Pharmacocinétique - ZUCLOPENTHIXOL - voie orale
L'absorption du zuclopenthixol est rapide et la concentration sérique maximum est atteinte au bout de 4 heures environ. La demi-vie plasmatique est d'environ 20 heures chez l'adulte.
Des faibles quantités de produit peuvent passer la barrière placentaire et on a aussi décelé sa présence dans le lait maternel.
Le métabolisme du zuclopenthixol suit essentiellement trois voies :
sulfoxydation,
N-désalkylation de la chaîne latérale,
glucuro-conjugaison.
L'excrétion est essentiellement fécale.
Pharmacocinétique - ZUCLOPENTHIXOL - usage parentéral
L'estérification du zuclopenthixol par l'acide acétique permet d'obtenir une substance plus lipophile, l'acétate de zuclopenthixol. Cet ester dissous dans l'huile et injecté par voie intramusculaire diffuse assez lentement dans la phase aqueuse ambiante où il subit une hydrolyse enzymatique qui libère le principe actif, le zuclopenthixol.
La concentration sérique maximale en zuclopenthixol est atteinte en moyenne 36 heures après l'injection. La courbe des concentrations sériques s'infléchit alors lentement. Trois jours après l'injection, le taux sérique de zuclopenthixol se situe au tiers environ du taux maximum. On ne retrouve pas d'acétate de zuclopenthixol dans la circulation générale.
Le volume apparent de distribution du zuclopenthixol s'élève à environ 20 l/kg et la liaison protéique est supérieure à 95 %.
Les concentrations les plus élevées en produit actif et ses métabolites sont observées au niveau du foie, des poumons, des intestins et des reins et on retrouve des concentrations plus faibles dans le coeur, la rate et le cerveau.
Des faibles quantités de zuclopenthixol traversent la barrière placentaire. Le produit est excrété, en faibles quantités, dans le lait : le rapport concentration dans le lait/concentration sérique est de 0,1-0,3.
Le métabolisme du zuclopenthixol suit essentiellement trois voies :
sulfoxydation,
N-désalkylation de la chaîne latérale,
glucuro-conjugaison.
Les métabolites sont dépourvus d'activité psychopharmacologique.
L'excrétion passe principalement par les selles (plus de 60 %) mais aussi, à un certain degré, par les urines.
La clairance systémique s'élève à environ 0,8 l/min.
La pharmacocinétique semble linéaire : il existe une corrélation hautement significative entre la dose administrée et la surface sous la courbe de concentration sérique.
Solution buvable gouttes
La posologie doit être strictement adaptée à chaque cas.
Traitement de courte durée des états d'agitation et d'agressivité au cours des états psychotiques aigus et chroniques (schizophrénies, délires chroniques non schizophréniques : délires paranoïaques, psychoses hallucinatoires chroniques).
La posologie sera progressivement augmentée par paliers de 10 à 20 mg : dans certains cas, elle sera de 10 à 50 mg. La posologie moyenne se situe entre 50 et 100 mg mais elle pourra atteindre 200 mg en fonction de l'état du patient.
La forme goutte est particulièrement utile chez les sujets âgés.
Etats psychotiques chroniques (schizophrénies, délires chroniques non schizophréniques : délires paranoïaques, psychoses hallucinatoires chroniques).
Traitement d'entretien : 20 à 50 mg par jour.
Population pédiatrique
Mode d'administration
Voie orale.
Retournez le flacon complètement à l'envers. Si aucune goutte ne sort, tapez légèrement sur le flacon pour démarrer l'écoulement.
Dosage - ZUCLOPENTHIXOL - usage parentéral
Solution injectable
La posologie doit être strictement adaptée à chaque cas.
ZUCLOPENTHIXOL A ACTION SEMI-PROLONGEE 50 mg/ml, solution injectable I.M. s'administre exclusivement par voie intramusculaire profonde dans le quadrant supérieur externe du muscle fessier (ne jamais utiliser la voie intraveineuse).
Comme avec tous les solutés injectables à excipient huileux, il est recommandé d'utiliser des seringues en verre.
En règle générale :
La posologie varie de 50 à 150 mg (1 à 3 ml) I.M. en une seule injection. L'injection peut être répétée si nécessaire, un intervalle de deux à trois jours entre les injections est souhaitable, sans dépasser une durée de traitement de 6 jours.
Une injection unique d'acétate de zuclopenthixol permet d'obtenir un effet neuroleptique dans un délai de quatre heures, l'intensité augmentant au cours des heures suivantes. La durée de cet effet s'étend sur deux à trois jours et, en règle générale, une ou deux injections suffisent. Un effet hypno-sédatif apparaît rapidement après l'injection, devient significatif après deux heures et atteint son maximum dans un délai de 24 heures, puis il s'estompe rapidement.
Le traitement d'entretien peut être poursuivi à l'aide de zuclopenthixol oral (ZUCLOPENTHIXOL) ou de décanoate de zuclopenthixol (ZUCLOPENTHIXOL Action Prolongée) par voie intramusculaire. On pourra dans ce cas observer, à titre indicatif, les règles suivantes :
Passage au ZUCLOPENTHIXOL oral, deux à trois jours après la dernière injection de ZUCLOPENTHIXOL A ACTION SEMI-PROLONGEE
Après l'injection de 100 mg de ZUCLOPENTHIXOL A ACTION SEMI-PROLONGEE, le traitement oral sera instauré à la dose quotidienne de 40 mg environ.
