations maximales plasmatiques et sériques peut être prolongé.
Les valeurs ASC et Cmax du zonisamide augmentent de manière pratiquement linéaire après administration d’une dose unique allant de 100 mg à 800 mg ou de doses multiples allant de 100 mg à 400 mg. L’augmentation à l’état d’équilibre a été légèrement supérieure à ce qui était attendu pour la dose utilisée, probablement en raison de la liaison saturable du zonisamide aux érythrocytes. L'état d'équilibre a été atteint en 13 jours. Une accumulation légèrement supérieure à ce qui était attendu est observée après administration d’une dose unique.
Distribution
Chez l’homme, le zonisamide est lié aux protéines plasmatiques dans une proportion de 40 à 50%, et des études in vitro montrent que cette liaison n’est pas affectée par la présence de différents agents antiépileptiques (à savoir phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine et valproate de sodium). Le volume de distribution apparent est d’environ 1,1 à 1,7l/kg chez l’adulte, ce qui indique que le zonisamide a une large distribution tissulaire. Les rapports érythrocytes/plasma sont voisins de 15 à faibles concentrations et de 3 à des concentrations plus élevées.
Biotransformation
Le zonisamide est métabolisé essentiellement par un mécanisme de clivage réducteur par le CYP3A4 de l’anneau benzisoxazole de la molécule mère pour former le 2-sulfamoylacétyl phénol (SMAP), ainsi que par N-acétylation. La molécule mère et le SMAP peuvent de plus subir une glycuronidation. Les métabolites, qui n’ont pas pu être détectés dans le plasma, sont dépourvus d’action anticonvulsivante. Le zonisamide ne semble pas induire son propre métabolisme.
Élimination
Après administration orale, la clairance apparente du zonisamide à l’état d’équilibre est d’environ 0,7 l/h, et la demi-vie d’élimination terminale d’environ 60 heures en l’absence d’inducteurs du CYP3A4. La demi-vie d’élimination est indépendante de la dose, et elle n’est pas affectée par des administrations répétées. La variation des concentrations sériques ou plasmatiques entre deux prises est faible (inférieure à 30 %). L’excrétion des métabolites du zonisamide et du médicament sous forme inchangée se fait principalement par la voie urinaire. La clairance rénale du zonisamide sous forme inchangée est relativement faible (3,5 ml/mn environ ; 15 à 30 % de la dose sont éliminés sous forme inchangée.
Linéarité/non linéarité
L’exposition au zonisamide augmente au cours du temps jusqu’à ce que l’état d’équilibre soit atteint, en 8 semaines environ. Si l’on compare la même dose, les sujets d’un poids supérieur semblent avoir des concentrations sériques plus basses à l’état d’équilibre mais cet effet est relativement modeste. L’âge (12 ans et plus) et le sexe, après ajustement en fonction du poids, n’ont pas d’effet apparent sur l’exposition au zonisamide chez des patients épileptiques pendant l’administration à l’état d’équilibre. Il n’est pas nécessaire d’adapter la dose des antiépileptiques, y compris des inducteurs du CYP3A4.
Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique
Le zonisamide diminue la fréquence moyenne des crises par période de 28 jours et la diminution est proportionnelle (log-linéaire) à la concentration moyenne du médicament.
Populations particulières
Chez des patients présentant une insuffisance rénale, une corrélation positive a été observée entre la clairance rénale de doses uniques de zonisamide et la clairance de la créatinine.
Patients présentant une insuffisance hépatique : il n’existe pas d’études suffisantes de la pharmacocinétique du zonisamide chez des patients présentant une insuffisance hépatique.
Personnes âgées : aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du zonisamide n’a été observée entre des sujets jeunes (21 à 40 ans) et des sujets âgés (65 à 75 ans).
Population pédiatrique (5-18 ans) : des données limitées indiquent qu’après l’obtention d’un état d’équilibre suivant l’administration de doses de 1 mg/kg, 7 mg/kg ou 12 mg/kg par jour en plusieurs prises, les paramètres pharmacocinétiques chez l’enfant et l’adolescent sont comparables à ceux observés chez l’adulte, après ajustement en fonction du poids.

