Posologie et mode d'emploi Fulsed solution injectable (IM - IV)
Solution injectable pour perfusion ou
POSOLOGIE STANDARD
Le midazolam est un agent sédatif puissant qui nécessite d'être administré lentement et en appliquant la méthode de titration. La titration est fortement recommandée pour obtenir le niveau de sédation recherché en fonction du besoin clinique, de l'état physique, de l'âge et des médicaments associés. Chez l'adulte âgé de plus de 60 ans, ou l'adulte en mauvais état général ou l'adulte atteint de maladie chronique, et en pédiatrie, la posologie doit être déterminée avec prudence et les facteurs de risque individuels doivent être pris en compte systématiquement. Les posologies standards sont fournies dans le tableau ci-dessous à titre indicatif. Pour plus de détails, référez-vous au texte après le tableau.
Indication
Adultes < 60 ans
Adultes > 60 ans ou adulte en mauvais état général ou adulte avec maladie chronique
Enfants
Sédation vigile
I.V.
Dose initiale : 2-2,5 mg
Dose de titration : 1 mg
Dose totale : 3,5-7,5 mg
I.V.
Dose initiale : 0,5-1 mg
Dose de titration : 0,5-1 mg
Dose totale : < 3,5 mg
I.V. : de 6 mois à 5 ans
Dose initiale : 0,05-0,1 mg/kg
Dose totale : < 6 mg
I.V. : de 6 à 12 ans
Dose initiale : 0,025 - 0,05 mg/kg
Dose totale : < 10 mg
Voie rectale : > 6 mois
0,3-0,5 mg/kg
I.M. : de 1 à 15 ans
0,05-0,15 mg/kg
Anesthésie prémédication
I.V.
1-2 mg à renouveler
I.M.
0,07-0,1 mg/kg
I.V.
Dose initiale : 0,5 mg
Doses supplémentaires par titration lente si besoin
I.M.
0,025-0,05 mg/kg
Voie rectale : > 6 mois
0,3-0,5 mg/kg
I.M. : de 1 à 15 ans
0,08-0,2 mg/kg
Anesthésie induction
I.V.
0,15-0,2 mg/kg (0,3-0,35 sans prémédication)
I.V.
0,05-0,15 mg/kg (0,15-0,3 sans prémédication)
Anesthésie agent sédatif en association avec d'autres agents anesthésiques/ analgésiques
I.V.
Doses intermittentes de 0,03-0,1 mg/kg ou perfusion continue de 0,03-0,1 mg/kg/h
I.V.
Doses inférieures à celles recommandées pour l'adulte < 60 ans
Sédation en unité de soins intensifs
I.V.
Dose de charge : 0,03-0,3 mg/kg par fractions de 1-2,5 mg
Dose d'entretien : 0,03-0,2 mg/kg/h.
I.V. : nouveau-nés £ 32 semaines d'âge de gestation
0,03 mg/kg/h
I.V. : nouveau-nés > 32 semaines et enfants jusqu'à 6 mois
0,06 mg/kg/h
I.V. : > 6 mois
Dose de charge : 0,05 - 0,2 mg/kg
Dose d'entretien : 0,06 - 0,12 mg/kg/h
POSOLOGIE EN SEDATION VIGILE
Pour la sédation vigile avant une procédure à visée diagnostique ou thérapeutique, le midazolam est administré par voie I.V. La posologie doit être déterminée individuellement, administrée par la méthode de titration et en aucun cas par injection rapide ou en bolus unique.
L'obtention de la sédation peut varier de façon individuelle et dépend de l'état physique du patient et des modalités précises d'administration (vitesse d'administration, dose administrée). Si cela s'avère nécessaire, d'autres doses fractionnées peuvent être administrées en fonction des besoins individuels. L'effet commence environ 2 minutes après l'injection. L'effet maximal est obtenu dans les 5 à 10 minutes environ.
Adultes
L'injection I.V. doit être administrée lentement à une vitesse d'environ 1 mg en 30 secondes.
