Interactions pharmacodynamiques
Interaction potentielle avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase
Des cas de réactions sévères, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients prenant un ISRS en association avec un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO). Ces réactions incluaient hyperthermie, rigidité, myoclonie, instabilité autonomique avec possibles fluctuations rapides des signes vitaux, et changements de l'état mental, incluant une agitation extrême pouvant évoluer en délire et en coma. Ces réactions ont également été rapportées chez les patients ayant commencé à prendre un IMAO peu de temps après avoir arrêté de prendre un ISRS. Certains cas présentaient des caractéristiques semblables à celles d'un syndrome neuroleptique malin. Les données d'expérimentations animales relatives aux effets de l'association d'un ISRS et d'un IMAO indiquent que ces médicaments peuvent agir de façon synergique augmentant la tension artérielle et provoquant un comportement très agité. Par conséquent, Dapoxetine ne doit pas être utilisé en association avec un IMAO ou dans les 14 jours suivant l'arrêt du traitement par un IMAO. De même, aucun IMAO ne doit être administré dans les 7 jours suivant l'arrêt du traitement par Dapoxetine .
Interaction potentielle avec la thioridazine
L'administration seule de thioridazine provoque la prolongation de l'intervalle QTc, qui est associé à des arythmies ventriculaires graves. Les médicaments tels que Dapoxetine, qui inhibent l'isoenzyme CYP2D6, semblent inhiber le métabolisme de la thioridazine. Il est attendu que les taux élevés de thioridazine résultants augmentent la prolongation de l'intervalle QTc. Dapoxetine ne doit pas être utilisé en association avec la thioridazine ou dans les 14 jours suivant l'arrêt du traitement par la thioridazine. De même, la thioridazine ne doit pas être administrée dans les 7 jours suivant l'arrêt du traitement par Dapoxetine .
Médicaments/produits à base de plantes ayant des effets sérotoninergiques
Comme avec d'autres ISRS, la co-administration de médicaments/produits à base de plantes sérotoninergiques (y compris IMAO, L-tryptophane, triptans, tramadol, linézolide, ISRS, IRSN, lithium et préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum)) peut donner lieu à des effets liés à la sérotonine. Dapoxetine ne doit pas être utilisé en association avec d'autres ISRS, IMAO ou autres médicaments/produits à base de plantes sérotoninergiques ou dans les 14 jours suivant l'arrêt du traitement par ces médicaments/produits à base de plantes. De même, ces médicaments/produits à base de plantes ne doivent pas être administrés dans les 7 jours suivant l'arrêt du traitement par Dapoxetine .
Médicaments actifs sur le SNC
L'utilisation de Dapoxetine en association avec médicaments actifs sur le SNC (par exemple, antiépileptiques, antidépresseurs, antipsychotiques, anxiolytiques, hypnotiques sédatifs) n'a pas été évaluée de façon systématique chez les patients souffrant d'éjaculation précoce. Par conséquent, la prudence est recommandée si l'administration concomitante de Dapoxetine et de ces médicaments est nécessaire.
Interactions pharmacocinétiques
Effets de médicaments coadministrés sur la pharmacocinétique de la dapoxétine
Des études in vitro menées sur des microsomes humains hépatiques, rénaux, et intestinaux indiquent que la dapoxétine est principalement métabolisée par le CYP2D6, CYP3A4 et la flavine monooxygénase (FMO1). Par conséquent, les inhibiteurs de ces enzymes peuvent réduire la clairance de la dapoxétine.
Inhibiteurs du CYP3A4
Inhibiteurs puissants du CYP3A4.
L'administration de kétoconazole (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a augmenté la Cmax et l'ASCinf de la dapoxétine (60 mg en dose unique) de 35% et 99%, respectivement. Considérant la contribution de la dapoxétine non liée et de la desméthyldapoxétine, la Cmax de la fraction active peut être augmentée d'environ 25% et l'ASC de la fraction active peut être doublée si des inhibiteurs puissants du CYP3A4 sont administrés concomitamment.
L'élévation de la Cmax et de l'ASC de la fraction active peut être fortement augmentée dans le groupe de population présentant une absence du CYP2D6 fonctionnel, par exemple, les métaboliseurs lents du CYP2D6, ou en cas d'association à des inhibiteurs puissants du CYP2D6.
Par conséquent, l'utilisation concomitante de Dapoxetine et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, la néfazodone, le nelfinavir et l'atazanavir, est contre-indiquée .
Inhibiteurs modérés du CYP3A4.
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple érythromycine, clarithromycine, fluconazole, amprénavir, fosamprénavir, aprépitant, vérapamil, diltiazem) peut également donner lieu à une augmentation significative de l'exposition à la dapoxétine et à la desméthyldapoxétine, notamment chez les métaboliseurs lents du CYP2D6. Si la dapoxétine est associée à l'un de ces médicaments, la dose maximale de dapoxétine devra être de 30 mg .
Ces deux mesures s'appliquent à tous les patients, à moins d'avoir vérifié par l'analyse génotypique ou phénotypique que le patient soit un très bon métaboliseur du CYP2D6. Chez les patients dont on a vérifié qu'ils étaient de très bons métaboliseurs du CYP2D6, une dose maximale de 30 mg est recommandée si la dapoxétine est associée à un puissant inhibiteur du CYP3A4, et la prudence est recommandée si la dapoxétine en doses de 60 mg est prise concomitamment avec un inhibiteur modéré du CYP3A4.