Effets indésirables - ZONISAMIDE

Résumé du profil de sécurité
Lors des études cliniques, le zonisamide a été administré à plus de 1 200 patients, dont plus de 400 ont reçu le médicament pendant un an au moins. Il existe de plus une grande expérience post- commercialisation du zonisamide au Japon depuis 1989 et aux États-Unis depuis 2000.
À noter que le zonisamide est un dérivé du benzisoxazole contenant un groupement sulfonamide. Des effets indésirables graves de type immunologique ont été associés aux médicaments contenant un groupement sulfonamide, parmi lesquels une éruption cutanée, une réaction allergique et des troubles hématologiques importants dont une anémie aplasique, pouvant être mortelle dans de très rares cas .
Les effets indésirables les plus fréquents observés dans les essais contrôlés du zonisamide administré en association ont été somnolence, vertiges et anorexie. Dans un essai randomisé contrôlé visant à comparer le zonisamide en monothérapie à la carbamazépine à libération prolongée, les effets indésirables les plus fréquents ont été une diminution du taux de bicarbonates, une diminution de l’appétit et une perte de poids. L’incidence de taux sériques de bicarbonate anormalement faibles (diminution à moins de 17 mEq/l et de plus de 5 mEq/l) a été de 3,8 %. L’incidence de diminutions marquées du poids de 20 % ou plus a été de 0,7 %.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables associés au zonisamide qui ont été observés lors des études cliniques et en pharmacovigilance sont présentés dans le tableau ci-dessous. Les fréquences sont présentées comme suit :
Très fréquent : ≥ 1/10
Fréquent : ≥ 1/100, < 1/10
Peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100
Rare : ≥ 1/10 000, < 1/1 000
Très rare : < 1/10 000
Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles
Tableau 4. Effets indésirables associés au zonisamide rapportés dans les essais cliniques du traitement en association et dans le cadre du suivi de pharmacovigilance après commercialisation
Classe de système d'organe (Terminolgie MedDRA)
Très fréquents
Fréquents
Peu fréquents
Très rares
Infections et infestatins
Pneumonie
Infection des voies urinaires
Affections hématlgiques et du système lymphatique
Ecchymose
Agranulocytose
Anémie aplasique
Leucocytose Leucopénie Lymphadénopathie Pancytopénie Thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité
Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse
Syndrome DRESS (éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Anorexie
Hypokaliémie
Acidose métabolique
Acidose rénale tubulaire
Affections psychiatriques
Agitation
Irritabilité
États confusionnels
Dépression
Labilité
émotionnelle
Anxiété
Insomnies Troubles psychotiques
Nervosité
Agressivité
Idées suicidaires
Tentative de suicide
Hallucinations
Affections du système nerveux
Ataxie
Vertiges Troubles de la mémoire Somnolence
Bradyphrénie
Troubles de l’attention Nystagmus Paresthésies Troubles d’élocution Tremblement
Convulsions
Amnésie
Coma
Crises tonico-cloniques
Syndrome myasthénique Syndrome malin des neuroleptiques
État de mal épileptique
Affections oculaires
Diplopie
Affections respiratires, thoraciques et médiastinales
Dyspnée
Pneumonie de déglutition
Troubles respiratoires
Pneumopathie
d’hypersensibilité
Affections gastr-intestinales
Douleurs abdominales Constipation Diarrhées Dyspepsie Nausées
Vomissements
Pancréatite
Affections hépatobiliaires
Cholécystite
Lithiase biliaire
Lésions hépatocellulaires
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Éruption
cutanée
Prurit
Alopécie
Anhidrose
Érythème multiforme
Syndrome de Stevens- Johnson
Nécro-épidermolyse bulleuse aiguë (syndrome de Lyell)
Affections musculo- squelettiques et systémiques
Rhabdomyolyse
Affections du rein et des voies urinaires
Lithiase rénale
Calculs urinaires
Hydronéphrose
Insuffisance rénale
Anomalies urinaires
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fatigue
Syndrome pseudo-grippal Fièvre
Œdème périphérique
Investigations
Diminution des bicarbonates
Perte de poids
Élévation de la créatine-
phosphokinase (CPK) Hypercréatininémie
Augmentation de l’urée sanguine
Anomalies des tests hépatiques
Lésins, intoxications et complications liées aux procédures
Coup de chaleur
Des cas isolés de mort subite inexpliquée chez des patients épileptiques (SUDEP : Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients) ont également été décrits chez des sujets traités par zonisamide.
