Pharmacocinétique - voie orale
Absorption
La paroxétine est bien absorbée par voie orale et subit un effet de premier passage hépatique. En raison de cet effet, la quantité de paroxétine présente dans la circulation systémique est inférieure à celle absorbée par le tractus gastro-intestinal. Une saturation partielle de l'effet de premier passage hépatique et une diminution de la clairance plasmatique surviennent quand l'exposition de l'organisme au produit augmente après la prise de doses uniques plus élevées ou de doses répétées.
Il en résulte une augmentation disproportionnée des concentrations plasmatiques, entraînant des paramètres pharmacocinétiques non constants et par conséquent, une cinétique non linéaire du produit. Cependant, cette non linéarité est généralement faible et limitée aux sujets présentant des taux plasmatiques bas lors de l'administration de faibles doses.
Les concentrations plasmatiques à l'équilibre sont atteintes après 7 à 14 jours de traitement avec les formes à libération immédiate ou prolongée et les paramètres restent stables lors d'un traitement à long terme.
Distribution
La paroxétine est très largement distribuée dans les tissus et les résultats de pharmacocinétique montrent que seulement 1 % de la paroxétine absorbée reste dans le compartiment plasmatique.
Environ 95 % de la paroxétine présente est fixée aux protéines plasmatiques aux concentrations thérapeutiques.
Aucune corrélation n'a été démontrée entre les concentrations plasmatiques de paroxétine et les effets cliniques observés (effets indésirables et efficacité).
Biotransformation
Les principaux métabolites de la paroxétine sont des produits polaires et conjugués d'oxydation et de méthylation, facilement éliminés. Considérant leur faible activité pharmacologique, il est peu probable qu'ils contribuent aux effets thérapeutiques de la paroxétine.
Le métabolisme de la paroxétine ne compromet pas l'action sélective de la paroxétine sur la recapture de la sérotonine.
Élimination
L'élimination urinaire de la paroxétine sous forme inchangée représente généralement moins de 2 % de la dose initiale tandis que celle des métabolites atteint environ 64 %. Environ 36 % de la dose, dont moins de 1 % est sous forme inchangée, est éliminée dans les fèces, probablement par voie biliaire.
L'élimination de la paroxétine s'effectue donc presque entièrement sous forme métabolisée.
L'élimination des métabolites est biphasique : elle résulte initialement du premier passage hépatique, puis d'une élimination systémique de la paroxétine.
La demi-vie d'élimination est variable, mais généralement de 24 heures.
Population particulière
Sujets âgés, sujets insuffisants rénaux/ hépatiques
Chez les sujets âgés, les insuffisants rénaux sévères et les insuffisants hépatiques, on observe une augmentation des concentrations plasmatiques de paroxétine, qui demeurent cependant dans les limites de celles observées chez les sujets adultes sains.
Effets indésirables - voie orale
Certains des effets indésirables listés ci-dessous peuvent diminuer en intensité et en fréquence en cas de poursuite du traitement et ne nécessitent pas, en général, l'arrêt du traitement.
Les effets indésirables sont listés ci-dessous par système organe et fréquence.
Les fréquences sont définies comme suit : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100), rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rares (< 1/10 000), incluant des observations isolées.
Troubles hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquents : saignements anormaux, principalement cutanéo-muqueux (incluant des ecchymoses et des saignements d'origine gynécologique).
Très rare : thrombocytopénie.
Troubles du système immunitaire
Très rare : réactions allergiques sévères et potentiellement fatales (incluant réactions anaphylactoïdes et dème de Quincke).
Troubles endocriniens
Très rare : syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique (SIADH).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : augmentation de la cholestérolémie, diminution de l'appétit.
Peu fréquents : une modification du contrôle glycémique a été rapportée chez les patients diabétiques .
Rare : hyponatrémie. La plupart des cas ont été décrits chez des patients âgés et sont parfois dus à un syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique (SIADH).
Troubles psychiatriques
Fréquents : somnolence, insomnie, agitation, rêves anormaux (y compris cauchemars).
Peu fréquents : confusion, hallucinations.
Rares : réactions maniaques, anxiété, dépersonnalisation, attaques de panique, akathisie .
Fréquence indéterminée : idées et comportements suicidaires, agression*.
Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par la paroxétine ou peu après son arrêt .
*Des cas d'agression ont été observés lors de l'expérience après la mise sur le marché.
Ces symptômes peuvent également être dus à la pathologie sous-jacente.
Troubles du système nerveux
Fréquents : sensations vertigineuses, tremblements, céphalées, difficultés de concentration.
Peu fréquents : syndromes extrapyramidaux.
Rares : convulsions, syndrome des jambes sans repos.
