Филграстим-нанолек - Инструкция по применению

Лекарственный препарат Филграстим-нанолек относится к группе .

Действующее вещество: Филграстим

Владельцы регистрационных удостоверений:

ООО "Нанолек" (Россия) - Филграстим-нанолек - раствор для внутривенного и подкожного введения; - 48 млн.ЕД/0.5 мл - ЛСР-002698/10 - 31.03.2010

Поделиться в соц. сетях:

Формы выпуска и дозировка препарата

раствор для внутривенного и подкожного введения - 48 млн.ЕД/0.5 мл

Фармакотерапевтическая классификация:

Лекарственный препарат Филграстим-нанолек зарегистрирован на территории России

Филграстим-нанолек раствор для внутривенного и подкожного введения;

ООО "Нанолек" (Россия)

Дозировка: 48 млн.ЕД/0.5 мл

Форма выпуска

1 мл раствора для внутривенного и подкожного введения содержит 30 млн ЕД филграстима или 0.5 мл раствора содержит 48 млн ЕД, в шприцах пмо 1 мл и 0.5 мл соответственно

Инструкция по применению и дозировка Филграстим-нанолек раствор для внутривенного и подкожного введения;

П/к или в виде коротких в/в инфузий (в течение 30 мин), ежедневно до тех пор пока число нейтрофилов не перейдет ожидаемый минимум (надир) и не вернется в диапазон нормальных значений. Препарат разводят в 5% растворе декстрозы. Предпочтителен п/к путь введения. Выбор пути введения зависит от конкретной клинической ситуации. Стандартные схемы цитотоксической терапии: по 0.5 млн ЕД (5 мкг)/кг 1 раз в сутки. Первую дозу препарата вводят не ранее чем через 24 ч после проведения цитотоксической химиотерапии. Длительность терапии до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза продолжительность терапии может увеличиваться до 38 дней, в зависимости от типа, доз и использованной схемы цитотоксической химиотерапии. Преходящее увеличение числа нейтрофилов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию до тех пор пока число нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется отменять препарат преждевременно, до перехода числа нейтрофилов через ожидаемый минимум. Лечение прекращают, если абсолютное число нейтрофилов после надира достигло 1 тыс./мкл. После миелоаблятивной терапии с последующей аутологичной или аллогенной трансплантацией костного мозга: п/к или в/в инфузионно (в 20 мл 5% раствора декстрозы). Начальная доза - 1 млн ЕД (10 мкг)/кг в сутки в/в капельно или в течение 30 мин или 24 ч или путем непрерывной п/к инфузии в течение 24 ч. Первую дозу препарата следует вводить не ранее чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации костного мозга - не позже чем через 24 ч после инфузии костного мозга. Длительность терапии не более 28 дней. После максимального снижения числа нейтрофилов (надир), суточную дозу корректируют в зависимости от динамики числа нейтрофилов. Если число нейтрофилов превышает 1 тыс./мкл в течение 3 дней подряд, дозу уменьшают до 0.5 млн ЕД/кг/сут; затем, если абсолютное число нейтрофилов превышает 1 тыс./мкл в течение 3 дней подряд, препарат отменяют. Если в период лечения абсолютное число нейтрофилов снижается менее 1 тыс./мкл, дозу вновь увеличивают в соответствии с приведенной схемой. Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) после миелосупрессивной терапии с последующей аутологичной трансфузией ПСКК с (или без) трансплантацией костного мозга или у пациентов с миелоаблятивной терапией с последующей трансфузией ПСКК: по 1 млн ЕД (10 мкг)/кг в сутки путем непрерывной 24-часовой п/к инфузии или п/к инъекции 1 раз в сутки в течение 6 дней подряд. Рекомендуется проводить 3 лейкафереза подряд на 5-й, 6-й и 7-й дни. Мобилизация ПСКК после миелосупресиивной терпии: по 0.5 млн ЕД (5 мкг)/кг в сутки путем ежедневных п/к инъекций, начиная с 1-го дня после завершения химиотерапии и до тех пор пока число нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода, когда абсолютное число нейтрофилов поднимается с менее 500 до 5 тыс./мкл. Пациентам, не получавшим химиотреапии, бывает достаточно одного сеанса лейкафереза. В др. случаях рекомендуется проводить дополнительные сеансы лейкафереза. Мобилизация ПСКК у здоровых доноров для аллогенной трансплантации: п/к 1 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут в течение 4-5 дней обеспечивает число CD34+ 4 млн/кг. Тяжелая хроническая нейтропения: ежедневно п/к, однократно или за несколько введений. При врожденной нейтропении начальная доза - 1.2 млн ЕД (12 мкг)/кг/сут; при идиопатической или периодической нейтропении - по 0.5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут до стабильного повышения числа нейтрофилов более 1500/мкл. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого состояния, при этом требуется длительное ежедневное введение. Через 1-2 нед лечения начальную дозу можно удвоить или сократить на 50%, в зависимости от реакции пациента на терапию. Впоследствии каждые 1-2 нед можно производить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания числа нейтрофилов в диапазоне 1.5-10 тыс./мкл. При тяжелых инфекциях можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. У 97% больных, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдался при назначении доз до 24 мкг/кг/сут. Суточная доза не должна превышать 24 мкг/кг/сут. Нейтропения при ВИЧ-инфекции: начальная доза - 0.1-0.4 млн ЕД (1-4 мкг)/кг/сут однократно, п/к до нормализации числа нейтрофилов. Максимальная суточная доза - 10 мкг/кг. Нормализация числа нейтрофилов наступает обычно через 2 дня. После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза - 300 мкг/сут 2-3 раза в неделю по альтернирующей схеме. Впоследствии может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительное назначение препарата для поддержания числа нейтрофилов более 2 тыс./мкл. У пожилых пациентов коррекции дозы не требуется. Рекомендации по дозировке у детей такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную химиотерапию. Если препарат разводится до концентрации менее 1.5 млн ЕД (15 мкг)/мл, то в раствор следует добавлять сывороточный альбумин человека, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл (например, при конечном объеме раствора 20 мл, суммарную дозу препарата менее 30 млн ЕД (300 мкг) следует вводить с добавлением 0.2 мл 20% раствора альбумина человека). Нельзя разводить препарат до конечной концентрации менее 0.2 млн ЕД (2 мкг)/мл.

