L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase, l'enzyme responsable du contrôle du taux de conversion de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols, y compris du cholestérol. Les triglycérides et le cholestérol dans le foie sont incorporés dans les lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL et sont principalement catabolisées par l'intermédiaire du récepteur à haute affinité pour les LDL (récepteur des LDL).
L'atorvastatine diminue les taux plasmatiques de cholestérol et les concentrations sériques de lipoprotéines en inhibant l'HMG-CoA réductase et diminue ainsi la biosynthèse de cholestérol dans le foie et augmente le nombre de récepteurs LDL à la surface des hépatocytes, ce qui augmente la captation et le catabolisme des LDL.
L'atorvastatine diminue la production de LDL et le nombre de particules de LDL. L'atorvastatine induit une augmentation marquée et soutenue de l'activité des récepteurs LDL couplée à une modification bénéfique de la qualité des particules LDL circulantes. L'atorvastatine réduit efficacement le LDL-C chez les patients ayant une hypercholestérolémie familiale homozygote, une population ne répondant habituellement pas aux médicaments hypolipémiants.
Au cours d'une étude dose/réponse, on a constaté que l'atorvastatine diminue les concentrations de C-total (30 % à 46 %), de LDL-C (41 % à 61 %), d'apolipoprotéine B (34 % à 50 %) et de triglycérides (14 % à 33 %), tout en induisant une augmentation variable des taux d'HDL-C et d'apolipoprotéine A1. Ces résultats sont constants chez les patients ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, des formes non familiales d'hypercholestérolémie et une hyperlipidémie mixte, y compris les patients ayant un diabète non insulinodépendant.
On a démontré qu'une diminution des taux de C-total, de LDL-C et d'apolipoprotéine B réduit le risque d'événements cardiovasculaires et la mortalité cardiovasculaire.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Une étude d'utilisation compassionnelle, multicentrique, en ouvert, réalisée durant 8 semaines avec une phase d'extension optionnelle de durée variable a inclus 335 patients, dont 89 ont été identifiés comme étant atteints d'une hypercholestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, la diminution moyenne en pourcentage du LDL-C était d'environ 20 %. L'atorvastatine était administrée à des doses allant jusqu'à 80 mg/jour.
Athérosclérose
L'étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study), menée chez des patients atteints de cardiopathie ischémique, a comparé l'effet d'un traitement hypolipémiant intensif avec 80 mg d'atorvastatine à celui d'un traitement hypolipémiant standard avec 40 mg de pravastatine sur l'athérosclérose coronaire, à l'aide d'une échographie intravasculaire (IVUS) réalisée au cours d'une angiographie. Au cours de cette étude contrôlée, randomisée, multicentrique, réalisée en double aveugle chez 502 patients, une IVUS a été réalisée à l'inclusion et après 18 mois de traitement. Aucune progression de l'athérosclérose n'a été observée dans le groupe atorvastatine (n = 253).
La variation médiane en pourcentage par rapport à la valeur initiale du volume athéromateux total (le critère d'évaluation primaire de l'étude) était de 0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p = 0,001) dans le groupe pravastatine (n = 249). Les effets obtenus avec l'atorvastatine étaient statistiquement significatifs par rapport à ceux obtenus avec la pravastatine (p = 0,02). Les effets d'un traitement hypolipémiant intensif sur les critères d'évaluation cardiovasculaires (par exemple la nécessité de recourir à la revascularisation, la survenue d'un infarctus du myocarde non fatal, décès d'origine coronarienne) n'ont pas été évalués au cours de cette étude.
Dans le groupe atorvastatine, les taux de LDL-C ont diminué jusqu'à une valeur moyenne de 2,04 ± 0,8 mmol/L (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la valeur initiale de 3,89 ± 0,7 mmol/L (150 ± 28 mg/dl). Dans le groupe pravastatine, les taux de LDL-C ont diminué jusqu'à une valeur moyenne de 2,85 ± 0,7 mmol/L (110 ± 26 mg/dl) par rapport à la valeur initiale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p < 0,0001). L'atorvastatine a également significativement diminué de 34,1 % les taux moyens de C-total (pravastatine : 18,4 %, p < 0,0001), de 20 % les taux moyens de TG (pravastatine : 6,8 %, p < 0,0009) et de 39,1 % les taux moyens d'apolipoprotéine B (pravastatine : 22,0 %, p < 0,0001). L'atorvastatine a augmenté de 2,9 % les taux moyens d'HDL-C (pravastatine : +5,6 %, p = NS). Une réduction moyenne de 36,4 % des taux de CRP a été observée dans le groupe atorvastatine, par rapport à une réduction de 5,2 % dans le groupe pravastatine (p < 0,0001).
