Pharmacocinétique - voie orale
Les études de pharmacocinétiques pratiquées chez l'homme ont montré que le cisplatine se distribue dans la plupart des tissus, en notant les plus fortes concentrations dans le foie et le rein avec une absence presque totale du produit dans le tissu cérébral.
Le cisplatine se lie aux protéines plasmatiques dans la proportion de 90 à 95%; cette fraction ne possède aucune activité cytotoxique pour des cellules en culture. De plus, cette fixation est quasi irréversible
Le profil pharmacocinétique fait apparaître:
une décroissance biphasique pour le platine libre et le platine lié aux protéines de faible poids moléculaires avec une T½α de 26 à 30 minutes une T½β de 50 à 60 minutes;
une décroissance plasmatique du platine lié aux protéines qui se fait selon un T½ α de 30 à 50 minutes; T½β de 72 à 192 heures.
Il est en général admis qu'au bout de 5 à 6 demi-vies, soit 4 à 6 heures après l'injection, il ne reste pratiquement plus de platine libre circulant, supposé actif.
L'élimination est essentiellement urinaire, soit dans les premières heures pour le platine libre, soit beaucoup plus lentement pour le platine lié, qui doit être métabolisé.
Les études in vitro avec le plasma humain ont montré que la liaison aux protéines est pratiquement irréversible; il est hautement improbable que le complexe cisplatine-protéines puisse être la source d'un relargage de cisplatine dans le sang circulant.
Pharmacocinétique - usage parentéral
Les études de pharmacocinétiques pratiquées chez l'homme ont montré que le cisplatine se distribue dans la plupart des tissus, en notant les plus fortes concentrations dans le foie et le rein avec une absence presque totale du produit dans le tissu cérébral.
Le cisplatine se lie aux protéines plasmatiques dans la proportion de 90 à 95%; cette fraction ne possède aucune activité cytotoxique pour des cellules en culture. De plus, cette fixation est quasi irréversible
Le profil pharmacocinétique fait apparaître:
une décroissance biphasique pour le platine libre et le platine lié aux protéines de faible poids moléculaires avec une T½α de 26 à 30 minutes une T½β de 50 à 60 minutes;
une décroissance plasmatique du platine lié aux protéines qui se fait selon un T½ α de 30 à 50 minutes; T½β de 72 à 192 heures.
Il est en général admis qu'au bout de 5 à 6 demi-vies, soit 4 à 6 heures après l'injection, il ne reste pratiquement plus de platine libre circulant, supposé actif.
L'élimination est essentiellement urinaire, soit dans les premières heures pour le platine libre, soit beaucoup plus lentement pour le platine lié, qui doit être métabolisé.
Les études in vitro avec le plasma humain ont montré que la liaison aux protéines est pratiquement irréversible; il est hautement improbable que le complexe cisplatine-protéines puisse être la source d'un relargage de cisplatine dans le sang circulant.
Effets indésirables - usage systémique
La toxicité rénale est liée à la dose. Elle est cumulative et peut conduire à limiter les doses de cisplatine. Une insuffisance rénale, se traduisant par une augmentation de l'urée ou de la créatininémie et (ou) une réduction de la clairance de la créatinine, a été observée chez certains sujets traités par une dose unique de 50 mg/m2. Des troubles hydro-électrolytiques en particulier hypomagnésémie et hypocalcémie, peuvent survenir probablement en rapport avec l'atteinte tubulaire.
Observée habituellement pour des doses supérieures à 50 mg/m2 une hyperuricémie survient aussi fréquemment que l'atteinte rénale.
Chez certains sujets traités par une seule dose de 50 mg/m2 de cisplatine, il a été observé une ototoxicité se traduisant par des bourdonnements d'oreille et une perte auditive au niveau des hautes fréquences (4 000 et 8000 Hz). Plus rarement, la perte auditive portait sur les fréquences conversationnelles. Uni ou bilatérale, l'ototoxicité devient plus fréquente et plus sévère avec la répétition des doses.
Une myélodépression a été observée chez quelques sujets traités par le cisplatine, se traduisant par une leucopénie, une thrombopénie ou une anémie dont le maximum se situait généralement vers la 3ème semaine, la récupération s'effectuant le plus souvent vers la 5ème ou 6ème semaine.
Des nausées et vomissement surviennent chez presque tous les malades, une à quatre heures après l'administration du produit. Un traitement préventif, voire curatif, par un antiémétique puissant est conseillé pour s'assurer de la compliance du patient.
Des neuropathies périphériques ont été signalées, le plus souvent après des traitements prolongés (4 à 7 mois). Des pertes de goût et de la sensibilité ont également été rapportées.
Des réactions de type anaphylactique peuvent survenir dans les minutes qui suivent l'injection du produit: dème facial, dyspnée, tachycardie, hypotension. L'adrénaline, les corticoïdes ou les antihistaminiques en ont atténué les effets.
Plus rarement, ont été signalés des troubles cardiaques, une anorexie, une élévation des transaminases.
De rares atteintes neurologiques centrales ont été rapportées: encéphalopathie, convulsions, cécité corticale.
De très rares cas de thrombose artérielle ou veineuse, ainsi que des accidents vasculaires cérébraux ont été rapportés.
Interactions avec d'autres médicaments
Interactions communes à tous les cytotoxiques:
En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.
Associations contre-indiquées
+ Phénytoïne (introduite en prophylaxie de l'effet convulsivant de certains anticancéreux).
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique.
+ Vaccin contre la fièvre jaune:
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
Associations déconseillées
+ Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune).
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Phénytoïne (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie).
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique.
Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.
Associations à prendre en compte
+ Ciclosporine (et par extrapolation, Tacrolimus).
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
Interactions spécifiques au cisplatine:
Associations à prendre en compte
+ Aminosides (voie parentérale)
Addition des effets néphrotoxiques, notamment en cas d'insuffisance rénale préalable et addition des effets ototoxiques.