Абраксан - Инструкция по применению

Лекарственный препарат Абраксан относится к группе Растительные цитостатики . По АТХ классификации данное лекарственное средство имеет код - L01CD01.

Действующее вещество: Паклитаксел

Владельцы регистрационных удостоверений:

Селджен Интернэшнл С.а.р.Л. (Швейцария) - Абраксан - лиофилизат для приготовления суспензии для инфузий; - 100 мг - ЛСР-009047/10 - 31.08.2010

Поделиться в соц. сетях:

Абраксан лиофилизат для приготовления суспензии для инфузий; Селджен Интернэшнл С.а.р.Л. (Швейцария) Инструкция по применению и дозировка Дозировка

Формы выпуска и дозировка препарата

лиофилизат для приготовления суспензии для инфузий - 100 мг

Фармакотерапевтическая классификация:

Растительные цитостатики

Классификация АТХ:

L Противоопухолевые и иммуномодулирующие препараты

L01 Противоопухолевые препараты

L01C Алкалоиды растительного происхождения и другие природные вещества

L01CD Таксаны

L01CD01 Паклитаксел

Лекарственный препарат Абраксан зарегистрирован на территории России

Абраксан лиофилизат для приготовления суспензии для инфузий;

Селджен Интернэшнл С.а.р.Л. (Швейцария)

Дозировка: 100 мг

Форма выпуска

	1 фл.
паклитаксел	100 мг
альбумин человека	900 мг

Инструкция по применению и дозировка Абраксан лиофилизат для приготовления суспензии для инфузий;

Абраксан следует вводить только под наблюдением квалифицированного онколога в отделениях, предназначенных для лечения цитотоксическими препаратами. Препарат не следует заменять или применять вместе с другими лекарственными формами паклитаксела.

Рак молочной железы

Абраксан вводят в/в капельно в течение 30 мин в дозе 260 мг/м² 1 раз в 3 недели.

Изменение дозы препарата при лечении рака молочной железы

При развитии тяжелой нейтропении (число нейтрофилов менее 500/мм³ в течение 1 недели или более) или тяжелой сенсорной невропатии необходимо снизить дозу препарата Абраксан до 220 мг/м² при проведении всех последующих курсов терапии.

При повторном развитии тяжелой формы нейтропении или тяжелой сенсорной нейропатии необходимо снизить дозу до 180 мг/м².

Абраксан не следует применять, пока количество нейтрофилов не восстановится до уровня выше 1500/мм³, а количество тромбоцитов - до уровня выше 100 000/мм³. У пациентов с сенсорной невропатией 3 степени следует приостановить лечение до уменьшения выраженности невропатии до 1 или 2 степени с последующим снижением дозы препарата Абраксан для всех последующих курсов терапии.

Аденокарцинома поджелудочной железы

Абраксан в комбинации с гемцитабином вводят в/в. Абраксан в дозе 125 мг/м²вводят в течение 30 мин в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Гемцитабин в рекомендуемой дозе 1000 мг/м² вводят в течение 30 мин сразу же по завершении введения препарата Абраксан, в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Изменение дозы при лечении аденокарциномы поджелудочной железы

Таблица 1. Снижение дозы препаратов у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы

Доза	Доза препарата Абраксан(мг/м²)	Доза гемцитабина(мг/м²)
Полная доза	125	1000
Первое снижение дозы	100	800
Второе снижение дозы	75	600
Если требуется дополнительное снижение дозы	Прекратить лечение	Прекратить лечение

Таблица 2. Изменение дозы при нейтропении и/или тромбоцитопении в начале или в середине цикла у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы

День цикла	Абсолютное число нейтрофилов (клеток/мм³)		Число тромбоцитов (клеток/мм³)	Доза препарата Абраксан	Доза гемцитабина
День 1	<1500	ИЛИ	<100 000	Приостановить терапию до восстановления показателя
День 8	≥500, но <1000	ИЛИ	≥50 000, но <75 000	Понизить дозы на один уровень
	<500	ИЛИ	<50 000	Приостановить терапию
День 15: ЕСЛИ дозы препаратов, предназначенных для применения в День 8, не были изменены:
День 15	≥500, но <1000	ИЛИ	≥50 000, но <75 000	Ввести препараты в дозе, предназначенной для Дня 8, затем ввести колониестимулирующий факторИЛИПонизить дозу препаратов на один уровень от дозы Дня 8
	<500	ИЛИ	<50 000	Приостановить терапию
День 15: ЕСЛИ дозы препаратов, предназначенных для применения в День 8, были понижены:
День 15	≥1000	И	≥75 000	Вновь использовать препараты в дозах Дня 1, затем ввести колониестимулирующий факторИЛИВвести препараты в дозах, как и в День 8
	≥500, но <1000	ИЛИ	≥50 000, но <75 000	Ввести препараты в дозе, предназначенной для Дня 8, затем ввести колониестимулирующий фактор ИЛИ Понизить дозу препаратов на один уровень от дозы Дня 8
	<500	ИЛИ	<50 000	Приостановить терапию
День 15: ЕСЛИ терапия Дня 8 была приостановлена:
День 15	≥1000	И	≥75 000	Вновь использовать препараты в дозах Дня 1, затем ввести колониестимулирующий факторИЛИПонизить дозы препаратов на один уровень от доз Дня 1
	≥500 но <1000	ИЛИ	≥50 000, но <75 000	Понизить дозы препаратов на один уровень, затем ввести колониестимулирующий факторИЛИПонизить дозы препаратов на два уровня от доз Дня 1
	< 500	ИЛИ	<50 000	Приостановить терапию