Информация о стадиях производства препарата

Инструкция к препарату - Филграстим-нанолек

Показания к применению

Нейтропения (в т.ч. у больных, получающих цитостатические ЛС по поводу немиелоидных злокачественных новообразований); сокращение продолжительности периода нейтропении и ее клинических последствий у пациентов, готовящихся к трансплантации костного мозга; стойкая нейтропения у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции (абсолютное число нейтрофилов 1000 клеток/мкл и менее); мобилизация периферических стволовых клеток (в т.ч. после миелосупрессивной терапии); нейтропения (наследственная, периодическая или идиопатическая— число нейтрофилов ниже или равно 500 клеток/мкл) и тяжелые или рецидивирующие инфекции (в анамнезе) в последние 12 мес.

Механизм действия

Филграстим - высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот, вырабатываемый штаммом Escherichia coli, в геном которой методом генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека (Г-КСФ). Человеческий Г-КСФ регулирует образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Дозозависимо увеличивает число нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью. По окончании терапии количество циркулирующих нейтрофилов снижается на 50% через 1-2 дня и возвращается к нормальному количеству в течение 2-7 дней. Применение филграстима для пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, приводит к значительному снижению частоты, степени тяжести и длительности нейтропении и фебрильной нейтропении.

Фармакокинетические характеристики препарата

При подкожном и внутривенном введении наблюдается линейная корреляция между введенной дозой и концентрацией Филергима в сыворотке крови. После подкожного введения рекомендованных доз концентрации в сыворотке крови сохранялись выше 10 нг/мл в течение 8-16 ч. Vd в крови составляет приблизительно 150 мл/кг. T1/2 препарата из сыворотки крови составляет примерно 3.5 ч, клиренс приблизительно 0.6 мл/кг/мин.

Побочные действия

Онкологические больные, получающие миелосупрессивную химиотерапию

В клинических исследованиях с участием свыше 350 пациентов, получавших филграстим после цитотоксической химиотерапии, большинство побочных эффектов явилось осложнением основного злокачественного заболевания или цитотоксической терапии. В Фазе II и III исследований лечение филграстимом сопровождалось болями в костях у 24% пациентов. Как правило, эти боли были слабыми или умеренными и в большинстве случаев купировались обычными анальгетиками; редко боль в костях была выраженной и требовала приема наркотических анальгетиков. Боль в костях отмечалась более часто у пациентов, получавших филграстим в/в в высоких дозах (20–100 мкг/кг/сут) и менее часто— у пациентов, получавших филграстим п/к в низких дозах (3–10 мкг/кг/сут).

В рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях при терапии филграстимом (4–8 мкг/кг/сут) после комбинированной химиотерапии у пациентов (N=207) с мелкоклеточным раком легкого были отмечены побочные реакции (см. таблицу). Представлены нежелательные эффекты, отмечавшиеся у больных, получавших филграстим/химиотерапию и плацебо/химиотерапию.

Таблица

Побочные эффекты, отмечавшиеся при проведении клинических испытаний

Побочные эффекты	% побочных эффектов
Побочные эффекты	Филграстим (N=384)	Плацебо (N=257)
Тошнота/рвота	57	64
Мышечная боль	22	11
Алопеция	18	27
Диарея	14	23
Нейтропеническая лихорадка	13	35
Воспаление слизистых оболочек	12	20
Лихорадка	12	11
Утомляемость	11	16
Анорексия	9	11
Диспноэ	9	11
Головная боль	7	9
Кашель	6	8
Кожная сыпь	6	9
Боль в грудной клетке	5	6
Общая слабость	4	7
Боль в горле	4	9
Стоматит	5	10
Запор	5	10
Боль (неспецифическая)	2	7

В этом исследовании не отмечалось серьезных, угрожающих жизни или летальных реакций, связанных с терапией филграстимом.

Спонтанное обратимое слабое или умеренное повышение уровней мочевой кислоты, ЛДГ, ЩФ у 27–58% из 98 пациентов, получавших филграстим после цитотоксической терапии. В Фазе III клинических исследований у 7 из 176 пациентов сообщалось о преходящем снижении АД (<90/60 мм рт.ст.) после введения филграстима, не требовавшем дополнительного лечения. Сердечные эффекты (инфаркт миокарда, аритмия) были зафиксированы у 11 из 375 больных раком, получавших филграстим при проведении клинических испытаний; их причинная связь с терапией филграстимом не установлена.

Онкологические больные с трансплантацией костного мозга

В клинических исследованиях у пациентов, получавших интенсивную химиотерапию после трансплантации костного мозга, наиболее общими побочными эффектами как в контрольной, так и в основной группе являлись стоматит, тошнота и рвота, главным образом слабо или средне-выраженные; связь с приемом филграстима не установлена. В рандомизированном исследовании с участием 167 пациентов у больных, получавших филграстим более часто, чем в контрольной группе, отмечались следующие эффекты (в скобках указан процент у больных и в группе плацебо): тошнота (10/4), рвота (7/3), гипертензия (4/0), сыпь (12/10), перитонит (2/0). Причинная связь этих эффектов с терапией филграстимом не установлена. Зафиксирован один случай узловатой эритемы среднетяжелой степени выраженности и, возможно, связанный с терапией филграстимом.

