Posologie et mode d'emploi Bonefos® solution à diluer injectable (IV)
Solution pour perfusion
Adultes
La dose habituelle est de 300 mg par jour, soit une ampoule de 5 ml.
Cette ampoule doit être diluée dans un flacon de 500 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou d'une solution de glucose à 5% et administrée en perfusion sur au moins 2 heures.
Le traitement sera poursuivi jusqu'au retour à la normale de la calcémie, qui est généralement atteint après 2 à 5 jours de traitement.
Le traitement ne doit pas être prolongé au-delà de 7 jours.
En cas d'insuffisance rénale: voir rubrique 4.4.
Enfants
Ce médicament ne doit pas être administré chez l'enfant, sauf en cas d'hypercalcémie grave.
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Informations sur les étapes du processus de fabrication du médicament
Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de fabrication
Fabricant
UVER Farma Yena GmbH
Otto-Schott-Str. 15, 07745 Jena, Germany
ALLEMAGNE
emballage primaire
UVER Farma Yena GmbH
Otto-Schott-Str. 15, 07745 Jena, Germany
ALLEMAGNE
emballage secondaire
UVER Farma Yena GmbH
Otto-Schott-Str. 15, 07745 Jena, Germany
ALLEMAGNE
Fabricant (Contrôle de qualité)
Bayer Oy
Pansiontie 47, 20210 Turku, Finland
FINLANDE
Bonefos® comprimé pelliculé
BAYER (FINLANDE)
Dosage: 800 mg
Posologie et mode d'emploi Bonefos® comprimé pelliculé
Comprimé pelliculé
L'élimination du clodronate disodique est essentiellement rénale. Pour cette raison, il faut assurer un apport liquidien adéquat pendant le traitement par clodronate disodique. Après avoir pris Bonefos® 520mg, comprimé pelliculé, le patient ne doit pas s'allonger mais doit rester en position debout afin d'éviter une douleur épigastrique.
Posologie
Adulte
La posologie recommandée est de 2 comprimés pelliculés/jour (soit 1040 mg de clodronate disodique).
En cas de besoin, elle peut être augmentée jusqu'à 4 comprimés pelliculés/jour (soit 2080 mg).
La durée du traitement est fonction de l'évolution de la maladie. Le traitement par Bonefos® 520 mg, comprimé pelliculé est habituellement un traitement à long terme.
Population pédiatrique
Aucune donnée n'est disponible.
Insuffisance rénale
En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine comprise entre 10 et 30 ml/min.), la posologie doit être réduite de moitié (c'est-à-dire 1 comprimé pelliculé/jour en règle générale).
Bonefos® 520 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min.
Mode d'administration
Bonefos® 520 mg, comprimé pelliculé peut être pris en dose unique ou en 2 doses équivalentes afin d'améliorer la tolérance gastrointestinale si nécessaire.
La dose quotidienne unique et la première des deux doses doivent être prises préférentiellement le matin à jeun avec un verre d'eau. Le patient doit ensuite éviter de manger, boire (autre chose que de l'eau plate) ou prendre tout autre traitement durant une heure.
Lorsqu'un traitement biquotidien est utilisé, la première dose doit être prise comme recommandé ci-dessus. La seconde dose doit être prise entre les repas, au moins deux heures après ou une heure avant la prise de nourriture, de boissons ou de traitements médicamenteux oraux.
Le clodronate ne doit en aucun cas être pris avec du lait, de la nourriture ou des produits médicamenteux contenant du calcium ou autres ions bivalents car ceci peut réduire l'absorption du clodronate.
Gélule
Bonefos® étant éliminé principalement par voie rénale, une hydratation optimale doit être maintenue Les gélules doivent être prises en dehors des repas .
Selon l'indication et la dose utilisée, le traitement sera pris en une ou deux prises.
Il faut de préférence prendre la dose journalière unique ou la première des deux doses de la journée le matin à jeun, avec un verre d'eau. Pendant l'heure suivant la prise, le patient ne doit ni manger, ni boire (sauf de l'eau plate), ni prendre aucun autre médicament par voie orale.
Dans le cas d'une posologie à deux prises par jour, la seconde dose doit être prise entre les repas (au moins deux heures après) et une heure avant la prise du repas suivant, d'une boisson (autre que de l'eau plate), ou d'un autre médicament.
Bonefos® étant éliminé principalement par voie rénale, une hydratation optimale doit être maintenue pendant le traitement.