Таблица 3. Изменение дозы препаратов при развитии прочих нежелательных лекарственных реакций (НЛР) у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы

НЛР	Доза препарата Абраксан	Доза гемцитабина
Фебрильнаянейтропения:3 или 4 степени	Приостановить введение препаратов до исчезновения лихорадки и достижения количества нейтрофилов ≥1500 клеток/мм³; возобновить терапию со следующего более низкого уровня доз^a
Периферическая нейропатия:3 или 4 степени	Приостановить введение препарата до уменьшения выраженности невропатии до ≤1 степени; возобновить терапию со следующего более низкого уровня доз^a	Вводить препарат в той же дозе.
Токсичность со стороны кожи и подкожных тканей:2 или 3 степени	Понизить дозу препаратов до следующего более низкого уровня дозы^a; прекратить терапию, если НЛР сохраняется.
Токсичность со стороны ЖКТ:мукозит или диарея 3 степени	Приостановить введение препаратов до улучшения состояния до ≤1степени; возобновить терапию со следующего более низкого уровня доз^a

^a см. Таблицу 1 для понижения уровня доз

Особые группы пациентов

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (общий билирубин >1 до ≤1.5×ВГН и АСТ ≤10×ВГН) не требуется изменение дозы, независимо от показания. Следует применять те же дозы препарата, как и у пациентов с нормальной функцией печени.

У пациентов метастатическим раком молочной железы с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (общий билирубин >1.5 до ≤5×ВГН и АСТ ≤10×ВГН) рекомендуется понизить дозу на 20%. Эту уменьшенную дозу можно повысить до нормальной терапевтической дозы (как у пациентов с нормальной функцией печени) в том случае, если пациент хорошо перенес первые два цикла терапии.

Для пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы и нарушениями функций печени средней или тяжелой степени тяжести данных недостаточно, что не позволяет разработать рекомендации относительно изменения дозы препарата Абраксан.

Для пациентов с концентрацией общего билирубина >5×ВГН и активностью АСТ >10×ВГН, независимо от показаний, данных для разработки рекомендаций по режиму дозирования недостаточно.

Для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК от ≥30 до <90 мл/мин) изменение стартовой дозы препарата Абраксан не требуется. Недостаточно данных для разработки рекомендаций по режиму дозирования для пациентов с тяжелой и терминальной (КК <30 мл/мин) стадиями почечной недостаточности.

Безопасность и эффективность препарата Абраксан у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучали. Данные по применению препарата Абраксан у пациентов детского возраста при раке молочной железы или аденокарциноме поджелудочной железы отсутствуют.

Для пациентов в возрасте 65 лет и старше дополнительного снижения дозы препарата, помимо рекомендованного для всех пациентов, не предусмотрено.

Необходимо внимательно оценить состояние пациента с аденокарциномой поджелудочной железы в возрасте от 75 лет и старше перед назначением терапии.

Анализ данных фармакокинетического/фармакодинамического моделирования для 125 пациентов с распространенными солидными опухолями показывает, что риск развития нейтропении во время двух первых циклов терапии может быть выше у пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Подготовка препарата к введению

Восстановленную суспензию препарата Абраксан вводят в/в, с помощью инфузионной системы со встроенным фильтром, имеющим диаметр пор 15 мкм.

С соблюдением требований асептики приготовьте суспензию для инфузии следующим образом:

1. Снять с флакона защитный колпачок, протереть пробку спиртовым раствором.

2. При помощи стерильного шприца, медленно (в течение, как минимум, 1 мин) введите 20 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон. Иглу шприца следует направить таким образом, чтобы раствор стекал по стенке флакона.

3. Для предотвращения пенообразования избегать попадания раствора непосредственно на лиофилизат.

4. После того как весь раствор натрия хлорида будет введен во флакон, оставить его не менее чем на 5 мин для равномерного впитывания раствора лиофилизатом.

5. Аккуратно вращая и (или) переворачивая флакон в течение не менее 2 мин, добиться полного и равномерного растворения лиофилизата в объеме введенного раствора натрия хлорида с образованием однородной суспензии. Не допускать пенообразования.

6. При образовании пены или агломератов оставить флакон как минимум на 15 мин до полного оседания пены. В случае необходимости повторить вышеописанную процедуру до полного исчезновения агломератов.