В целом, побочные эффекты, наблюдаемые в нерандомизированных исследованиях, были сходными с отмеченными в рандомизированных испытаниях и имели легкую или среднюю степень выраженности. В одном исследовании (N=45) было зафиксировано 3 случая серьезных побочных явлений в связи с терапией филграстимом— почечная недостаточность (2), синдром повышенной проницаемости капилляров (1). Связь этих случаев с приемом филграстима остается непонятной, т.к. они были зафиксированы у пациентов с доказанной инфекцией с клиническими проявлениями сепсиса, которые получали потенциально нефротоксичные антибактериальные и/или противогрибковые ЛС.

Пациенты с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН)

В клинических испытаниях примерно у 33% больных были отмечены боли в костях слабой или умеренной степени выраженности. В большинстве случаев эти боли купировались обычными анальгетиками. Кроме того, симптомами, с большей частотой возникающими при приеме филграстима по сравнению с плацебо, были генерализованные костно-мышечные боли. Примерно у 30% пациентов отмечалось увеличение селезенки. При этом у пациентов с пальпируемой селезенкой нечасто отмечались абдоминальная боль или боль в боку и тромбоцитопения (<50000 клеток/мм³ у 12% пациентов). Менее 3% пациентов (большинство из них имели спленомегалию) подвергались спленэктомии. Менее чем у 6% пациентов была тромбоцитопения (<50000 клеток/мм³) в период терапии филграстимом, большинство из них имели предшествующую тромбоцитопению. В большинстве случаев тромбоцитопения проходила при снижении дозы или прекращении терапии. Кроме того, у 5% пациентов количество тромбоцитов было 50000–100000/мм³. У этих пациентов не отмечалось связанных с приемом филграстима серьезных геморрагических осложнений. Носовое кровотечение наблюдалось у 15% пациентов, леченных филграстимом, но было ассоциировано с тромбоцитопенией у 2% пациентов. Анемия отмечалась примерно у 10% больных, но в большинстве случаев была связана с частой диагностической флеботомией, хроническими заболеваниями или сопутствующим медикаментозным лечением. В клинических испытаниях при приеме филграстима примерно у 3% пациентов (9/325) развивались миелодисплазия или лейкоз. У 12 из 102 пациентов с нормальной цитогенетической оценкой в начале, в последующем были обнаружены нарушения, включая моносомию7 при повторных оценках после 18–52 мес терапии филграстимом. Неизвестно, является ли развитие этих явлений следствием постоянного ежедневного введения филграстима или отражает естественное развитие ТХН. Побочные явления, возможно, связанные с лечением филграстимом и отмечавшиеся менее чем у 2% больных с ТХН, включали: реакции в месте введения, головную боль, увеличение печени, боль в суставах, остеопороз, кожный васкулит, гематурию и протеинурию, выпадение волос, кожную сыпь, обострение некоторых ранее имевшихся кожных заболеваний (например псориаз).

Противопоказания

Гиперчувствительность, тяжелая врожденная нейтропения при аномальной цитогенетике (синдром Костманна), увеличение доз цитотоксических химиотерапевтических средств выше рекомендованных, печеночная и/или почечная недостаточность, возраст до 1 года.

Беременность и Лактация

При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований не проведено, безопасность для беременных женщин не установлена).

В исследованиях на кроликах показано, что филграстим вызывает побочные эффекты у беременных крольчих при приеме его в дозах, в 2–10 раз превышающих дозу для человека. При введении кроликам филграстима в дозах 80 мкг/кг/сут наблюдалась повышенная частота выкидышей и эмбриолетальности. Филграстим, введенный беременным крольчихам в дозах 80 мкг/кг/сут в период органогенеза, приводил к урогенитальным кровотечениям, снижению потребления пищи, повышению фетальной резорбции, аномалиям развития, снижению массы тела, числа жизнеспособных детенышей. Внешние аномалии не наблюдались у плодов самок, получавших дозы 80 мкг/кг/сут.

Исследования у беременных крыс при ежедневных в/в инъекциях в период органогенеза при уровне доз до 575 мкг/кг/сут не выявили признаков летальности, тератогенности или поведенческих эффектов у потомства.