Traitement palliatif des ostéolyses sans hypercalcémie :
La dose journalière recommandée est de 1600 mg en une seule prise. Si la dose prescrite est plus importante, il est recommandé de répartir la dose en deux prises.
Traitement des hypercalcémies malignes en relais de la forme injectable et traitement palliatif des ostéolyses d'origine maligne avec hypercalcémie :
Des doses de départ plus élevées devront être instaurées : de 2400 à 3200 mg/jour, réparties en plusieurs prises. En fonction de la réponse thérapeutique, ces doses seront progressivement diminuées jusqu'à 1600 mg.
Enfants : l'efficacité et la tolérance de ce médicament n'ont pas été établies chez l'enfant.
Sujets âgés : aucun ajustement posologique particulier n'est nécessaire chez les sujets âgés. Chez les patients âgés de plus de 65 ans inclus dans les essais cliniques, il n'y a eu aucun effet indésirable propre à cette tranche d'âge.
Insuffisants rénaux : le clodronate est essentiellement éliminé par voie rénale. Il faut donc l'utiliser avec prudence en cas d'insuffisance rénale. Les doses supérieures à 1600 mg ne doivent pas être prises en continu.
Il est recommandé de diminuer les doses selon le schéma ci-dessous selon le degré d'insuffisance rénale :
Degré d'insuffisance rénale
Clairance de la créatinine (ml/min)
Dose
Légère
50-80 ml/min
1600 mg/j
(pas de diminution de dose)
Modérée
30-50 ml/min
1200 mg/j
Sévère*
< 30ml/min
800 mg/j
* Il n'y a pas de données de pharmacocinétique disponibles chez les patients insuffisants rénaux, présentant une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min, dans le cas d'un traitement oral par le clodronate. L'utilisation chez ce type de patient est à éviter à l'exception d'une utilisation à court terme, dans le cas d'une insuffisance rénale purement fonctionnelle due à une augmentation du taux de calcium sérique.
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Informations sur les étapes du processus de fabrication du médicament
Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de fabrication
Fabricant
Bayer Oy
Pansiontie 47, 20210 Turku, Finland
FINLANDE
Bonefos® capsule
BAYER (FINLANDE)
Dosage: 400 mg
Bonefos® capsule
BAYER (FINLANDE)
Dosage: 400 mg
Comment utiliser, Mode d'emploi - Bonefos®
Indications
Indications - usage systémique
Traitement palliatif des ostéolyses d'origine maligne avec ou sans hypercalcémie, en complément du traitement spécifique de la tumeur .
Traitement des hypercalcémies malignes en relais de la forme injectable.
Dans les cas d'hypercalcémie, le traitement doit être associé à une réhydratation optimale.
Pharmacodynamique
Les bisphosphonates sont des analogues structurels du pyrophosphate inorganique mais sont résistants à la dégradation enzymatique et chimique. Les bisphosphonates se lient au calcium avec une haute affinité et par conséquent, sont sélectivement adsorbés sur les surfaces minérales osseuses. Au cours du processus naturel de remodelage osseux, ils sont incorporés par les ostéoclastes qui résorbent l'os et ce couplage entraîne finalement une diminution de la dégradation osseuse. Il existe deux groupes de bisphosphonates selon leur structure chimique et leur mécanisme d'action moléculaire : les bisphosphonates non aminés et les biphosphonates aminés.
Le clodronate disodique est un bisphosphonate non aminé. Il remplace un groupe phosphate fonctionnel ce qui conduit à la formation d'analogues non hydrolysables de l'adénosine triphosphate (ATP) dans les ostéoclastes. Ce processus, en réduisant l'apport énergétique aux ostéoclastes, diminue leur activité. Cela peut également déclencher l'apoptose des ostéoclastes. À l'opposé, les biphosphonates aminés agissent par l'intermédiaire d'une inhibition sélective de certaines enzymes de la modification post-traductionnelle des protéines. Cela entraîne l'apoptose des cellules ostéoclastiques.
A des concentrations entraînant une inhibition de l'ostéolyse, le clodronate disodique n'a aucun effet sur la minéralisation normale de l'os.
Dans les états hypercalcémiques, le clodronate réduit les taux sériques élevés et chez les patients normocalcémiques, l'action anti-ostéolytique du clodronate disodique est démontrée par une diminution de l'excrétion urinaire du calcium et de l'hydroxyproline.
