Pharmacocinétique - usage parentéral
Absorption :Chez des sujets sains, après une injection sous-cutanée unique de Algeron 180 µg, les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a sont mesurables dans les 3 à 6 heures. Au bout de 24 heures, la concentration sérique représente environ 80 % du pic. L'absorption de Algeron est prolongée, le pic de concentration sérique étant atteint 72 à 96 heures après l'injection. La biodisponibilité absolue de Algeron est de 84 % et est similaire à celle de l'interféron alfa-2a.
Distribution :Le peginterféron alfa-2a est retrouvé principalement dans le sang et dans le liquide extracellulaire, comme le montre un volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd) de 6 à 14 litres chez l'homme après administration intraveineuse. D'après les études de bilan massique, de distribution tissulaire et d'autoradiographie du corps entier réalisées chez le rat, le peginterféron alfa-2a se distribue dans le foie, les reins et la moelle osseuse en plus de sa forte concentration dans le sang.
Biotransformation :Le métabolisme de Algeron n'est pas parfaitement caractérisé ; toutefois, des études réalisées chez le rat indiquent que le rein est un organe majeur pour l'excrétion de produit radiomarqué.
Élimination :Chez l'homme, la clairance systémique du peginterféron alfa-2a est environ 100 fois inférieure à celle de l'interféron alfa-2a natif. Après administration intraveineuse, la demi-vie terminale du peginterféron alfa-2a chez le volontaire sain est d'environ 60 à 80 heures, alors qu'elle n'est que de 3 à 4 heures pour l'interféron standard. Chez les patients, après administration sous-cutanée, la demi-vie terminale est plus longue, avec une valeur moyenne de 160 heures (84 à 353 heures). La demi-vie terminale pourrait non seulement refléter la phase d'élimination du composé, mais également refléter l'absorption prolongée de Algeron.
Linéarité/non-linéarité :Des augmentations dose-dépendantes de l'exposition à Algeron sont constatées chez les sujets sains et chez les patients atteints d'hépatite chronique B ou C après administration hebdomadaire.Chez les patients atteints d'HCB ou HCC, les concentrations sériques du peginterféron alfa-2a révèlent une accumulation d'un facteur 2 à 3 après 6 à 8 semaines de traitement hebdomadaire par comparaison aux valeurs obtenues après administration unique. Il ne se produit plus d'accumulation supplémentaire après 8 semaines de traitement hebdomadaire. Le rapport des concentrations pic/résiduelles après 48 semaines de traitement est d'environ 1,5 à 2. Les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a se maintiennent pendant une semaine complète (168 heures).
Insuffisants rénaux : Un essai clinique a évalué 50 patients atteints d'HCC avec une insuffisance rénale modérée (clairance à la créatinine de 30 à 50 mL/min) ou sévère (clairance à la créatinine inférieure à 30 mL/min), ou une insuffisance rénale terminale requérant une hémodialyse chronique. Les patients avec une insuffisance rénale modérée recevant Algeron 180 µg une fois par semaine ont montré une exposition en peginterféron alfa-2a similaire aux patients avec une fonction rénale normale. Les patients avec une insuffisance rénale sévère recevant Algeron 180 µg une fois par semaine ont montré une exposition 60 % plus importante en peginterféron alfa-2a que les patients avec une fonction rénale normale, par conséquent une dose de Algeron réduite à 135 µg une fois par semaine est recommandée chez les patients avec une insuffisance rénale sévère. Chez 13 patients ayant une insuffisance rénale terminale requérant une hémodialyse chronique, l'administration de Algeron 135 µg une fois par semaine a résulté à une exposition de peginterféron alfa-2a diminuée de 34 % par rapport aux patients avec une fonction rénale normale. Cependant, plusieurs études indépendantes ont démontré que la dose de 135 µg était sûre, efficace et bien tolérée chez les patients avec une insuffisance rénale terminale .
Sexe : La pharmacocinétique de Algeron après injection sous-cutanée unique était comparable chez des sujets sains de sexe masculin et féminin.
Population pédiatrique :La pharmacocinétique de Algeron a été décrite chez des patients pédiatriques atteints d'HCB (YV25718), ainsi que chez des patients pédiatriques atteints d'HCC (NR16141), en se basant sur la pharmacocinétique de population. Dans les deux études, la clairance et le volume de distribution apparents étaient reliés linéairement à la taille corporelle c'est-à-dire soit à l'IMC (NR16141) soit au poids corporel (YV25718).Dans l'étude YV25718, un total de 31 patients pédiatriques âgés de 3 à 17 ans atteints d'HCB ont participé à la sous étude de pharmacocinétique et ont reçu Algeron selon le schéma posologique lié à la catégorie d'IMC. D'après le modèle pharmacocinétique de population, l'exposition moyenne (ASC) au cours de l'intervalle entre les administrations pour chaque catégorie de surface corporelle était comparable à celle observée chez les adultes recevant une dose de 180 µg.Dans l'étude NR16141, 14 enfants âgés de 2 à 8 ans atteints d'HCC ont reçu du Algeron en monothérapie à la dose de 180 µg x la surface corporelle d'un enfant/1,73 m2. Le modèle de pharmacocinétique développé à partir de cette étude montre une influence linéaire de la surface corporelle sur la clairance du médicament en fonction des âges étudiés. Par conséquent, plus la surface corporelle de l'enfant est faible, plus la clairance du médicament sera faible ce qui conduira à une exposition plus importante. L'exposition moyenne (AUC) au cours de l'intervalle entre les administrations devrait être supérieure de 25 à 70 % à celle observée chez les adultes traités par la dose fixe de 180 µg.
Sujets âgés : Chez des sujets de plus de 62 ans, l'absorption de Algeron après une injection sous-cutanée unique de 180 µg était retardée (tout en restant prolongée) par rapport à des sujets sains plus jeunes (Tmax de 115 heures chez les sujets de plus de 62 ans versus 82 heures chez les sujets plus jeunes). L'ASC était légèrement augmentée chez les sujets de plus de 62 ans (1663 versus 1295 ng × h/ml) mais les pics de concentration (9,1 versus 10,3 ng/ml) étaient similaires. D'après l'exposition au produit, la réponse pharmacodynamique et la tolérance, il n'est pas nécessaire de réduire la dose de Algeron chez les sujets âgés .
Insuffisance hépatique : La pharmacocinétique de Algeron était similaire chez les sujets sains et les patients atteints d'hépatite B ou C. L'exposition et le profil pharmacocinétique étaient comparables, que les patients soient cirrhotiques (Child-Pugh grade A) ou non.
Site d'administration : L'administration sous-cutanée de Algeron doit être limitée à l'abdomen et à la cuisse car l'absorption, basée sur l'ASC, était 20 % à 30 % supérieure au niveau de ces 2 sites. Dans des études comparatives, l'exposition à Algeron était plus faible après administration de Algeron dans le bras que dans l'abdomen et la cuisse.
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