7. Готовый к применению препарат представляет собой однородную полупрозрачную суспензию белого или белого с желтоватым оттенком цвета без видимых механических включений. Допускается некоторое осаждение восстановленной суспензии. При наличии осадка перед введением препарата следует снова, аккуратно переворачивая флакон, добиться однородности суспензии. Перед введением необходимо осмотреть суспензию на предмет наличия в ней любых видимых механических частиц. Если такие частицы обнаружены, не допускается введение восстановленной суспензии.

8. Каждый мл полученной суспензии содержит 5 мг альбумин-стабилизированного нанодисперсного паклитаксела (перед введением дополнительного разбавления не требуется). Общий объем суспензии для инфузии рассчитывают следующим образом:

объем инфузии (мл) = общая доза (мг)/5 (мг/мл).

9. Готовую суспензию в необходимом объеме, соответствующем рассчитанной дозе препарата, перенести в пустой стерильный инфузионный пакет из ПВХ (или не содержащий ПВХ). Применение для восстановления и введения препарата Абраксан устройств медицинского назначения (в частности, шприцев и пакетов для инфузий), в производстве которых в качестве смазывающего вещества используется силиконовое масло, может приводить к образованию белковых "нитей". В связи с этим, для устранения возможности попадания таких белковых "нитей" в кровоток, инфузию препарата Абраксан следует проводить с применением встроенного фильтра с размером пор 15 мкм. Такой фильтр удаляет указанные частицы, не изменяя физических и химических характеристик восстановленной суспензии препарата.

Применение фильтра с размером пор менее 15 мкм может приводить к его засорению и блокировке.

Учитывая возможность попадания препарата в околососудистые ткани, необходимо тщательно контролировать процесс введения препарата, своевременно выявляя возможные симптомы инфильтрации в месте в/в инъекции.

Ограничение времени введения препарата Абраксан до 30 мин, в соответствии с рекомендациями, уменьшает вероятность развития нежелательных реакций в месте инфузии.

Хранение готовой суспензии во флаконах

Применять сразу после разведения, при необходимости готовую суспензию можно хранить в холодильнике при температуре 2-8°С не более 8 ч. Хранить в защищенном от яркого света месте. Утилизировать неиспользованный препарат согласно локальным требованиям.

Хранение готовой суспензии в инфузионных пакетах

Готовый для введения препарат следует применять сразу после разведения. В случае необходимости, готовую суспензию в инфузионном пакете можно хранить при комнатной температуре (не выше 25°С) в условиях обычной освещенности и применять не позднее чем через 8 ч после разведения.

Информация о стадиях производства препарата

Инструкция к препарату - Абраксан

Показания к применению

терапия второй и последующих линий у пациентов с метастатическим раком молочной железы, рефрактерным к стандартной антрациклин-содержащей комбинированной химиотерапии (или при наличии противопоказаний), а также при рецидиве заболевания в течение 6 месяцев после завершения адъювантной химиотерапии; в комбинации с гемцитабином - в качестве терапии первой линии у взрослых пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы.

Механизм действия

Абраксан представляет собой противоопухолевое средство, в основе которого лежит нанодисперсный паклитаксел, стабилизированный альбумином. Паклитаксел в препарате Абраксан находится в аморфном состоянии при среднем диаметре наночастиц 130 нм. Механизм действия паклитаксела основан на его способности влиять на процесс деления клетки: стимулировать сборку микротрубочек митотического веретена из димерных молекул тубулина и стабилизировать микротрубочки, подавляя их деполимеризацию. Это приводит к подавлению нормальной динамической реорганизации микротубулярной сети в интерфазе митоза, а также вызывает образование аномальных скоплении микротрубочек на протяжении всего клеточного цикла и появление множественных звездообразных скоплений (астеров) в фазе митоза.

В состав Абраксана не входят такие растворители, как кремофор и этанол, которые характеризуются не только выраженными токсическими эффектами, в том числе тяжелыми реакциями гиперчувствительности, но и препятствуют биораспределению активного вещества из кровяного русла в ткани (за счет образования в кровотоке мицелл, в которые заключены молекулы паклитаксела).

Считается, что при применении Абраксана транспорт паклитаксела осуществляется посредством альбумина, что облегчает его проникновение в опухолевую ткань (при введении препарата увеличивается скорость распределения и повышается концентрация паклитаксела в опухолевых тканях). Таким образом, Абраксан содержит наночастицы паклитаксела, находящегося в аморфном состоянии и связанного с сывороточным альбумином человека.

Известно, что альбумин стимулирует процессы трансэндотелиального переноса компонентов плазмы. Поэтому в присутствии альбумина транспорт паклитаксела через эндотелиоциты ускоряется.

Накопление паклитаксела в опухоли происходит, по-видимому, благодаря присутствию секретируемого большинством опухолевых клеток альбумин-связывающего белка SPARC (нативного кислого белка, богатого цистеином).

Абраксан, альбумин-стабилизированный нанодисперсный паклитаксел, также характеризуется хорошей переносимостью (максимально переносимая доза препарата составляет 300 мг/м² при введении один раз в 3 недели) при низкой частоте развития нейтропении 4-й степени тяжести. Препарат в оптимальных дозах вызывает регрессию опухоли в 33.2% случаев, период стабилизации заболевания составляет 23 недели, продолжительность без рецидивного периода составляет 22.7 недели, а общая выживаемость - 65 недель.