Très rare : syndrome sérotoninergique (les symptômes peuvent inclure agitation, confusion, hypersudation, hallucinations, hyperréflexie, myoclonie, frissons, tachycardie et tremblements).
Des syndromes extra-pyramidaux incluant des dyskinésies bucco-faciales ont été rapportés chez des patients ayant parfois des mouvements anormaux sous-jacents ou chez des patients traités par des neuroleptiques.
Troubles oculaires
Fréquent : vision trouble.
Peu fréquent : mydriase .
Très rare : glaucome aigu.
Troubles de l'oreille et du labyrinthe
Fréquence indéterminée : acouphènes.
Troubles cardiaques
Peu fréquent : tachycardie sinusale.
Rare : bradycardie.
Troubles vasculaires
Peu fréquents : élévations ou diminutions transitoires de la pression artérielle, hypotension orthostatique.
Des cas d'élévations ou de diminutions transitoires de la pression artérielle ont été rapportés à la suite d'un traitement par la paroxétine, habituellement chez des patients ayant une hypertension artérielle ou une anxiété pré-existantes.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquent : bâillements.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent : nausées.
Fréquents : constipation, diarrhée, vomissements, sécheresse buccale.
Très rares : saignements gastro-intestinaux.
Troubles hépato-biliaires
Rare : élévation des enzymes hépatiques.
Très rare : atteintes hépatiques (telles que hépatites, parfois associées à un ictère et/ou une insuffisance hépatocellulaire).
Des cas d'élévation d'enzymes hépatiques ont été rapportés. Très rarement, des cas d'hépatites, parfois associées à un ictère et/ou une insuffisance hépatocellulaire ont été rapportés après la commercialisation de la paroxétine. En cas d'élévation prolongée des résultats des tests de la fonction hépatique, l'arrêt du traitement doit être envisagé.
Troubles cutanés et du tissu sous-cutané
Fréquent : hypersudation.
Peu fréquents : éruption cutanée, prurit.
Très rares : réactions cutanées graves (y compris érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique ou syndrome de Lyell), réactions de photosensibilisation.
Troubles du rein et des voies urinaires
Peu fréquent : rétention urinaire, incontinence urinaire.
Troubles des organes de reproduction et du sein
Très fréquent : dysfonction sexuelle.
Rare : hyperprolactinémie/galactorrhée, troubles menstruels (incluant ménorragie, métrorragie, aménorrhée, retard de règles et règles irrégulières).
Très rare : priapisme.
Troubles musculo-squelettiques et systémiques
Rare : arthralgie, myalgie.
Des études épidémiologiques, menées principalement chez des patients âgés de 50 ans et plus, indiquent une augmentation du risque de fractures chez les patients qui prennent des ISRS et des antidépresseurs tricycliques. Le mécanisme entrainant ce risque n'est pas connu.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents : asthénie, prise de poids.
Très rares : dèmes périphériques.
SYMPTOMES DE SEVRAGE A L'ARRET DU TRAITEMENT
Fréquents : sensations vertigineuses, troubles sensoriels, troubles du sommeil, anxiété, céphalées.
Peu fréquents : agitation, nausées, tremblements, confusion, hypersudation, instabilité émotionnelle, troubles visuels, palpitations, diarrhée, irritabilité.
L'arrêt du traitement par la paroxétine, particulièrement quand il est brutal, entraîne fréquemment des symptômes de sevrage.
Ont été observés : sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésies et sensations à type de décharges électriques et acouphènes), troubles du sommeil (incluant rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées, tremblements, confusion, hypersudation, céphalées, diarrhée, palpitations, instabilité émotionnelle, irritabilité et troubles visuels.
Généralement ces effets sont d'intensité légère à modérée et spontanément résolutifs ; cependant, chez certains patients, ils peuvent être sévères et/ou prolongés.
Il est donc recommandé de diminuer progressivement les doses de paroxétine lorsque le traitement n'est plus nécessaire .
EFFETS INDESIRABLES AU COURS DES ESSAIS CLINIQUES PEDIATRIQUES
Les évènements indésirables suivants ont été observés : une augmentation des comportements suicidaires (y compris des tentatives de suicides et des pensées suicidaires), des comportements auto-agressifs et une hostilité plus importante. Des pensées suicidaires et des tentatives de suicide ont été principalement observées dans le cadre d'études cliniques portant sur des adolescents présentant un trouble dépressif majeur. Une hostilité accrue survenait en particulier chez des enfants présentant des troubles obsessionnels compulsifs et principalement chez des enfants de moins de 12 ans.
Autres évènements observés : diminution de l'appétit, tremblements, transpiration excessive, hyperkinésie, agitation, labilité émotionnelle (y compris pleurs et humeur fluctuante), évènements indésirables en relation avec des saignements, principalement au niveau de la peau et des muqueuses.