Chez l'adulte âgé de moins de 60 ans, la dose initiale est de 2 à 2,5 mg administrée en 5 à 10 minutes avant le début de la procédure. Des doses complémentaires de 1 mg peuvent être données, si nécessaire. En moyenne, les doses utilisées sont comprises entre 3,5 et 7,5 mg. En général une dose totale supérieure à 5 mg n'est pas nécessaire.
Chez l'adulte âgé de plus de 60 ans, l'adulte en mauvais état général ou l'adulte atteint de maladie chronique, la dose initiale devra être réduite à 0,5 1,0 mg et administrée 5 à 10 minutes avant le début de la procédure. Des doses complémentaires de 0,5 mg à 1 mg peuvent être administrées, si nécessaire. L'effet maximal pouvant être atteint moins rapidement chez ces patients, les doses complémentaires de midazolam devront être titrées très lentement et prudemment. En général, une dose totale supérieure à 3,5 mg n'est pas nécessaire.
Enfants
Administration I.V. : le midazolam doit être administré lentement selon la méthode de titration jusqu'à l'obtention de l'effet clinique recherché. La dose initiale de midazolam doit être administrée en 2 à 3 minutes. Il faut ensuite attendre entre 2 et 5 minutes pour pouvoir pleinement évaluer l'effet sédatif avant de commencer la procédure prévue ou de répéter la dose. Si un niveau de sédation plus important est nécessaire, continuer d'utiliser la méthode de titration avec augmentation croissante de la dose par petits paliers jusqu'à l'obtention du niveau de sédation recherché. Chez les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 5 ans, des doses sensiblement plus élevées (mg/kg) que chez les enfants plus âgés et chez les adolescents peuvent être nécessaires.
Enfants de moins de 6 mois : ces enfants sont particulièrement sensibles aux obstructions des voies aériennes et à l'hypoventilation. Pour cette raison, l'utilisation dans la sédation vigile chez les enfants de moins de 6 mois n'est pas recommandée.
Enfants de 6 mois à 5 ans : dose initiale de 0,05 à 0,1 mg/kg. Une dose totale allant jusqu'à 0,6 mg/kg peut être nécessaire pour obtenir l'effet recherché, mais la dose totale ne doit pas dépasser 6 mg. Aux doses plus élevées une sédation prolongée et un risque d'hypoventilation peuvent être associés.
Enfants de 6 à 12 ans : dose initiale de 0,025 à 0,05 mg/kg. Une dose totale allant jusqu'à 0,4 mg/kg avec un maximum de 10 mg peut être nécessaire. Aux doses plus élevées une sédation prolongée et un risque d'hypoventilation peuvent être associés.
Enfants entre 12 et 16 ans : la posologie de l'adulte doit être appliquée.
Administration rectale : la dose totale de midazolam utilisée habituellement est comprise entre 0,3 et 0,5 mg/kg. L'administration rectale de la solution en ampoule se fait par l'intermédiaire d'un dispositif plastique fixé à l'extrémité d'une seringue. Si le volume à administrer est trop faible, de l'eau peut être ajoutée jusqu'à un volume total de 10 ml.
La dose totale doit être administrée en une fois, l'administration répétée par voie rectale devant être évitée.
L'utilisation chez l'enfant de moins de 6 mois n'est pas recommandée, les données disponibles dans cette population étant limitées.
Administration I.M. : la dose utilisée est comprise entre 0,05 et 0,15 mg/kg. Une dose totale supérieure à 10 mg n'est habituellement pas nécessaire. Cette voie ne doit être utilisée qu'exceptionnellement. Il est préférable d'utiliser la voie rectale, car l'injection I.M. est douloureuse.
Chez les enfants dont le poids est inférieur à 15 kg, il n'est pas recommandé d'utiliser les solutions de midazolam de concentration supérieure à 1 mg/ml. Les concentrations plus élevées doivent être diluées pour obtenir une concentration de 1 mg/ml.