Tableau 5 - Effets indésirables rapportés dans un essai randomisé contrôlé en monothérapie comparant le zonisamide à la carbamazépine à libération prolongée
Classe de système d’organe
(Terminolgie MedDRA*)
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Infections et infestatins
Infection des vies urinaires
Pneumonie
Affections hématlgiques et du système lymphatique
Leucopénie
Thrmbocytopénie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diminution de l’appétit
Hypkaliémie
Affections psychiatriques
Agitation
Dépressin
Insmnies
Labilité émtinnelle
Anxiété
États confusionnels
Psychose aiguë
Agressivité
Idées suicidaires
Hallucinations
Affections du système nerveux
Ataxie
Vertiges
Troubles de la mémire
Somnolence
Bradyphrénie
Troubles de l’attention
Paresthésies
Nystagmus
Troubles d’élocution Tremblement Convulsins
Affections oculaires
Diplpie
Affections respiratires, thoraciques et médiastinales
Troubles respiratires
Affections gastr- intestinales
Constipation
Diarrhée
Dyspepsie
Nausées
Vmissements
Douleurs abdominales
Affections hépatobiliaires
Cholécystite aiguë
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Éruption cutanée
Prurit
Ecchymose
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fatigue
Fièvre
Irritabilité
Investigations
Diminution des bicarbonates
Perte de poids
Élévation du taux sanguin de créatinine phosphokinase (CPK)
Élévation de l’alanine amino-transférase
Élévation de l’aspartate aminotransférase
Anomalies de l’analyse d’urine
* MedDRA version 13.1
Informations complémentaires pour les populations particulières
Sujets âgés
Une analyse combinée des données de sécurité chez 95 patients âgés a montré une fréquence de notification d’œdème périphérique et de prurit relativement plus élevée que dans la population adulte.
L’examen des données de pharmacovigilance semble indiquer que les patients âgés de 65 ans et plus signalent une plus grande fréquence des effets suivants par rapport à la population générale : syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (SHM).
Population pédiatrique
Dans les études cliniques contrôlées contre placebo, le profil d’effets indésirables du zonisamide chez les patients âgés de 6 à 17 ans est similaire à celui observé chez les adultes.
Sept décès (1,5 % ; 14,6/1 000 années-patients) ont été rapportés chez 465 patients inclus dans la base de données de pharmacovigilance pédiatrique (dont 67 patients supplémentaires de la phase d’extension de l’étude clinique contrôlée) : 2 cas d’état de mal épileptique, dont l’un était lié à une perte de poids sévère (10 % en trois mois) chez un patient en sous-poids, ayant entraîné la non- observance du traitement, 1 cas de traumatisme crânien/hématome cérébral et 4 cas de décès chez des patients présentant des déficits neurologiques fonctionnels préexistants dus à différentes causes (2 cas de septicémie et défaillance viscérale secondaires à une pneumonie, 1 cas de SUDEP et 1 traumatisme crânien). Au total, 70,4 % des patients pédiatriques ayant reçu le zonisamide dans l’étude contrôlée ou dans son extension en ouvert ont présenté au moins une valeur du bicarbonate inférieure à 22 mmol/l pendant le traitement. La durée de l’hypobicarbonatémie a également été longue (médiane, 188 jours). Une analyse combinée des données de sécurité chez 420 patients pédiatriques (183 patients âgés de 6 à 11 ans et 237 patients âgés de 12 à 16 ans, avec une durée d’exposition moyenne d’environ 12 mois) a montré une fréquence de notification de pneumonie, de déshydratation, d’hypohidrose, d’anomalies du bilan hépatique, d’otite moyenne, de pharyngite, de sinusite et infection des voies respiratoires supérieures, de toux, d’épistaxis et rhinite, de douleurs abdominales, de vomissements, d’éruption cutanée et eczéma et de fièvre relativement plus élevée que dans la population adulte (en particulier chez les patients âgés de moins de 12 ans) et, avec une incidence faible, d’amnésie, d’augmentation de la créatinine, d’adénopathie et de thrombopénie. L’incidence de diminution ≥ 10 % du poids a été de 10,7 % . Certains cas de perte de poids ont été accompagnés d’un retard de la transition au stade de Tanner suivant et du développement osseux.