L'administration quotidienne de ce produit réduit la formation de nouvelles lésions ostéolytiques et ralentit l'extension des lésions osseuses existantes.
Chez les malades présentant des métastases osseuses, des lésions osseuses en rapport avec un myélome, le clodronate ralentit le développement des lésions squelettiques existantes. Le clodronate induit également une diminution des phénomènes algiques liés à l'hyperostéolyse.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - voie orale
Absorption
Comme les autres Bisphosphonates, l'absorption gastro-intestinale du clodronate est faible, d'environ 2%. Son absorption est rapide. Après une prise orale d'une dose unique de 800 mg, la concentration maximale observée est en moyenne de 575 ng/ml. Elle est atteinte dans un délai de 30 minutes environ.
Comme le clodronate a une forte affinité pour le calcium et les autres cations divalents, son absorption est fortement diminuée s'il est pris avec des aliments ou des médicaments contenant des cations divalents. Les études de pharmacocinétique ont montré une nette diminution de la biodisponibilité du clodronate lorsque celui-ci est administré au cours ou à proximité d'un repas. Il est recommandé de prendre le clodronate au moins une heure avant les repas. De plus, l'absorption gastro-intestinale du clodronate est sujette à une importante variabilité intra-individuelle de l'absorption. Il n'y a pas d'accumulation notable du clodronate après administration répétée.
Distribution et élimination
Le taux de liaison du clodronate aux protéines plasmatiques est faible et son volume de distribution est de 20-50 litres. L'élimination du clodronate à partir du sérum se fait en deux phases distinctes: une phase de distribution, dont la demi-vie est d'environ 2 heures et une phase d'élimination terminale qui correspond à la libération du clodronate à partir du tissu osseux. Le clodronate est essentiellement éliminé par voie rénale. Environ 80 % de la dose absorbée se retrouvent dans les urines en l'espace de quelques jours. Le clodronate fixé aux os (environ 20 % de la quantité absorbée) est excrété plus lentement et la clairance rénale représente environ 75 % de la clairance plasmatique.
Groupes à risque
Insuffisants rénaux: Les données observées chez des patients avec des métastases osseuses suggèrent une corrélation entre clairance à la créatinine et la clairance du clodronate. Par conséquent, une accumulation du clodronate est susceptible de se produire chez les patients ayant une insuffisance rénale.
Il n'y a pas de données chez les patients insuffisants hépatiques.
Effets indésirables
Effets indésirables - voie orale
L'effet indésirable le plus fréquent est la diarrhée, généralement d'intensité légère et survenant plus fréquemment à des doses plus élevées.
Classe de système d'organes
Fréquent
(≥ 1/100 to < 1/10)
Rare
(≥ 1/10.000 to < 1/1.000)
Très rare
(< 1/10.000)
Fréquence indéterminée
(ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Affections du système immunitaire
Réaction allergique
Bronchospasme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hypocalcémie asymptomatique
Hypocalcémie, symptomatique,
Augmentation de l'hormone parathyroïdienne sérique associée à une diminution de la calcémie.
Augmentation des phosphatases alcalines sériques*
Affections gastro-intestinales
Nausées$, vomissements$ et diarrhée$
Irritation de la muqueuse digestive supérieure,
sophagite, ulcères sophagiens,
érosions sophagiennes,
ulcères gastro-duodénaux#
Affections hépatobiliaires
Augmentation des transaminases généralement dans les valeurs normales
Augmentation des transaminases au-delà de 2 fois la limite supérieure de la normale, sans autre anormalité de la fonction hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Réaction d'hypersensibilité se manifestant par une réaction cutanée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des bisphosphonates)
Ostéonécrose du conduit auditif externe (effets indésirables de la classe des bisphosphonates)
Ostéonécrose de la mâchoire
Affections du rein et des voies urinaires
Altération de la fonction rénale
Investigations
Hypophosphatémie,
élévation de la lactate deshydrogénase sérique
* Chez les patients avec des atteintes métastatiques, peut également être dû à une atteinte hépatique ou osseuse.