Фармакокинетические характеристики препарата

Фармакокинетика паклитаксела была изучена в клинических исследованиях при 30-минутной и 180-минутной инфузиях препарата Абраксан в дозах от 80 до 375 мг/м². Значения AUC для паклитаксела возрастали линейно, от 2653 нг×ч/мл до 16 736 нг×ч/мл, в диапазоне доз от 80 до 300 мг/м².

В исследовании с участием пациентов с распространенными солидными опухолями, параметры фармакокинетики паклитаксела после в/в введения препарата Абраксан в дозе 260 мг/м² в течение 30 мин сравнивали с параметрами фармакокинетики после введения паклитаксела на основе растворителя в дозе 175 мг/м² на протяжении 3 ч. Исходя из результатов анализа без учета компартментов, клиренс паклитаксела (43%) и его V_d (53%) были выше при введении препарата Абраксан, чем паклитаксела на основе растворителя. Различий терминального T_1/2зарегистрировано не было.

В ходе исследования многократного в/в введения препарата Абраксан в дозе 260 мг/м²12 пациентам внутрииндивидуальная вариабельность значений системной экспозиции паклитаксела (AUC) составила 19% (разброс значений = 3.21-27.7%). Признаков кумуляции паклитаксела при проведении нескольких курсов терапии не регистрировалось.

Распределение

После введения препарата Абраксан пациентам с солидными опухолями паклитаксел равномерно распределялся в клетках крови и плазме. Связывание с белками плазмы - 94%.

Связывание паклитаксела с белками оценивалось методом ультрафильтрации в рамках исследования сравнения у одного и того же больного. Доля свободного паклитаксела была достоверно выше при применении препарата Абраксан (6.2%), чем при введении паклитаксела на основе растворителя (2.3%). Это обеспечивало значительно более высокие значения экспозиции несвязанной фракции паклитаксела при введении препарата Абраксан, чем паклитаксела на основе растворителя, даже при сопоставимых значениях общей экспозиции. Этот феномен, вероятно, обусловлен отсутствием связывания паклитаксела с мицеллами Cremophor EL, что наблюдается при использовании паклитаксела на основе растворителя. Согласно опубликованным исследованиям, в которых in vitro оценивали связь паклитаксела (в концентрациях от 0.1 до 50 мкг/мл) с белками плазмы крови человека, присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не оказывало влияния на связь паклитаксела с белками плазмы крови.

Учитывая результаты популяционного анализа фармакокинетики данных, общий V_d составляет примерно 1741 л, что указывает на интенсивное внесосудистое распределение и/или связывание паклитаксела с белками ткани.

Метаболизм и выведение

В исследованиях in vitro с использованием микросом печени и срезов тканей человека было показано, что паклитаксел метаболизируется преимущественно с образованием 6α-гидроксипаклитаксела, а также двух дополнительных метаболитов, присутствующих в меньших количествах (3'-n-гидроксипаклитаксела и 6α-3'-n-дигидроксипаклитаксела). Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется изоферментами системы цитохрома CYP2C8, CYP3A4, и совместно CYP2C8 и CYP3A4 соответственно.

У пациентов с метастатическим раком молочной железы после в/в капельного введения препарата Абраксан в течение 30 мин в дозе 260 мг/м² средняя кумулятивная экскреция с мочой неизмененного активного вещества соответствовала 4% от общей введенной дозы препарата; менее 1% от введенной дозы приходилось на выделяемые с мочой метаболиты 6α-гидроксипаклитаксел и 3'-n-гидроксипаклитаксел, что свидетельствует о значительном внепочечном клиренсе препарата. Паклитаксел преимущественно элиминируется посредством печеночного метаболизма и экскреции с желчью.

При введении препарата в терапевтической дозе от 80 до 300 мг/м², средний плазменный клиренс паклитаксела варьирует от 13 до 30 л/ч/м², а средний терминальный T_1/2колеблется от 13 до 27 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Нарушение функции печени. Результаты проведенных клинических исследований продемонстрировали, что печеночная недостаточность легкой степени (общий билирубин >1 до ≤1.5×ВГН) не оказывала клинически значимого влияния на параметры фармакокинетики паклитаксела. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (общий билирубин >1.5 до ≤3×ВГН) и тяжелой степени (общий билирубин >3 до ≤5×ВГН) отмечено снижение максимальной скорости элиминации паклитаксела на 22-26% и увеличение среднего значения AUC паклитаксела примерно на 20%. Печеночная недостаточность не влияла на среднее значение C_max паклитаксела. Кроме того, элиминация паклитаксела обратно пропорционально коррелировала с показателями общего билирубина, и прямо пропорционально - с показателями концентрации альбумина в плазме крови.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование показало отсутствие корреляции между функцией печени (по данным исходной концентрации альбумина или общего билирубина) и нейтропенией с учетом экспозиции препарата Абраксан.

Фармакокинетический анализ не проводили у пациентов с общим билирубином >5×ВГН или пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы.