Les résultats de l'étude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg. Ils ne peuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus faibles.
Les profils de sécurité et de tolérance étaient similaires dans les deux groupes de traitement.
Les effets d'un traitement hypolipémiant intensif sur les principaux critères d'évaluation cardiovasculaires n'ont pas été évalués au cours de cette étude. Par conséquent, on ignore la signification clinique de ces résultats d'imagerie concernant la prévention primaire et secondaire des événements cardiovasculaires.
Syndrome coronarien aigu
Au cours de l'étude MIRACL, une dose de 80 mg d'atorvastatine a été évaluée chez 3086 patients (atorvastatine n = 1538 ; placebo n = 1548) présentant un syndrome coronarien aigu (IDM sans onde Q ou angor instable). Le traitement a été instauré pendant la phase aiguë suivant l'hospitalisation et a duré 16 semaines. Le traitement par atorvastatine à une posologie de 80 mg/jour a induit un allongement du délai de survenue du critère d'évaluation principal composite, défini comme un décès de toute cause, un IDM non fatal, une réanimation après un arrêt cardiaque ou un angor avec signes d'ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. Cela indique une réduction du risque de 16 % (p = 0,048), qui était principalement attribuée à une réduction de 26 % des ré-hospitalisations pour angor avec signes d'ischémie myocardique (p = 0,018). Les autres critères d'évaluation secondaires n'étaient pas statistiquement significatifs (globalement : placebo : 22,2 %, atorvastatine : 22,4 %).
Prévention des maladies cardiovasculaires
L'effet de l'atorvastatine sur la cardiopathie ischémique fatale et non fatale a été évalué au cours d'une étude randomisée, contrôlée versus placebo et réalisée en double aveugle, l'étude ASCOTT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Les patients présentaient une hypertension, étaient âgés de 40 à 79 ans, n'avaient aucun antécédent d'infarctus du myocarde, ne suivaient aucun traitement pour un angor et présentaient des taux de C-total ≤ 6,5 mmol/L (251 mg/dl). Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis suivants : sexe masculin, âge ≥ 55 ans, tabagisme, diabète, antécédents de CPI chez un parent du premier degré, ratio C-total/HDL-C > 6, maladie vasculaire périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédents d'accident vasculaire cérébral, anomalie spécifique de l'ECG, protéinurie/albuminurie. Les patients inclus n'étaient pas tous considérés comme ayant un risque élevé de premier événement cardiovasculaire.
Les patients recevaient un traitement antihypertenseur (amlodipine ou traitement à base d'aténolol) associé à 10 mg d'atorvastatine par jour (n =5168) ou à un placebo (n = 5137).
La réduction du risque absolu et relatif liée au traitement par l'atorvastatine était la suivante :
Événement | Réduction du risque relatif (%) | Nombre d'événements (atorvastatine contre placebo) | Réduction du risque absolu1 (%) | Valeur p |
CPI fatale plus IDM non fatal | 36 % | 100 contre 154 | 1,1 % | 0,0005 |
Total des événements cardiovasculaires et des procédures de revascularisation | 20 % | 389 contre 483 | 1,9 % | 0,0008 |
Total des événements coronariens | 29 % | 178 contre 247 | 1,4 % | 0,0006 |
1 Sur base de la différence des taux d'événements survenus au cours d'une durée médiane de suivi de 3,3 ans.
CPI = cardiopathie ischémique ; IDM = infarctus du myocarde.
La mortalité totale et la mortalité cardiovasculaire n'étaient pas significativement réduites (185 événements contre 212, p = 0,17 et 74 événements contre 82, p = 0,51). Dans les analyses de sous-groupes en fonction du sexe (81 % d'hommes, 19 % de femmes), un effet bénéfique de l'atorvastatine a été observé chez les hommes mais n'a pas pu être établi chez les femmes, probablement en raison du faible taux d'événements observés dans le sous-groupe des femmes. La mortalité totale et la mortalité cardiovasculaire étaient numériquement plus élevées chez les femmes (38 contre 30 et 17 contre 12), mais cette différence n'était pas statistiquement significative. Une interaction significative a été observée en fonction du traitement antihypertenseur initial. L'atorvastatine réduisait significativement le critère d'évaluation primaire (CPI fatale plus IDM non fatal) chez les patients traités par amlodipine (HR : 0,47 (0,32-0,69), p = 0,00008), mais pas chez ceux traités par aténolol (HR : 0,83 (0,59-1,17), p = 0,287).