$ Généralement légère
# Certains graves et avec des complications
Expérience post-commercialisation
Affections oculaires
Des cas d'uvéite ont été rapportés avec le clodronate après la mise sur le marché. Les réactions suivantes ont été rapportées avec d'autres bisphosphonates: conjonctivite, épisclérite et sclérite. La conjonctivite a été seulement rapportée chez un patient traité concomitamment avec un autre bisphosphonate. Jusqu'à présent, l'épisclérite et la sclérite n'ont pas été rapportées avec le clodronate (effet indésirable de classe des bisphosphonates).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Insuffisance respiratoire chez les patients présentant un asthme induit par l'aspirine. Réactions d'hypersensibilité se manifestant par des difficultés respiratoires.
Affections des reins et des voies urinaires
Insuffisance rénale (élévation de la créatinine sérique et de la protéinurie), atteinte rénale sévère.
Des cas isolés d'insuffisance rénale, rarement létale, ont été rapportés particulièrement avecl'utilisation concomitante d'AINS, le plus souvent le diclofénac.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Des douleurs intenses osseuses, des articulations et/ou musculaires ont été rapportées chez les patients prenant du clodronate. Cependant, de telles notifications n'ont pas été fréquentes et dans les études randomisées contrôlées versus placebo, aucune différence n'a été relevée entre les patients traités par le placebo et ceux traités par le clodronate. L'apparition des symptômes avait lieu de quelques jours à plusieurs mois après l'initiation du traitement par le clodronate.
Contre-indications
Le clodronate disodique est contre-indiqué dans les cas suivants :
traitement concomitant avec d'autres bisphosphonates,
insuffisance rénale avec clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min. à l'exception d'une utilisation de courte durée lors d'une insuffisance rénale purement fonctionnelle due à une hypercalcémie,
inflammation aiguë sévère du tractus gastro-intestinal,
allaitement.
Grossesse/Allaitement
Fertilité
Les études effectuées chez l'animal ont montré que le clodronate n'entraînait pas de lésions ftales mais que des doses élevées réduisaient la fertilité masculine. Il n'existe pas de données cliniques concernant l'effet du clodronate sur la fertilité chez l'humain.
Grossesse
Même si chez l'animal le clodronate passe la barrière placentaire, on ignore si, chez l'être humain, il atteint le ftus. On ignore également si le clodronate a des effets délétères sur le ftus ou la reproduction chez l'être humain. Il existe des données limitées sur l'utilisation du clodronate chez la femme enceinte. Bonefos® 520 mg, comprimé pelliculé n'est pas recommandé pendant la grossesse ainsi que chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace.
Allaitement
On ne sait pas si le clodronate est excrété dans le lait maternel chez l'être humain. Un risque pour les nourrissons recevant un allaitement maternel ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement avec Bonefos® 520 mg, comprimé pelliculé.
Surdosage
Symptômes Des nausées et vomissements doivent être attendus.
Théoriquement, l'ingestion d'une quantité importante de clodronate disodique devrait entraîner une hypocalcémie, en raison de son action complexante des ions calcium.
Des augmentations de la créatinine sérique et une dysfonction de la fonction rénale ont été rapportées avec des doses élevées de clodronate administré par voie intraveineuse. Un cas d'atteinte rénale terminale avec insuffisance hépatique sévère a été rapporté après l'ingestion accidentelle de 20 000 mg (50 x 400 mg) de clodronate.
Traitement
Le traitement du surdosage doit être symptomatique. Une hydratation adaptée doit être mise en place, et la calcémie, les fonctions hépatiques et rénales doivent être surveillées.
Interactions avec d'autres médicaments
L'utilisation concomitante avec d'autres bisphosphonates est contre-indiquée.
En raison du risque accru d'hypocalcémie, il faut faire attention lors de la prise concomitante d'aminoglycosides. L'apparition d'une hypomagnésémie simultanée est possible.
Il a été rapporté que le clodronate disodique pouvait provoquer des troubles de la fonction rénale s'il était associé à des anti-inflammatoires non stéroïdiens (le plus souvent le diclofénac).
Le clodronate disodique forme des complexes faiblement solubles avec les cations bivalents, ce qui réduit considérablement sa biodisponibilité. Les comprimés pelliculés de clodronate disodique ne doivent par conséquent pas être pris avec des aliments tels que le lait et les produits laitiers, ni avec des produits médicinaux contenant des cations bivalents (par exemple les antiacides ou les préparations contenant du fer).
Il a été rapporté une augmentation de la concentration sérique d'estramustine phosphate jusqu'à un maximum de 80% lors de l'utilisation concomitante du phosphate d'estramustine avec le clodronate.
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