Нарушение функции почек. Почечная недостаточность легкой или средней степени (КК от ≥30 до <90 мл/мин) не оказывала клинически значимого влияния на максимальную скорость элиминации и системную экспозицию (AUC и C_max) паклитаксела. Недостаточно данных фармакокинетического анализа для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, и отсутствуют данные для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Пожилые пациенты. В популяционный анализ фармакокинетики препарата Абраксан были включены данные пациентов в возрасте от 24 до 85 лет. Результаты его показали, что возраст не оказывает существенного влияния на максимальную скорость элиминации и системную экспозицию (AUC и C_max) паклитаксела.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование с использованием данных 125 пациентов с распространенными солидными опухолями показало, что пациенты в возрасте ≥65 лет могут быть в большей степени предрасположены к развитию нейтропении в течение первого цикла терапии, хотя возраст не влиял на экспозицию паклитаксела в плазме.

Другие внутренние факторы. Популяционный анализ фармакокинетики препарата Абраксан продемонстрировал, что пол, раса (монголоидная в сравнении с европеоидной) и тип солидных опухолей не оказывают клинически значимого влияния на системную экспозицию (AUC и C_max) паклитаксела. AUC паклитаксела у пациентов с массой тела 50 кг примерно на 25% ниже, чем у пациентов с массой тела 75 кг. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Побочные действия

Наиболее частыми и клинически значимыми НЛР, развивающимися на фоне применения препарата Абраксан, являлись нейтропения, периферическая нейропатия, артралгия/миалгия и нарушения со стороны ЖКТ.

Ниже описаны НЛР, зарегистрированные на фоне лечения препаратом Абраксан - в качестве монотерапии и в комбинации с гемцитабином - по всем возможным показаниям.

Определение частоты НЛР: очень часто (≥1/10), часто (<1/10, ≥1/100), нечасто (<1/100, ≥1/1000), редко (<1/1000, ≥1/10 000), очень редко (<1/10 000).

Рак молочной железы (монотерапия препаратом Абраксан)

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции, инфекции мочевыводящих путей, фолликулит, инфекции верхних дыхательных путей, кандидоз, синусит; нечасто - кандидоз полости рта, назофарингит, флегмона, простой герпес, вирусные инфекции, пневмония, инфекции, ассоциированные с применением катетера, грибковые инфекции, опоясывающий лишай, инфекционные осложнения в месте инъекции, сепсис², нейтропенический сепсис².

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - метастатические боли, некроз опухоли.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения; часто - фебрильная нейтропения; редко - панцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; редко - тяжелые реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия; часто - обезвоживание, снижение аппетита, гипокалиемия; нечасто - гипофосфатемия, задержка жидкости, гипоальбуминемия, полидипсия, гипергликемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипонатриемия.

Нарушения психики: часто - бессонница, депрессия, тревожность; нечасто - беспокойство.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, нейропатия, гипестезия, парестезия; часто - периферическая сенсорная нейропатия, головная боль, дисгевзия, головокружение, периферическая моторная нейропатия, атаксия, сенсорные нарушения, повышенная сонливость; нечасто - полинейропатия, снижение рефлексов/арефлексия, дискинезия, невралгия, потеря чувствительности, обморок, постуральное головокружение, нейрогенная боль, тремор.

Со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение, неясное зрение, синдром "сухого глаза", сухой кератоконъюнктивит, мадароз; нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, нарушение зрения, снижение остроты зрения, конъюнктивит, нарушения визуального восприятия, зуд в глазах, кератит; редко - кистозный макулярный отек².

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго; нечасто - боль в ушах, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, аритмия, суправентрикулярная тахикардия, "приливы" крови, повышение АД, лимфатические отеки; нечасто - снижение АД; "холодные" конечности, ортостатическая гипотензия; редко - брадикардия, остановка сердца, дисфункция левого желудочка, застойная сердечная недостаточность, AV-блокада², тромбозы.

Со стороны дыхательной системы: часто - интерстициальный пневмонит³, одышка, носовое кровотечение, фаринго-ларингеальные боли, кашель, ринит, ринорея; нечасто - кашель с мокротой, одышка при физической нагрузке, отек слизистой придаточных пазух носа, ослабленное дыхание, плевральный выпот, аллергический ринит, охриплость, сухость/заложенность носа, свистящее дыхание, тромбоэмболия/эмболия легочной артерии.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, рвота, запор, стоматит; часто - боль в животе, вздутие живота, боль в эпигастральной области, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, гипестезия слизистой оболочки полости рта; нечасто - дисфагия, метеоризм, глоссалгия, сухость рта, боль в деснах, жидкий стул, эзофагит, боль внизу живота, язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, боль во рту, ректальное кровотечение.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатомегалия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, кожная сыпь; часто - повреждения ногтей, зуд, сухость кожи, эритема, поражения ногтевых пластин (изменения пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа), онихолизис (отслоение ногтей), гиперпигментация кожи, изменения ногтей; нечасто - болезненность ногтевого ложа, высыпания, болевые ощущения в кожных покровах, реакции фоточувствительности, нарушения пигментации кожи, зудящая сыпь, заболевания кожи, повышенная потливость, онихомадез (полная потеря ногтя), эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, дерматит, ночная потливость, макуло-папулезная сыпь, витилиго, гипотрихоз, чувство дискомфорта в ногтях, генерализованный зуд, повреждения кожных покровов, отек лица; очень редко - Синдром Стивенcа-Джонсона², токсический эпидермальный некролиз².

