Pharmacocinétique - usage parentéral
Après administration répétée de doses d'environ 0,5 mg/kg/jour chez l'adulte, le pic moyen de concentration plasmatique s'étend de 0,5 à 2 µg/ml. Après une baisse initiale rapide, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques s'établit à environ 0,5 µg/ml. Une demi-vie plasmatique d'environ 15 jours suit une demi-vie initiale d'environ 24 heures.
L'amphotéricine B est fortement liée aux protéines plasmatiques (> 90 %) et est faiblement dialysable. Bien que l'on ne dispose pas d'informations détaillées sur la distribution tissulaire de l'amphotéricine B, le foie semble être le site de stockage le plus important.
L'amphotéricineB est éliminée très lentement par les reins, 2 à 5 % de la dose administrée étant éliminés sous forme biologiquement active. Après arrêt du traitement, le produit peut être détecté dans les urines pendant 3 ou 4 semaines du fait de sa lente élimination. La bile peut représenter une importante voie d'élimination. L'insuffisance rénale ou hépatique n'affecte pas les taux sanguins.
Effets indésirables - usage systémique
Les réactions indésirables suivantes ont été attribuées à Amphotericin b d'après les données des essais cliniques et celles obtenues depuis la commercialisation du produit. La fréquence indiquée est basée sur l'analyse des données regroupées d'essais cliniques. Les fréquences sont définies comme suit :
Très fréquent (≥ 1/10)
Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10)
Peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100)
Rare (≥ 1/10000 et < 1/1000)
Très rare (<1/10 000)
Fréquence indéterminée
Réactions survenant au cours de la perfusion
Très fréquent : frissons, fièvre.
Fréquent : céphalées, dorsalgies, douleurs thoraciques, dyspnée, hypotension, vasodilatation, bouffées vasomotrices, tachycardie, éruption cutanée, dème de Quincke.
Peu fréquent : bronchospasme.
Fréquence indéterminée : choc anaphylactique, douleurs musculo-squelettiques (décrites comme des arthralgies ou des douleurs osseuses).
Les effets indésirables autres que les réactions survenant au cours de la perfusion sont répertoriés ci−dessous par classe d'organes selon la classification MedDRA.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent : thrombocytopénie.
Fréquence indéterminée : anémie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent : hypokaliémie.
Fréquent : hyponatrémie, hypocalcémie, hypomagnésémie, hyperglycémie.
Affections du système nerveux
Fréquent : céphalées.
Fréquence indéterminée : convulsions.
Affections cardiaques
Fréquent : tachycardie.
Fréquence indéterminée : arrêt cardiaque, arythmie.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : nausées, vomissements.
Fréquent : diarrhées, douleurs abdominales.
Affection hépatobiliaires
Fréquent : anomalies des tests hépatiques, hyperbilirubinémie, élévation des phosphatases alcalines.
Affections musculo squelettiques et systémiques
Fréquent : dorsalgie.
Fréquence indéterminée : rhabdomyolyse (associée à l'hypokaliémie), douleurs musculo-squelettiques (décrites comme des arthralgies ou des douleurs osseuses).
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent : élévation de la créatinine, hausse de l'urée sanguine.
Fréquence indéterminée : dysfonctionnement rénal, insuffisance rénale.
Investigations :
Pseudohyperphosphatémie*
* Il s'agit d'une interférence analytique lorsque le dosage du phosphore inorganique est réalisé par la méthode PHOSm sur les analyseurs Beckman Coulter équipés du système LX20.
Par ailleurs, les effets suivants ont été rapportés lors de l'utilisation d'amphotéricine B mais peuvent éventuellement survenir avec Amphotericin b :
Généraux : malaise, perte de poids.
Rénaux : acidose tubulaire distale.
Gastro-intestinaux : anorexie, dyspepsie.
Pulmonaires : dème pulmonaire non cardiogénique.
Neurologiques : perte d'audition, bourdonnement d'oreilles, troubles de la vision ou diplopie, vertiges, neuropathies périphériques.
Locomoteurs : douleurs musculaires et articulaires.
Cardiovasculaires : hypertension.
Hématologiques : agranulocytose, leucopénie, éosinophilie.
Locaux : douleurs au point d'injection avec ou sans phlébite ou thrombophlébite.
Dermatologiques : prurit.
Interactions avec d'autres médicaments
Au cours d'une étude clinique, l'amphotéricine B liposomale s'est révélée significativement moins néphrotoxique que l'amphotéricine B conventionnelle chez le sujet ayant reçu une greffe de moelle en cas d'association à la ciclosporine et/ou certains aminosides (gentamycine, tobramycine, amikacine).
HYPOKALIEMIANTS
L'hypokaliémie est un facteur favorisant l'apparition de troubles du rythme cardiaque (torsades de pointes, notamment) et augmentant la toxicité de certains médicaments, par exemple la digoxine. De ce fait, les médicaments qui peuvent entraîner une hypokaliémie sont impliqués dans un grand nombre d'interactions. Il s'agit des diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés, des laxatifs stimulants, des glucocorticoïdes, du tétracosactide et de l'amphotéricine B (voie IV).
MÉDICAMENTS NÉPHROTOXIQUES
L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale. Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux tels que la pentamidine, le foscarnet, les "ciclovirs", la ciclosporine ou le tacrolimus.
Association déconseillée
Sultopride
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
Autres hypokaliémiants
Diurétiques hypokaliémiants (seuls ou associés), laxatifs stimulants, gluco et minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide.
Risque majoré d'hypokaliémie.
Surveillance de la kaliémie et si besoin correction, notamment en cas de traitement digitalique.
Digitaliques
Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.
Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.
Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointe (sauf sultopride) : antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), certains neuroleptiques (thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, amisulpride, tiapride, sulpiride, halopéridol, dropéridol, pimozide), bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, luméfantrine, méthadone, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, spiramycine IV, véralipride, vincamine IV
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.
Zidovudine
Augmentation de la toxicité hématologique (addition d'effets de toxicité médullaire).
Contrôle plus fréquent de l'hémogramme.
Associations à prendre en compte
Aminosides
Risque accru de néphrotoxicité.
Ciclosporine, tacrolimus
Augmentation de la créatinémie plus importante que sous l'immunodépresseur seul (synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).
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