POSOLOGIE EN ANESTHESIE
PREMEDICATION
La prémédication avec le midazolam administré peu de temps avant une procédure anesthésique permet d'obtenir une sédation (induction de l'endormissement ou somnolence et diminution de l'appréhension) et une diminution de la mémorisation préopératoire. Le midazolam peut également être administré en association avec des anti-cholinergiques. Dans cette indication, le midazolam doit être administré par voie intraveineuse ou par voie intramusculaire profonde dans une masse musculaire importante 20 à 60 minutes avant l'induction de l'anesthésie, ou de préférence par voie rectale chez les enfants (voir ci-dessous).
Après administration de la prémédication, une surveillance étroite et continue du patient est obligatoire, car la sensibilité interindividuelle est variable et des symptômes de surdosage peuvent survenir.
Adultes
Pour obtenir une sédation préopératoire et une diminution de la mémorisation préopératoire, la dose recommandée pour les adultes âgés de moins de 60 ans, ASA I - II, est de 1 - 2 mg I.V. à renouveler si besoin ou de 0,07 à 0,1 mg/kg en injection I.M. La dose doit être réduite et adaptée individuellement lorsque le midazolam est administré chez des adultes âgés de plus de 60 ans, des adultes en mauvais état général ou des adultes atteints de maladie chronique.
La dose initiale I.V. recommandée est de 0,5 mg et doit être complétée par titration lente si besoin. Une dose de 0,025 à 0,05 mg/kg administrée par voie I.M. est recommandée. La dose de midazolam doit être réduite en cas d'administration concomitante avec un narcotique. La dose usuelle est de 2 à 3 mg.
Enfants
Nouveau-nés et enfants jusqu'à 6 mois :
L'utilisation chez les enfants de moins de 6 mois n'est pas recommandée car les données disponibles dans cette population sont limitées.
Enfants de plus de 6 mois :
Administration par voie rectale : la dose totale de midazolam, est habituellement comprise entre 0,3 et 0,5 mg/kg, elle doit être administrée 15 à 30 minutes avant l'induction de l'anesthésie. L'administration rectale de solution en ampoule est effectuée à l'aide d'un dispositif plastique fixé à l'extrémité d'une seringue. Si le volume à administrer est trop faible, de l'eau peut être ajoutée jusqu'à un volume total de 10 ml.
Administration par voie I.M. : l'administration par voie I.M. étant douloureuse, cette voie ne doit être utilisée que dans des cas exceptionnels. On doit lui préférer l'administration par voie rectale. Cependant, l'efficacité et la sécurité d'emploi d'une dose comprise entre 0,08 et 0,2 mg/kg de midazolam administrée en I.M. ont été démontrées. Chez les enfants entre 1 et 15 ans, des doses proportionnellement plus élevées en fonction du poids corporel que chez l'adulte sont nécessaires.
Chez les enfants dont le poids est inférieur à 15 kg, il n'est pas recommandé d'utiliser les solutions de midazolam dont les concentrations sont supérieures à 1 mg/ml. Les concentrations supérieures doivent être diluées pour obtenir une concentration de 1 mg/ml.
INDUCTION
Adultes
Quand le midazolam est utilisé en induction de l'anesthésie avant l'administration d'autres agents anesthésiques, la réponse individuelle est variable. La dose doit donc être administrée par la méthode de titration en tenant compte de l'âge et de l'état clinique du patient. Lorsque le midazolam est administré avant ou en association avec d'autres agents I.V. ou par inhalation en induction de l'anesthésie, la dose initiale de chaque agent doit être significativement réduite, parfois jusqu'à 25% de moins que la dose initiale usuelle de chaque agent. La méthode de titration permet d'atteindre le niveau d'anesthésie recherché.
La dose d'induction de midazolam par voie I.V. doit être administrée lentement par doses fractionnées. Chaque fraction doit être inférieure à 5 mg et injectée en 20 à 30 secondes en laissant 2 minutes entre chaque palier successif.
Chez l'adulte prémédiqué âgé de moins de 60 ans, une dose I.V. de 0,15 à 0,2 mg/kg est normalement suffisante. Chez l'adulte âgé de moins de 60 ans non prémédiqué, la dose peut être supérieure (0,3 à 0,35 mg/kg I.V.). Pour compléter l'induction si nécessaire, des fractions d'environ 25% de la dose initiale utilisée pourront être administrées. L'induction peut aussi être complétée par des agents anesthésiques par inhalation. Dans des cas résistants, une dose totale allant jusqu'à 0,6 mg/kg peut être utilisée pour obtenir l'induction, mais de telles doses peuvent entraîner un retard de réveil.