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия; часто - боль в конечностях, боль в костях, боль в спине, судороги в мышцах, боль в дистальных отделах конечностей; нечасто - боль в грудной клетке, мышечная слабость, боль в шее, боль в паху, мышечные спазмы, костно-мышечные боли, боль в боку, чувство дискомфорта в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия, поллакиурия, гематурия, никтурия, полиурия, недержание мочи.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - боль в молочной железе.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость, астения, повышение температуры; часто - периферические отеки, воспаление слизистой оболочки, боль, озноб, отек, слабость, снижение работоспособности, боль в груди, гриппоподобный синдром, недомогание, сонливость, гипертермия; нечасто - чувство дискомфорта в груди, нарушения походки, припухлость, реакции в месте инъекции; редко - экстравазация.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - уменьшение массы тела, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, снижение количества эритроцитов, снижение гематокрита, повышение температуры тела; нечасто - увеличение массы тела, гипербилирубинемия; повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, гиперфосфатемия, гипергликемия, гипонатриемия, увеличение активности ЛДГ.

Травмы, интоксикация и осложнения манипуляций: нечасто - ушибы; редко - анамнестический радиационный феномен, радиационный пневмонит³.

¹ Частота реакций гиперчувствительности определена на основании одного определенно связанного с препаратом Абраксан случая в популяции 789 пациентов.

²Согласно пострегистрационному отчету по препарату Абраксан.

³ Частота пневмонита рассчитана на основании обобщенных данных 1310 пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях препарата Абраксан, который назначали в виде монотерапии при раке молочной железы и по другим показаниям.

Аденокарцинома поджелудочной железы (препарат Абраксан в комбинации с гемцитабином)

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - сепсис, пневмония, кандидоз полости рта.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; часто - панцитопения; нечасто - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны обмена веществ: очень часто - обезвоживание, снижение аппетита, гипокалиемия.

Нарушения психики: очень часто - бессонница, депрессия; нечасто - тревожность.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, дисгевзия, головная боль, головокружение; нечасто - паралич лицевого нерва.

Со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение; нечасто - кистоидный отек желтого пятна.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - застойная сердечная недостаточность, тахикардия, снижение и повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, носовое кровотечение, кашель; часто - пневмонит, заложенность носа; нечасто - сухость глотки/полости носа.

С стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, рвота, запор, боль в животе, боль в эпигастральной области; часто - стоматит, обструкция кишечника, колит, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - холангит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, кожная сыпь; часто - зуд, сухость кожи, заболевания ногтей, "приливы".

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в конечностях, артралгия, миалгия; часто - мышечная слабость, боль в костях.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - острая почечная недостаточность; нечасто - гемолитико-уремический синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость, периферические отеки, повышение температуры тела, астения, озноб; часто - реакции в месте инъекции.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - уменьшение массы тела, повышение активности АЛТ; часто - повышение активности АСТ, гипербилирубинемия, повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения со стороны системы кроветворения

В Таблице 4 представлены сведения о частоте и степени тяжести изменений показателей гематологических тестов у пациентов, получавших препарат Абраксан в комбинации с гемцитабином или один гемцитабин.

Таблица 4. Патологические изменения показателей гематологических тестов у больных аденокарциномой поджелудочной железы

	Препарат Абраксан (125 мг/м²)/Гемцитабин		Гемцитабин
	1-4 степень(%)	3-4 степень(%)	1-4 степень(%)	3-4 степень(%)
Анемия^a,b	97	13	96	12
Нейтропения^a,b	73	38	58	27
Тромбоцитопения^b,c	74	13	70	9

^a Оценивали данные 405 пациентов на фоне лечения комбинацией Абраксан/гемцитабин.

^b Оценивали данные 388 пациентов на фоне лечения гемцитабином.

^c Оценивали данные 404 пациентов на фоне лечения комбинацией Абраксан/гемцитабин.

Пострегистрационный опыт применения

В ходе пострегистрационного изучения препарата Абраксан были описаны случаи паралича черепно-мозговых нервов, пареза голосовых связок и редкие случаи тяжелых реакций гиперчувствительности.

Были также зарегистрированы редкие случаи снижения остроты зрения вследствие кистоидного отека желтого пятна сетчатки на фоне терапии препаратом Абраксан. Необходимо отменить Абраксан при постановке диагноза кистоидного отека желтого пятна сетчатки.

У некоторых пациентов, получавших предварительно капецитабин, отмечены случаи ладонно-подошвенной эритродистезии. В связи с тем, что сообщения о подобных осложнениях поступали спонтанно при клиническом применении препарата, их истинную частоту и причинно-следственную взаимосвязь определить невозможно.