L'effet de l'atorvastatine sur les maladies cardiovasculaires fatales et non fatales a également été évalué au cours d'une étude multicentrique, randomisée, contrôlée par placebo et réalisée en double aveugle chez des patients ayant un diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, n'ayant aucun antécédent de maladie cardiovasculaire et ayant des taux de LDL-C ≤ 4,14 mmol/L (160 mg/dl) et de TG ≤ 6,78 mmol/L (600 mg/dl), l'étude CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study). Tous les patients présentaient au moins 1 des facteurs de risque suivants : hypertension, tabagisme actuel, rétinopathie, micro-albuminurie ou macro-albuminurie.
Les patients ont reçu 10 mg d'atorvastatine par jour (n = 1428) ou un placebo (n = 1410) pendant une période médiane de suivi de 3,9 ans.
La réduction du risque absolu et relatif liée au traitement par l'atorvastatine était la suivante :
Événement | Réduction du risque relatif (%) | Nombre d'événements (atorvastatine contre placebo) | Réduction du risque absolu1 (%) | Valeur p |
Événements cardiovasculaires majeurs (IDM aigu fatal et non fatal, IDM silencieux, décès par CPI aiguë, angor instable, pontage coronarien, ACTP, revascularisation, accident vasculaire cérébral) | 37 % | 83 contre 127 | 3,2 % | 0,0010 |
IDM (IDM aigu fatal et non fatal, IDM silencieux) | 42 % | 38 contre 64 | 1,9 % | 0,0070 |
Accident vasculaire cérébral (fatal et non fatal) | 48 % | 21 contre 39 | 1,3 % | 0,0163 |
1 Sur base de la différence des taux d'événements survenus sur une période médiane de suivi de 3,9 ans.
IDM = infarctus du myocarde ; CPI = cardiopathie ischémique ; ACTP = angioplastie coronaire transluminale percutanée.
Aucune différence n'a été observée concernant l'effet du traitement en fonction du sexe, de l'âge ou des taux de LDL-C à l'état initial. Une tendance favorable a été observée concernant le taux de mortalité (82 décès dans le groupe placebo contre 61 décès dans le groupe atorvastatine, p = 0,0592).
Accident vasculaire cérébral récurrent
Au cours de l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), les effets d'une dose de 80 mg d'atorvastatine par jour ou d'un placebo dans la prévention de l'accident vasculaire cérébral ont été évalués chez 4 731 patients ayant eu un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours des 6 mois précédents, mais n'ayant aucun antécédent de cardiopathie ischémique (CPI). Ces patients étaient constitués de 60 % d'hommes, étaient âgés de 21 à 92 ans (âge moyen : 63 ans) et avaient des taux moyens de LDL de 133 mg/dl (3,4 mmol/L) à l'état initial. Les taux moyens de LDL-C étaient de 73 mg/dl (1,9 mmol/L) sous traitement par atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/L) sous traitement par placebo. La durée médiane du suivi était de 4,9 ans.
L'administration d'une dose de 80 mg d'atorvastatine a réduit de 15 % le risque du critère d'évaluation primaire de survenue d'un accident vasculaire cérébral fatal ou non fatal (HR 0,85 ; IC à 95 % : 0,72-1,00 ; p = 0,05 ou 0,84 ; IC à 95 % : 0,71-0,99 ; p = 0,03 après ajustement pour les facteurs à l'état initial), par rapport au placebo. La mortalité pour toutes causes était de 9,1 % (216/2365) pour l'atorvastatine contre 8,9 % (211/2366) pour le placebo.
Au cours d'une analyse post-hoc, l'administration d'une dose de 80 mg d'atorvastatine a réduit l'incidence d'accident vasculaire cérébral ischémique (218/2365, 9,2 % contre 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) et augmentait l'incidence de l'accident vasculaire cérébral hémorragique (55/2365, 2,3 % contre 33/2366, 1,4 %, p = 0,02), par rapport au placebo.
Le risque d'accident vasculaire cérébral hémorragique était augmenté chez les patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral hémorragique au moment de leur inclusion dans l'étude (7/45 pour l'atorvastatine contre 2/48 pour le placebo ; HR 4,06; IC à 95 %: 0,84-19,57), et le risque d'accident vasculaire cérébral ischémique était similaire entre les deux groupes (3/45 pour l'atorvastatine contre 2/48 pour le placebo ; HR 1,64 ; IC à 95 % : 0,27-9,82).
Le risque d'accident vasculaire cérébral hémorragique était augmenté chez les patients ayant subi un infarctus lacunaire au moment de leur inclusion dans l'étude (20/708 pour l'atorvastatine contre 4/701 pour le placebo ; HR 4,99 ; IC à 95 %: 1,71-14,61), mais le risque d'accident vasculaire cérébral ischémique était également diminué chez ces patients (79/708 pour l'atorvastatine contre 102/701 pour le placebo ; HR 0,76 ; IC à 95 %: 0,57-1,02). Il est possible que le risque net d'accident vasculaire cérébral augmente chez les patients ayant des antécédents d'infarctus lacunaire et recevant une dose de 80 mg d'atorvastatine par jour.