Surdosage

Des cas de surdosages accidentels et intentionnels ont été décrits chez des patients adultes et pédiatriques. Dans certains cas, le surdosage a été asymptomatique, notamment en cas de vomissements ou de lavage gastrique précoces. Dans d’autres cas, le surdosage s’est accompagné de symptômes tels que somnolence, nausées, gastrite, nystagmus, myoclonies, coma, bradycardie, diminution de la fonction rénale, hypotension et dépression respiratoire. Une concentration plasmatique très élevée de zonisamide (100,1 μg/ml) a été observée 31 heures environ après qu’un patient ait pris des doses excessives de Zonisamide et de clonazépam ; le surdosage a provoqué un coma et une dépression respiratoire, mais le patient a repris connaissance cinq jours plus tard sans séquelles.
Traitement
Il n’existe pas d’antidotes spécifiques pour les surdosages par le zonisamide. En cas de suspicion de surdosage récent, il peut être indiqué de pratiquer un lavage gastrique ou de déclencher des vomissements, en prenant les précautions habituelles pour protéger les voies aériennes. Il est recommandé d’instaurer un traitement symptomatique de soutien des fonctions vitales, avec monitorage fréquent des signes vitaux et surveillance étroite du patient. Le zonisamide possède une demi-vie d’élimination longue et ses effets peuvent donc être durables. Bien qu’elle n’ait pas été étudiée formellement pour le traitement d’un surdosage, l’hémodialyse a fait baisser les concentrations plasmatiques de zonisamide chez un patient présentant une diminution de la fonction rénale, et elle peut être envisagée pour le traitement d’un surdosage en cas d’indication clinique.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge d’avoir des enfants doivent utiliser une contraception adéquate pendant le traitement par zonisamide et pendant le mois suivant l’arrêt de celui-ci.
Grossesse
Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de zonisamide chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction . Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.
Le zonisamide ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins d'une nécessité absolue selon l’avis du médecin, et uniquement si celui-ci considère que le bénéfice potentiel justifie le risque pour le fœtus. La nécessité d'un traitement antiépileptique doit être réévaluée chez les patientes qui envisagent une grossesse. Une surveillance étroite est recommandée en cas de traitement par zonisamide.
Un avis spécialisé doit être donné aux femmes qui envisagent une grossesse pour déterminer le traitement optimal pendant leur grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent recevoir l’avis d’un spécialiste en ce qui concerne les effets possibles du zonisamide sur le fœtus et le rapport bénéfice/risque doit être examiné avec la patiente avant l’instauration du traitement.
Le risqué d'anomalie congénitale est multiplié par 2 ou 3 pour les enfants des femmes traitées par un médicament antiépileptique. Les anomalies les plus fréquemment rapportées sont une fente labiale, des malformations cardiovasculaires et une anomalie du tube neural. Un traitement comportant plusieurs médicaments antiépileptiques peut être associé à un risque accru de malformations congénitales comparativement à une monothérapie.
Le traitement antiépileptique doit toujours être arrêté progressivement pour éviter les crises de rebond qui peuvent avoir des conséquences graves pour la mère et pour l'enfant.
Allaitement
Le zonisamide est excrété dans le lait maternel ; la concentration dans le lait est similaire à celle observée dans le plasma. Il faut soit interrompre l'allaitement, soit interrompre/arrêter le traitement par zonisamide. Compte tenu de la persistance prolongée dans l'organisme, l'allaitement ne doit être repris qu'un mois après l'arrêt du traitement par zonisamide.
Fertilité
Il n’existe pas de données cliniques concernant les effets du zonisamide sur la fertilité humaine. Les études chez l’animal ont mis en évidence des modifications des paramètres de fertilité .