Chez l'adulte prémédiqué âgé de plus de 60 ans, l'adulte en mauvais état général ou l'adulte atteint de maladie chronique, la dose doit être significativement réduite, par exemple à 0,05 0,15 mg/kg, administrée en I.V en 20 - 30 secondes permettant un effet au bout de deux minutes.
L'adulte âgé de plus de 60 ans non prémédiqué nécessite habituellement une dose supérieure de midazolam pour l'induction ; une dose initiale de 0,15 à 0,30 mg/kg est recommandée. Le patient non prémédiqué atteint d'une maladie systémique sévère ou autre facteur débilitant, requiert habituellement une dose moindre de midazolam pour l'induction. Une dose initiale de 0,15 à 0,25 mg/kg est habituellement suffisante.
AGENT SEDATIF EN ASSOCIATION AVEC D'AUTRES AGENTS ANESTHESIQUES / ANALGESIQUES
Adultes
Le midazolam peut être donné comme agent sédatif en association avec d'autres agents anesthésiques en l'administrant soit par petites doses I.V. intermittentes (comprises entre 0,03 et 0,1 mg/kg) soit en perfusion continue (entre 0,03 et 0,1 mg/kg/h) généralement en association avec des analgésiques. La dose et les intervalles entre les doses varient en fonction de la réponse individuelle du patient.
Chez l'adulte âgé de plus de 60 ans, l'adulte en mauvais état général ou l'adulte atteint de maladie chronique, des doses d'entretien plus faibles peuvent être nécessaires.
SEDATION EN UNITE DE SOINS INTENSIFS
Le niveau de sédation recherché est atteint par la méthode de titration (doses fractionnées de midazolam), suivie soit par une perfusion continue soit par des injections intermittentes en bolus, en fonction du besoin clinique, de l'état physique, de l'âge et des médicaments associés .
Adultes
La dose de charge I.V. de 0,03 à 0,3 mg/kg doit être administrée lentement par fractions. Chaque fraction de 1 à 2,5 mg doit être injectée en 20 à 30 secondes en attendant 2 minutes entre deux injections successives. Chez les patients en hypovolémie, ou en vasoconstriction, ou en hypothermie, la dose de charge devra être réduite ou supprimée.
Lorsque le midazolam est associé à des analgésiques puissants, ces derniers doivent être administrés en premier de façon à ce que l'effet sédatif du midazolam puisse être contrôlé par titration par rapport à la sédation provoquée par les analgésiques.
Dose d'entretien I.V. : les doses peuvent être comprises entre 0,03 et 0,2 mg/kg/h. Chez les patients en hypovolémie, en vasoconstriction, ou en hypothermie, la dose d'entretien devra être réduite. Le niveau de sédation devra être réévalué régulièrement. Lors d'une sédation prolongée, un phénomène d'échappement thérapeutique peut se développer et une augmentation de la dose peut être nécessaire.
Nouveau-nés et enfants jusqu'à 6 mois
Le midazolam doit être administré en perfusion I.V. continue, en commençant par 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min) chez les nouveau-nés avec un âge de gestation £ 32 semaines, ou 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min) chez les nouveau-nés avec un âge de gestation > 32 semaines et chez les enfants jusqu'à 6 mois.
Une dose de charge intraveineuse n'est pas recommandée chez les prématurés, les nouveau-nés et les enfants jusqu'à 6 mois ; en conséquence la vitesse de perfusion continue peut être plus rapide pendant les premières heures afin d'atteindre les taux plasmatiques thérapeutiques. Cette vitesse de perfusion doit être prudemment et fréquemment réévaluée, en particulier après les premières 24 heures, de manière à administrer la plus petite dose efficace et à réduire le risque d'accumulation du produit.