La mortalité pour toutes causes était de 15,6 % (7/45) pour le groupe atorvastatine contre 10,4 % (5/48) dans le sous-groupe de patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral hémorragique. La mortalité pour toutes causes était de 10,9 % (77/708) pour l'atorvastatine contre 9,1 % (64/701) pour le placebo dans le sous-groupe de patients ayant des antécédents d'infarctus lacunaire.
Population pédiatrique
Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans
Une étude ouverte a été réalisée pendant 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de l'atorvastatine chez des enfants et des adolescents ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote génétiquement établie et des valeurs initiales de LDL-C ≥ 4 mmol/L. Au total, 39 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans ont été inclus. La cohorte A incluait 15 enfants de 6 à 12 ans ayant un score de Tanner égal à 1. La cohorte B incluait 24 enfants de 10 à 17 ans ayant un score de Tanner ≥ 2.
La dose initiale d'atorvastatine était de 5 mg par jour sous la forme d'un comprimé à croquer dans la cohorte A et de 10 mg par jour sous la forme d'un comprimé dans la cohorte B. La dose d'atorvastatine pouvait être doublée si la personne n'avait pas atteint la valeur-cible de LDL-C < 3,35 mmol/L à la semaine 4 et si l'atorvastatine était bien tolérée.
Les valeurs moyennes de LDL-C, C-total, VLDL-C et Apo B étaient diminuées à la semaine 2 chez tous les sujets. Chez les personnes dont la dose avait été doublée, des diminutions supplémentaires s'observaient déjà après 2 semaines, au cours de la première évaluation suivant l'augmentation de la dose. Les pourcentages de réduction moyenne des paramètres lipidiques étaient similaires pour les deux cohortes, que les patients aient gardé la même posologie ou que leur posologie initiale ait été doublée. À la semaine 8, les pourcentages de variation moyenne par rapport aux valeurs initiales de LDL-C et de C-total étaient respectivement d'environ 40 % et 30 % pour l'intervalle des doses utilisées.
Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez des patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans
Au cours d'une étude contrôlée versus placebo et réalisée en double aveugle, suivie d'une phase en ouvert, 187 garçons et filles pubères, âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de 14,1 ans) et présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HF) ou une hypercholestérolémie sévère ont été randomisés pour recevoir soit de l'atorvastatine (n = 140) soit un placebo (n = 47) pendant 26 semaines, avant de tous recevoir de l'atorvastatine pendant 26 semaines. La posologie d'atorvastatine (une fois par jour) était de 10 mg durant les 4 premières semaines et était augmentée à 20 mg si les taux de LDL-C étaient > 3,36 mmol/L. L'atorvastatine a induit une réduction significative des taux plasmatiques de C-total, LDL-C, triglycérides et apolipoprotéine B durant la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne de LDL-C atteinte était de 3,38 mmol/L (intervalle : 1,81-6,26 mmol/L) dans le groupe atorvastatine et de 5,91 mmol/L (intervalle : 3,93-9,96 mmol/l) dans le groupe placebo durant la phase en double aveugle de 26 semaines.
Une étude pédiatrique supplémentaire comparant l'atorvastatine et le colestipol chez des patients âgés de 10 à 18 ans et ayant une hypercholestérolémie a démontré que l'atorvastatine (N = 25) a induit une réduction significative des taux de LDL-C à la semaine 26 (p < 0,05), par rapport au colestipol (N = 31).
Une étude d'utilisation compassionnelle réalisée chez des patients ayant une hypercholestérolémie sévère (incluant une hypercholestérolémie homozygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités par atorvastatine, dont la dose était adaptée en fonction de la réponse au traitement (certains sujets ont reçu 80 mg d'atorvastatine par jour). L'étude a duré 3 ans : les taux de LDL-cholestérol ont diminué de 36 %.
L'efficacité à long terme de l'utilisation d'atorvastatine pendant l'enfance en vue de réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pas été établie.
L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'atorvastatine chez les enfants de 0 à moins de 6 ans pour le traitement de l'hypercholestérolémie hétérozygote, chez les enfants de 0 à moins de 18 ans pour le traitement de l'hypercholestérolémie familiale homozygote, de l'hypercholestérolémie combinée (mixte), de l'hypercholestérolémie primaire et pour la prévention des incidents cardiovasculaires .