Pharmacocinétique - administration par voie oculaire
Contrairement aux inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale, l'administration locale du chlorhydrate de dorzolamide permet une action directe du médicament sur l'il à des doses substantiellement plus basses et donc avec une exposition systémique plus faible. Dans les essais cliniques, la conséquence a été une réduction de la PIO sans les perturbations de l'équilibre acido-basique ni les troubles hydroélectrolytiques caractéristiques des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale.
Par voie locale, le dorzolamide passe dans la circulation générale. Pour évaluer la possibilité d'une inhibition de l'anhydrase carbonique systémique après administration locale, on a mesuré les concentrations du médicament et de ses métabolites dans les globules rouges et le plasma ainsi que l'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les globules rouges. Lors d'une administration chronique, le dorzolamide s'accumule dans les globules rouges par suite d'une liaison sélective à l'AC-II alors que des concentrations très faibles du médicament sous forme libre sont maintenues dans le plasma. Le composé initial est transformé en métabolite N-desethyl qui inhibe l'AC-II de façon moins puissante mais inhibe aussi une isoenzyme moins active (l'AC-I).
Ce métabolite s'accumule également dans les globules rouges où il se lie surtout avec l'AC-I. Le dorzolamide se fixe modérément aux protéines plasmatiques (environ 33 %). Le dorzolamide est surtout excrété inchangé dans les urines; son métabolite est aussi éliminé dans les urines. En fin de traitement, le dorzolamide se libère des globules rouges de façon non linéaire, ce qui entraîne une diminution rapide de la concentration initiale du médicament suivie d'une phase d'élimination plus lente avec une demi-vie d'environ quatre mois.
Lorsque le dorzolamide a été administré par voie orale pour simuler une exposition systémique maximale consécutive à une administration oculaire au long cours, l'état d'équilibre a été atteint en 13 semaines. A l'état d'équilibre, il n'y avait pratiquement pas de médicament sous forme libre ni de métabolite dans le plasma; l'inhibition de l'AC dans les globules rouges a été inférieure à celle prévue comme étant nécessaire à l'obtention d'un effet pharmacologique sur la fonction rénale ou la respiration. Des résultats pharmacocinétiques semblables ont été observés après l'administration locale prolongée du dorzolamide.
Néanmoins, quelques patients âgés présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine estimée à 30 - 60 ml/min.) avaient des concentrations du métabolite plus élevées dans les globules rouges, mais aucune différence significative sur l'inhibition de l'anhydrase carbonique et aucun effet secondaire systémique cliniquement significatif n'a été imputé directement à ces données.
Effets indésirables - administration par voie oculaire
Le dorzolamide 2 %, collyre en solution, a été évalué dans des études cliniques contrôlées et non contrôlées chez plus de 1 400 sujets. Dans des études au long cours portant sur 1 108 patients traités par le dorzolamide en monothérapie, la cause la plus fréquente d'arrêts de traitement a été des effets indésirables oculaires liés au médicament (environ 3 % des patients), essentiellement des conjonctivites et des réactions palpébrales.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés soit au cours des études cliniques, soit depuis la mise sur le marché:
Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)]
Affections du système nerveux
Fréquent: céphalées.
Rare: étourdissements, paresthésies.
Affections oculaires
Très fréquent: brûlures et picotements.
Fréquent: kératite ponctuée superficielle, larmoiement, conjonctivite, inflammation palpébrale, démangeaisons oculaires, irritation palpébrale, vision trouble.
Peu fréquent: iridocyclite.
Rare: irritation incluant rougeur, douleur, lésions croûteuses palpébrales, myopie transitoire (qui a disparu à l'arrêt du traitement), dème cornéen, hypotonie oculaire, décollement de la choroïde après chirurgie filtrante.
Affections respiratoires, thoraciques et du médiastin
Rare: épistaxis
Affections gastro-intestinales
Fréquent: nausées, goût amer
Rare: irritation de la gorge, sécheresse buccale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rare: dermatite de contact
Affections du rein et des voies urinaires
Rare: lithiase urinaire
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: asthénie/fatigue
Rare: Hypersensibilité: signes et symptômes de réactions locales (réactions palpébrales) et de réactions allergiques systémiques incluant angio-dème, urticaire et prurit, rash, difficultés à respirer, rarement bronchospasme.
Examens biologiques
Aucun trouble hydroélectrolytique, cliniquement significatif, n'a été associé au dorzolamide.