Il est nécessaire de surveiller étroitement la fréquence respiratoire et la saturation en oxygène.
Enfants de plus de 6 mois
Chez les enfants intubés ou ventilés, une dose de charge de 0,05 à 0,2 mg/kg en I.V. doit être administrée lentement en au moins 2 à 3 minutes afin d'obtenir l'effet clinique recherché. Le midazolam ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide. La dose de charge est suivie d'une perfusion continue de 0,06 à 0,12 mg/kg/h (1 à 2 µg/kg/min). La vitesse de perfusion peut être augmentée ou diminuée (généralement de 25% de la vitesse initiale ou en cours) si nécessaire, ou des doses supplémentaires de midazolam I.V. peuvent être administrées pour augmenter ou entretenir l'effet recherché.
Lorsque l'on instaure une perfusion avec le midazolam chez des patients dont l'équilibre hémodynamique est instable, la dose de charge habituelle doit être administrée selon la méthode de titration avec des doses fractionnées faibles et le patient doit être surveillé à la recherche d'une instabilité hémodynamique, par exemple une hypotension. Ces patients sont particulièrement sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du midazolam et nécessitent une surveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène.
Chez les prématurés, les nouveau-nés et les enfants dont le poids est inférieur à 15 kg, il n'est pas recommandé d'utiliser les solutions de midazolam dont la concentration est supérieure à 1 mg/ml. Les concentrations supérieures doivent être diluées pour obtenir une concentration de 1 mg/ml.
Populations particulières
Insuffisants rénaux
Chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère, le midazolam peut s'accompagner d'une sédation plus prononcée et plus prolongée pouvant comporter une dépression respiratoire et cardiovasculaire cliniquement significative. Le midazolam doit donc être soigneusement dosé dans cette population de patients et titré afin d'obtenir l'effet souhaité
Insuffisants hépatiques
Une insuffisance hépatique réduit la clairance du midazolam I.V., et par conséquent augmente la demi-vie terminale. L'effet clinique peut donc être plus important et plus prolongé. La dose requise de midazolam peut être réduite, et une surveillance adaptée des signes vitaux doit être effectuée .
Enfants
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Informations sur les étapes du processus de fabrication du médicament
Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de fabrication
Fabricant
C.K. Terapiya S.A.
Str. Fabricii nr.124, cod 400632, Cluj-Napoca, Judetul Cluj, Romania
Roumanie
Comment utiliser, Mode d'emploi - Fulsed
Indications
Indications - usage systémique
Fulsed est un hypnotique et un sédatif à action rapide dont les indications sont :
Chez l'adulte
SEDATION VIGILE, avant et pendant les procédures à visée diagnostique ou thérapeutique, avec ou sans anesthésie locale.
ANESTHESIE :
Prémédication avant l'induction de l'anesthésie.
Induction de l'anesthésie.
Agent sédatif en association avec d'autres agents anesthésiques/analgésiques.
SEDATION EN UNITE DE SOINS INTENSIFS.
Chez l'enfant
SEDATION VIGILE, avant et pendant les procédures à visée diagnostique ou thérapeutique, avec ou sans anesthésie locale.
ANESTHESIE :
Prémédication avant l'induction de l'anesthésie.
SEDATION EN UNITE DE SOINS INTENSIFS.
Pharmacodynamique
Le midazolam présente des effets hypnotiques et sédatifs caractérisés par une apparition rapide et une durée courte. Il exerce également des effets anxiolytiques, anticonvulsivants et myorelaxants. Le midazolam entraîne une altération de la fonction psychomotrice après l'administration de doses uniques et/ou répétées, mais il provoque des changements hémodynamiques minimes.
Les actions centrales des benzodiazépines sont médiées par une augmentation de la neurotransmission GABAergique au niveau des synapses inhibitrices. En présence de benzodiazépines, l'affinité du récepteur GABA pour le neurotransmetteur est renforcée par modulation allostérique positive entraînant une augmentation de l'action du GABA libéré sur le flux transmembranaire postsynaptique des ions chlore.