Категория действия на плод по FDA— C.

Применять у кормящих матерей не рекомендуется (неизвестно, проникает ли филграстим в грудное молоко).

Применение у детей

Данных по безопасности и эффективности применения филграстима у доноров младше 16 лет нет.

При нарушении функции почек

Не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, т.к. эффективность и безопасность филграстима у данной категории больных не изучена.

Применение препарата при нарушении функции печени

Не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, т.к. эффективность и безопасность филграстима у данной категории больных не изучена.

Передозировка

У онкологических пациентов, получающих филграстим на фоне миелосупрессивной терапии, рекомендуется избегать риска чрезмерного лейкоцитоза; следует отменить филграстим, если абсолютное число нейтрофилов превышает 10000/мм3. В клинических испытаниях филграстима у онкологических больных, получающих миелосупрессивную химиотерапию, менее чем у 5% пациентов отмечался лейкоцитоз с количеством лейкоцитов >100000/мм3. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано. В течение 1–2 дней после отмены препарата число циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50%, с возвратом к норме через 1–7 дней.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Ввиду чувствительности активно пролиферирующих миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии при назначении филграстима следует соблюдать интервал в 24 ч до или после применения миелосупрессивных препаратов.

Граноген фармацевтически несовместим с 0,9% раствором натрия хлорида.

При применении филграстима для мобилизации стволовых кроветворных клеток следует учесть, что длительное применение таких цитостатических препаратов, как мелфалан, кармустин и карбоплатин может снижать эффективность мобилизации.

Особые указания

Терапия филграстимом должна проводиться только под контролем врача-онколога или гематолога, имеющего опыт применения таких ЛС.

Рост злокачественных клеток. Г-КСФ может вызывать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и в отношении некоторых немиелоидных клеток. Безопасность и эффективность применения филграстима у больных с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях он не показан. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бластотрансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

Лейкоцитоз. Учитывая возможный риск, связанный с тяжелым лейкоцитозом, во время лечения филграстимом следует регулярно контролировать число лейкоцитов: если оно превысит 50000 клеток/мм³, препарат следует отменить. Когда филграстим применяется для мобилизации периферических стволовых клеток крови, его отменяют, если число лейкоцитов превышает 100000/мм³.

Риск, связанный с высокодозной химиотерапией. Следует соблюдать особую осторожность при лечении больных, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку не было показано улучшения исхода злокачественного новообразования, в то время как повышенные дозы химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая сердечные, легочные, неврологические и дерматологические реакции. Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например полные дозы в соответствии со схемами), больной может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно контролировать число тромбоцитов и гематокрит. Особую осторожность следует соблюдать при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, известных своей способностью вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Трансформация в лейкоз или предлейкоз. Особую осторожность следует проявлять при диагностике тяжелых хронических нейтропений, чтобы дифференцировать их от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип. Если у больного с синдромом Костманна появляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить риск и преимущества продолжения терапии. При развитии миелодиспластического синдрома или лейкоза препарат следует отменить. Пока неясно, предрасполагает ли длительное лечение филграстимом больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна) к развитию цитогенетических аномалий, миелодисплазии и лейкоза. Больным с наследственной нейтропенией следует регулярно (каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Формула крови. В период лечения, особенно в течение первых нескольких недель, необходимо тщательно контролировать число тромбоцитов. При появлении тромбоцитопении (число тромбоцитов стабильно <100000 клеток/мм³), следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или временной отмене препарата. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие тщательного контроля, в т.ч. анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

Перед назначением следует исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции.

При лечении филграстимом необходимо регулярно контролировать размеры селезенки (пальпация живота). Уменьшение дозы филграстима в проведенных исследованиях замедляло или останавливало увеличение селезенки.

Филграстим-нанолек инструкция по применению - раствор. Дозировка,противопоказания и аналоги -MedZai.net

Разделы инструкции