Противопоказания

— нейтропения (менее 500/мкл);

— тяжелые нарушения функции печени;

— беременность;

— период лактации;

— детский возраст до 18 лет (отсутствие достаточных данных по безопасности и эффективности);

— гиперчувствительность (к паклитакселу и альбумину человека).

С осторожностью: при угнетении костномозгового кроветворения (в том числе после химио- или лучевой терапии), легких и умеренных нарушениях функции печени, заболевани к сердца, предшествующей терапии антрациклинами, невропатии, острых инфекционных заболеваниях.

Беременность и Лактация

Имеются лишь ограниченные данные об использовании паклитаксела у беременных. Предполагается, что при назначении во время беременности паклитаксел вызывает тяжелые врожденные дефекты. В экспериментальных исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность препарата.

Применение препарата Абраксан при беременности противопоказано.

Неизвестно, выделяется ли паклитаксел с грудным молоком. Учитывая возможные серьезные побочные реакции у детей, находящихся на грудном вскармливании, Абраксан противопоказан кормящим женщинам. Женщины, которым показано лечение препаратом Абраксан, должны прекратить кормление грудью.

Фертильность

В исследованиях in vivo установлено, что паклитаксел обладает генотоксическим, тератогенным, эмбрио- и фетотоксическим действием, а также снижает репродуктивную функцию как у самцов (атрофия/дегенерация яичек), так и у самок (снижение количества случаев беременности и увеличение количества случаев гибели эмбрионов).

Абраксан вызывает бесплодие у самцов крыс. Поэтому, мужчинам следует рекомендовать рассмотреть возможность консервации образцов собственной спермы перед началом лечения, учитывая опасность развития необратимого бесплодия на фоне лечения препаратом Абраксан.

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 1 месяца после прекращения лечения препаратом Абраксан.

Мужчинам, принимающим препарат Абраксан, не следует участвовать в зачатии ребенка в течение всего курса терапии, а также в течение 6 месяцев после ее окончания.

Применение у детей

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (отсутствие достаточных данных по безопасности и эффективности).

При нарушении функции почек

Противопоказано применение препарата при почечной недостаточности тяжелой степени тяжести и терминальной стадии.

Для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК от ≥30 до <90 мл/мин) изменение стартовой дозы препарата Абраксан не требуется.

Применение препарата при нарушении функции печени

Противопоказано применение препарата при тяжелых нарушениях функции печени, печеночной недостаточности средней и тяжелой степени тяжести у пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, при концентрации билирубина >5×ВГН или ACT >10×ВГН.

С осторожностью: при печеночной недостаточности средней и тяжелой степени тяжести у пациентов с метастатическим раком молочной железы.

Передозировка

Лечение: специфический антидот паклитаксела неизвестен. В случае передозировки препарата Абраксан проводят симптоматическое лечение и тщательное наблюдение за пациентом. Лечение должно быть направлено на основные прогнозируемые осложнения (миелосупрессию, мукозит и периферическую невропатию).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Специальных исследований взаимодействия Абраксана с другими препаратами при их совместном применении не проводилось.

Известно, что при введении паклитаксела после цисплатина наблюдаются более выраженная миелосупрессия и снижение общего клиренса паклитаксела по сравнению с обратной последовательностью введения этих препаратов.

При применении паклитаксела в комбинации с доксорубицином также отмечаются побочные эффекты, связанные с последовательностью введения этих препаратов. Так, при введении паклитаксела перед введением доксорубицина наблюдаются более выраженная нейтропения и случаи стоматита. Кроме того, комбинированная терапия указанными препаратами и может привести к повышению концентрации доксорубицина и его активного метаболита доксорубицинола в сыворотке крови.

В связи с тем, что метаболизм паклитаксела опосредован изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 цитохрома Р450 следует с осторожностью назначать Абраксан совместно с ингибиторами (в т.ч. кетоконазол и другие противогрибковые средства - производные имидазола, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, циметидин, ритонавир, саквинавир, индинавир и нелфинавир) или индукторами (в т.ч. рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз, невирапин) указанных изоферментов. Тестостерон, 17-альфа-этинилэстрадиол, ретиноевая кислота и ингибиторы CYP2C8 могут подавлять образование основного метаболита паклитаксела, 6-альфа-гидроксипаклитаксела, in vitro. Таким образом, совместное применение препарата с веществами, являющимися субстратами, индукторами или ингибиторами CYP2C8 и/или CYP3A4, может повлиять на фармакокинетические показатели паклитаксела.

Особые указания

Абраксан следует вводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами, и при наличии условий, необходимых для купирования возможных осложнений.

Абраксан показан для монотерапевтического применения и не предназначен для комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Фертильность

В исследованиях in vivo установлено, что ттаклитаксел оказывает кластогенное действие, обладает тератогенным, эмбрио-и фетотоксическим действием, а также снижает репродуктивную функцию как у самцов (атрофия/дегенерация яичек), так и у самок (снижение количества случаев беременности и увеличение количества случаев гибели эмбрионов).