Inhibiteurs puissants du CYP2D6
La Cmax et l'ASCinf de la dapoxétine (60 mg en dose unique) ont augmenté de 50% et 88%, respectivement, en présence de fluoxétine (60 mg/jour pendant 7 jours). Considérant la contribution de la dapoxétine non liée et de la desméthyldapoxétine, la Cmax de la fraction active peut être augmentée d'environ 50% et l'ASC de la fraction active peut être doublée si des inhibiteurs puissants du CYP2D6 sont administrés concomitamment. Ces augmentations de la Cmax et de l'ASC de la fraction active sont semblables à celles attendues chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 et peuvent entraîner une augmentation de l'incidence et de la sévérité des effets indésirables dose-dépendants .
Inhibiteurs de la PDE5
Dapoxetine ne doit pas être utilisé chez les patients utilisant des inhibiteurs de la PDE5 en raison de l'éventuelle diminution de la tolérance orthostatique .
La pharmacocinétique de la dapoxétine (60 mg) en association avec le tadalafil (20 mg) et le sildénafil (100 mg) ont été évalués dans une étude croisée à dose unique. Le tadalafil n'affecte pas la pharmacocinétique de la dapoxétine. Le sildénafil provoque de légères variations de la pharmacocinétique de la dapoxétine (augmentation de 22% de l'ASCinf et augmentation de 4% de la Cmax), qui ne sont pas attendues pour être cliniquement significatives.
L'utilisation concomitante de Dapoxetine avec des inhibiteurs de la PDE5 peut entraîner une hypotension orthostatique . L'efficacité et la sécurité de Dapoxetine n'ont pas été établies chez les patients souffrant à la fois d'éjaculation précoce et de dysfonction érectile, traités simultanément par Dapoxetine et par des inhibiteurs de la PDE5.
Effets de la dapoxétine sur la pharmacocinétique de médicaments co-administrés
Tamsulosine
L'administration concomitante de doses uniques ou multiples de 30 mg ou 60 mg de dapoxétine chez des patients recevant des doses quotidiennes de tamsulosine n'a pas entraîné de modifications de la pharmacocinétique de la tamsulosine. L'ajout de la dapoxétine à la tamsulosine n'a pas modifié le profil orthostatique et aucune différence des effets orthostatiques n'a été observée entre la tamsulosine associée à des doses de dapoxétine de 30 ou 60 mg et la tamsulosine administrée seule ; toutefois, Dapoxetine doit être prescrit avec précaution chez les patients qui prennent des antagonistes des récepteurs adrénergiques alpha, en raison de l'éventuelle diminution de la tolérance orthostatique .
Médicaments métabolisés par le CYP2D6
Des doses multiples de dapoxétine (60 mg/jour pendant 6 jours) suivies par une dose unique de 50 mg de désipramine ont augmenté la Cmax moyenne et l'ASCinf de la désipramine d'environ 11% et 19%, respectivement, par rapport à la désipramine administrée seule. La dapoxétine peut donner lieu à une augmentation similaire des concentrations plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP2D6. La signification clinique est probablement faible.
Médicaments métabolisés par le CYP3A4
Des doses multiples de dapoxétine (60 mg/jour pendant 6 jours) ont diminué l'ASCinf du midazolam (8 mg en dose unique) d'environ 20% (intervalle de - 60 à + 18%). La signification clinique de l'effet sur le midazolam est probablement faible pour la majorité des patients. L'augmentation de l'activité du CYP3A peut être cliniquement significative chez certains individus traités concomitamment par un médicament métabolisé principalement par le CYP3A avec une fenêtre thérapeutique étroite.
Médicaments métabolisés par le CYP2C19
Des doses multiples de dapoxétine (60 mg/jour pendant 6 jours) n'ont pas inhibé le métabolisme d'une dose unique de 40 mg d'oméprazole. Il n'est pas probable que la dapoxétine affecte la pharmacocinétique des autres substrats du CYP2C19.
Médicaments métabolisés par le CYP2C9
Des doses multiples de dapoxétine (60 mg/jour pendant 6 jours) n'ont pas affecté la pharmacocinétique ni la pharmacodynamie d'une dose unique de 5 mg de glyburide. Il n'est pas probable que la dapoxétine affecte la pharmacocinétique d'autres substrats du CYP2C9.
Warfarine et médicaments connus pour modifier la coagulation et/ou la fonction plaquettaire
Il n'existe pas de données évaluant l'effet de l'utilisation chronique de warfarine avec la dapoxétine ; par conséquent, la prudence est recommandée lorsque la dapoxétine est utilisée chez les patients prenant de la warfarine de façon chronique . Dans une étude pharmacocinétique, la dapoxétine (60 mg/jour pendant 6 jours) n'a pas affecté la pharmacocinétique ni la pharmacodynamie (TP ou INR) de la warfarine après une dose unique de 25 mg.
Des saignements anormaux avec les ISRS ont été rapportés .
Ethanol
La co-administration d'une dose unique d'éthanol, 0,5 g/kg (soit environ 2 verres de boisson alcoolisée), n'a pas affecté la pharmacocinétique de la dapoxétine (60 mg en dose unique) ; toutefois, la dapoxétine associée à de l'éthanol a augmenté la somnolence et a diminué de façon significative leur propre vigilance. Les mesures pharmacodynamiques de déficience cognitive (Digit Vigilance Speed, Digit Symbol Substitution Test) ont également montré un effet additif lorsque la dapoxétine était co-administré avec l'éthanol. L'utilisation concomitante d'alcool et de dapoxétine augmente le risque ou la gravité des effets indésirables tels que sensations vertigineuses, somnolence, réflexes lents ou altération du jugement. L'association d'alcool et de dapoxétine peut augmenter ces effets liés à l'alcool et peut également exacerber les effets indésirables neurocardiogéniques tels que syncope, augmentant ainsi le risque de blessure accidentelle ; par conséquent, les patients doivent être informés d'éviter l'alcool lorsqu'ils prennent Dapoxetine .