Interactions avec d'autres médicaments

Effet du zonisamide sur les isoenzymes du cytochrome P450
Les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ne montrent pas d’inhibition, ou une inhibition faible (inférieure à 25 %), des isoenzymes du cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 à des concentrations de zonisamide deux fois supérieures ou plus aux concentrations sériques libres cliniquement efficaces. Par conséquent, il est peu probable que le zonisamide affecte la pharmacocinétique d’autres médicaments par des mécanismes faisant intervenir le cytochrome P450, comme cela a été démontré in vivo pour la carbamazépine, la phénytoïne, l’éthinyl- estradiol et la désipramine.
Risques d’interaction du zonisamide avec d’autres médicaments
Médicaments antiépileptiques
Chez les patients épileptiques, l’administration de zonisamide à l’état d’équilibre n’a pas provoqué d’effets pharmacocinétiques cliniquement significatifs sur la carbamazépine, la lamotrigine, la phénytoïne ou le valproate de sodium.
Contraceptifs oraux
Dans les études cliniques menées sur des sujets sains, l’administration de zonisamide à l’état d’équilibre n’a pas eu d’effet sur les concentrations sériques d’éthinyl-estradiol ou de noréthistérone d’un contraceptif oral combiné.
Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique
Le zonisamide doit être utilisé avec précaution chez les patients adultes recevant un traitement concomitant par des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, tels que le topiramate et l’acétazolamide, car les données sont insuffisantes pour exclure la possibilité d’une interaction pharmacodynamique .
Chez les patients pédiatriques, le zonisamide ne doit pas être utilisé en association avec d’autres inhibiteurs de l’anhydrase carbonique tels que le topiramate et l’acétazolamide .
Substrats de la P-gp
Une étude in vitro a montré que le zonisamide est un faible inhibiteur de la P-gp (MDR1) avec une IC50 de 267 μmol/l et qu’il existe un potentiel théorique pour le zonisamide d’affecter la pharmacocinétique des substances qui sont des substrats de la P-gp. Il est recommandé d’être prudent à l’initiation ou à l’arrêt du traitement par le zonisamide ou d’envisager de modifier la dose de zonisamide chez les patients qui reçoivent également des médicaments qui sont des substrats de la P- gp (ex. digoxine, quinidine).
Risque d’interactions médicamenteuses sur le zonisamide
Dans des études cliniques, l’administration concomitante de lamotrigine n’a pas eu d’effet apparent sur la pharmacocinétique du zonisamide. L’association de zonisamide avec d’autres médicaments qui peuvent induire une lithiase urinaire accroît le risque d’apparition de calculs rénaux ; l’administration concomitante de ces médicaments doit donc être évitée.
Le zonisamide est métabolisé en partie par le CYP3A4 (clivage réducteur) ainsi que par les N-acétyl-transférases et par conjugaison avec l’acide glucuronique ; les substances qui peuvent avoir un effet inducteur ou inhibiteur sur ces enzymes peuvent donc affecter la pharmacocinétique du zonisamide
Induction enzymatique : l'exposition au zonisamide est inférieure chez les patients épileptiques qui reçoivent des inducteurs du CYP3A4, par exemple phénytoïne, carbamazépine et phénobarbital. Il est peu probable que ces effets soient cliniquement significatifs lorsque le zonisamide est ajouté au traitement en cours ; cependant, les concentrations de zonisamide peuvent être modifiées en cas d’arrêt, d'ajustement de la posologie ou d’instauration d’un traitement par des antiépileptiques ou d’autres médicaments inducteurs du CYP3A4 et il peut être nécessaire dans ce cas d’adapter la posologie de zonisamide. La rifampicine est un inducteur puissant du CYP3A4. Si l’administration concomitante de ces deux médicaments est nécessaire, le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite et les posologies de zonisamide et des autres substrats du CYP3A4 doivent être adaptées en conséquence.
Inhibition du CYP3A4 : sur la base des données cliniques, les inhibiteurs connus du CYP3A4, spécifiques et non spécifiques, ne semblent pas avoir d’effet cliniquement significatif sur les paramètres d’exposition pharmacocinétique du zonisamide. L'administration à l’état d’équilibre de kétoconazole (400 mg/jour) ou de cimétidine (1 200 mg/jour) n’a pas eu d’effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique du zonisamide administré en dose unique à des sujets sains. Par conséquent, il ne devrait pas être nécessaire de modifier les posologies de zonisamide en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs connus du CYP3A4.
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

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