Сексуально активным мужчинам и женщинам следует использовать надежные методы контрацепции во время леченияАбраксаном, а после его завершения - мужчинам в течение не менее 6 месяцев, а женщинам - в течение одного месяца.

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 1 месяца после прекращения лечения Абраксаном.

Мужчинам, получающим Абраксан, не следует участвовать в зачатии ребенка в течение всего курса терапии, а также в течение 6 месяцев после ее окончания.

Гиперчувствительность

При появлении у пациента симптомов гиперчувствительности, лечение препаратом должно быть немедленнопрекращено без последующего возобновления. Больному следует назначить симптоматическую терапию.

Гематологическая токсичность

Подавление функции костного мозга (главным образом, нейтропения) во время лечения Абраксаном наблюдается часто, Нейтропения носит дозозависимый характер к является основным фактором, ограничивающим дозу препарата.

Во время лечения Абраксаном необходим регулярный контроль картины периферической крови.

Повторные курсы лечения Абраксаном следует проводить только при восстановлении числа нейтрофилов до 1500/мкл и выше, а тромбоцитов - до 100000/мкл и выше.

Невропатия

При лечении Абраксаном часто развивается легкая и умеренно выраженная сенсорная невропатия и менее часто - ее тяжелые формы. В случае 1 или 2 степени тяжести невропатии, как правило, не требуется снижения дозы препарата. При развитии выраженной сенсорной невропатии (3-4 степень) следует приостановить лечение до облегчения симптомов до 1-2 степени, а при проведении повторных курсов терапии - снизить дозу препарата.

Гепатотоксичность

Так как у больных с нарушениями функции печени вероятность проявления токсичности паклитаксела увеличивается, препарат Абраксан им следует назначать с осторожностью. В связи с более высоким риском развития токсических реакций, особенно миелосупрессии, у пациентов с нарушением функции печени необходимо постоянно контролировать картину крови. При наличии тяжелых нарушений функции печени (билирубин >5×верхняя граница нормы (ВГН) или АСТ/АЛТ> 10 × ВГН), учитывая отсутствие соответствующих данных, Абраксан назначать не следует. Оптимальные дозировки Абраксана для больных с легкими или умеренными нарушениями функции печени в настоящее время не определены. При значениях билирубина >2 × ВГН дозу паклитаксела необходимо уменьшить, так как клиренс препарата снижается у пациентов с высоким уровнем билирубина.

Кардиотоксичность

У пациентов, получающих Абраксан, были зарегистрированы единичные случаи застойной сердечной недостаточности и левожелудочковой дисфункции. При этом у большинства больных в анамнезе отмечались заболевания сердца или применение кардиотоксических средств, таких как антрациклнны. Таким образом, пациенты, получающие Абраксан, должны находится под постоянным наблюдением врача для контроля за состоянием сердца.

Метастазы в ЦНС

Эффективность и безопасность Абраксана у пациентов с метастазами в ЦНС не определена. Обычно, метастазы в ЦНС плохо контролируются системной химиотерапией.

Желудочно-кишечная симптоматика

При появлении на фоне лечения Абраксаном тошноты, рвоты и диареи, больным можно назначать стандартные противорвoтные и антидиарейные средства.

Пневмонит

Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением с целью своевременного выявления симптомов и признаков пневмонита. В ходе исследования по применению Абраксана для лечения метастатического рака поджелудочной железы, более высокая частота пневмонита отмечалась у больных, получавших препарат в комбинации с гемцитабином.

Вспомогательные вещества

Пациентам, ограничивающим прием натрия нужно иметь ввиду, что после восстановления Абраксан содержит примерно 425 мг натрия на одну дозу.

Фармакологические характеристики Абраксана и других паклитаксел-содержащих препаратов могут различаться. Не использовать вместо и не заменять другими лекарственными формами паклитаксела.

Концентрация готовой суспензии составляет 5 мг/мл, перед введением не разбавлять!

При работе с препаратом следует соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами и их уничтожения. Подготовкой препарата для введения должен заниматься специально обученный персонал в специально предназначенном для этого помещении с соблюдением асептических условий. Необходимо пользоваться защитными перчатками, очками и специальной одеждой. Следует избегать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. При попадании препарата на кожу, пораженный участок следует немедленно промыть водой с мылом, при этом могут возникнуть ощущения покалывания/жжения и покраснение кожи. При попадании Абраксана на слизистые оболочки следует тщательно промыть пораженный участок водой. Вдыхание паров раствора препарата может вызвать одышку, боль в груди, ощущение жжения в глазах, боль в горле и тошноту. Беременные сотрудницы не должны работать с препаратом Абраксан.

Управление транспортными средствами и механизмами

При возникновении в ходе лечения препаратом побочных эффектов, таких как усталость и головокружение, которые могутповлиять на способность к управлению автомобилем и механизмами, следует воздержаться от потенциально опасныхвидов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Абраксан инструкция по применению - лиофилизат. Дозировка,противопоказания и аналоги -MedZai.net

Разделы инструкции