Cette dose sera majorée, si nécessaire, de 10 à 25 mg tous les deux ou trois jours jusqu'à 75 mg ou davantage.
Passage au ZUCLOPENTHIXOL A ACTION PROLONGEE
La première injection de ZUCLOPENTHIXOL A ACTION PROLONGEE est administrée en même temps que la dernière injection de ZUCLOPENTHIXOL A ACTION SEMI-PROLONGEE.
Si 100 mg de ZUCLOPENTHIXOL A ACTION SEMI-PROLONGEE ont été injectés tous les trois jours, on injectera 200 à 400 mg de ZUCLOPENTHIXOL A ACTION PROLONGEE tous les 15 jours.
Dans tous les cas, les posologies et intervalles d'administration devront être adaptés individuellement.
Population pédiatrique
Mode d'administration
Voie intramusculaire stricte.
Médicaments sédatifs
Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.
Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes
Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie (cf. "médicaments hypokaliémiants") est un facteur favorisant, de même que la bradycardie (cf. "médicaments bradycardisants") ou un allongement préexistant de l'intervalle QT, congénital ou acquis.
Les médicaments à l'origine de cet effet indésirable sont notamment des antiarythmiques de classe Ia et III, et certains neuroleptiques. D'autres molécules n'appartenant pas à ces classes sont également en cause.
Pour la dolasétron, l'érythromycine, la spiramycine et la vincamine, seules les formes administrées par voie intraveineuse sont concernées par cette interaction.
L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicament torsadogène est contre-indiquée en règle générale.
Toutefois certains d'entre eux, en raison de leur caractère incontournable, font exception à la règle, en étant seulement déconseillés avec les autres torsadogènes. Il s'agit de la méthadone, des antiparasitaires (chloroquine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine) et des neuroleptiques.
Cependant, le citalopram, l'escitalopram, la dompéridone, l'hydroxyzine et la pipéraquine ne suivent pas cet assouplissement, et sont contre-indiqués avec tous les torsadogènes.
Médicaments atropiniques
Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuvent additionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement une rétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, une sécheresse de la bouche, etc
Les divers médicaments atropiniques sont représentés par les antidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1 atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiques atropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques ainsi que la clozapine.
Médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique
Outre les antihypertenseurs, de nombreux médicaments peuvent entraîner une hypotension orthostatique. C'est le cas notamment des dérivés nitrés, des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, des alpha-bloquants à visée urologique, des antidépresseurs imipraminiques et des neuroleptiques phénothiaziniques, des agonistes dopaminergiques et de la lévodopa. Leur utilisation conjointe risque donc de majorer la fréquence et l'intensité de cet effet indésirable. Se reporter aux interactions propres à chaque classe, avec les niveaux de contrainte correspondants.
Associations contre-indiquées
+ Dopaminergiques hors parkinson (cabergoline, quinagolide)
Antagonisme réciproque de l'agoniste dopaminergique et des neuroleptiques.
+ Citalopram, escitalopram
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Hydroxyzine
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Dompéridone
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Pipéraquine
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Associations déconseillées
+ Alcool (boisson et excipient)
Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des neuroleptiques.
L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
+ Lévodopa
Antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques.
Chez le patient parkinsonien, utiliser les doses minimales efficaces de chacun des deux médicaments.
+ Antiparkinsoniens dopaminergiques (amantadine, apomorphine, bromocriptine, entacapone, lisuride, pergolide, piribédil, pramipexole, rasagiline, ropinirole, rotigotine, sélégiline, tolcapone)
Antagonisme réciproque de l'agoniste dopaminergique et des neuroleptiques.
Le dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques. En cas de nécessité d'un traitement par neuroleptiques chez le patient parkinsonien traité par dopaminergiques, ces derniers doivent être diminués progressivement jusqu'à l'arrêt (leur arrêt brutal expose à un risque de « syndrome malin des neuroleptiques »).
+ Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes (chloroquine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine)
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Si cela est possible, interrompre l'un des deux traitements. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
+ Hydroxychloroquine
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Méthadone
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Autres neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes (amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, flupenthixol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, sulpiride, sultopride, tiapride)
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Autres médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (amiodarone, arsénieux, diphémanil, disopyramide, dolasetron IV, dronedarone, érythromycine IV, hydroquinidine, mequitazine, mizolastine, moxifloxacine, prucalopride, quinidine, sotalol, spiramycine IV, toremifene, vandétanib, vincamine IV)
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Sodium (oxybate de)
Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol)
Effet vasodilatateur et risque d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif).
Et, risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Surveillance clinique et électrocardiographique.
+ Bradycardisants
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Surveillance clinique et électrocardiographique.
+ Hypokaliémiants
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.
+ Anagrelide
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.
+ Azithromycine, clarithromycine, roxithromycine
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.
+ Ciprofloxacine, levofloxacine, norfloxacine
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.
+ Ondansétron
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Lithium
Risque d'apparition de signes neuropsychiques évocateurs d'un syndrome malin des neuroleptiques ou d'une intoxication au lithium.
Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
Associations à prendre en compte
+ Médicaments abaissant la pression artérielle
Risque de majoration d'une hypotension, notamment orthostatique.
+ Autres médicaments atropiniques
Addition des effets indésirables atropiniques à type de rétention urinaire, constipation, sécheresse de la bouche
+ Autres médicaments sédatifs
Majoration de la dépression centrale.
L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
+ Dapoxetine
Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertiges ou de syncopes.
+ Orlistat
Risque d'échec thérapeutique en cas de traitement concomitant par orlistat.
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