Au plan chimique, le midazolam est un dérivé du groupe des imidazobenzodiazépines. Bien que la base libre soit une substance lipophile peu soluble dans l'eau, la base azotée en position 2 du noyau imidazobenzodiazépine permet à la partie active du midazolam de former avec des composés acides des sels hydrosolubles. Cela produit une solution pour injection stable et bien tolérée.
Associé à une transformation métabolique rapide, cela explique l'apparition rapide et la courte durée des effets. En raison de sa faible toxicité, le midazolam a une large marge thérapeutique.
Après une administration par voie I.V. ou I.M. il apparaît une amnésie antérograde de courte durée (le patient ne se souvient plus des événements qui se sont produits lors de l'activité maximale du produit).
Pharmacocinétique de la substance active en fonction de la voie d'administration
Pharmacocinétique - voie orale
Absorption
Après administration par voie orale, le midazolam est absorbé rapidement et complètement.
Données issues de la littérature
Après administration par voie orale du midazolam, la concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte en 30 à 60 minutes (Tmax). Une Cmax comprise entre 70 et 154 ng/mL a été rapportée après l'administration d'une dose de 15 mg chez des adultes en bonne santé. Une Cmax allant de 30 à 200 ng/mL a été rapportée en fonction de la dose administrée (de 0,25 à 1,0 mg/kg) et de l'âge de l'enfant (de 6 mois à 17 ans).
La biodisponibilité varie entre 30 et 50 % selon l'étude et la formulation orale utilisée.
Données relatives à Fulsed
Après administration d'une dose unique d'Fulsed par voie orale, la Cmax a été atteinte en 35 à 45 minutes (Tmax médian) chez les sujets adultes et adolescents, respectivement. D'après l'analyse pharmacocinétique de la population (PK-POP) des données adultes et pédiatriques, la plus grande partie du midazolam est absorbée au cours des 30 minutes suivant l'administration d'Fulsed.
Après l'administration d'une dose orale de 15 mg (0,245 mg/kg en moyenne) d'Fulsed, une Cmax de 113 ng/mL a été obtenue chez des sujets adultes en bonne santé. Avec une dose d'Fulsed de 0,12 à 0,30 mg/kg, une Cmax moyenne de 40,8 ng/mL a été atteinte chez les enfants.
La biodisponibilité absolue du midazolam administré par voie orale est de 39,4 % chez les adultes ayant reçu une dose de 15 mg d'Fulsed.
Distribution
La distribution tissulaire du midazolam administré par voie orale est très rapide et, dans la plupart des cas, la phase de distribution n'est pas apparente ou est essentiellement terminée dans les 1 à 2 heures suivant l'administration orale. Le midazolam est très lipophile et largement distribué. Le midazolam est fortement lié aux protéines plasmatiques (de l'ordre de 96 à 98 %) et principalement à l'albumine.
Le passage du midazolam dans le liquide céphalo-rachidien est lent et négligeable. Chez l'Homme, le midazolam traverse la barrière placentaire et pénètre lentement dans la circulation ftale. De faibles quantités de midazolam sont retrouvées dans le lait maternel.
Données issues de la littérature
Le volume de distribution à l'état d'équilibre est compris entre 1,0 et 2,5 L/kg et atteint jusqu'à 6,6 L/kg.
Données relatives à Fulsed
Le volume de distribution du midazolam est de 4,7 L/kg chez les sujets adultes en bonne santé.
D'après l'analyse PK-POP, le volume central de distribution et le volume périphérique de distribution ont été estimés à 27,9 L et à 413 L, respectivement, pour un sujet typique pesant 34 kg.
Biotransformation
Le midazolam est presque complètement éliminé par biotransformation. Le midazolam est hydroxylé par l'enzyme CYP3A4 et le principal métabolite urinaire et plasmatique est l'α-hydroxymidazolam. Les concentrations plasmatiques de l'α-hydroxymidazolam représentent 30 à 50 % de celles de la molécule parente. L'α-hydroxymidazolam est pharmacologiquement actif et contribue de manière significative (environ 34 %) aux effets du midazolam oral.
Données issues de la littérature
Après administration orale, l'effet de premier passage hépatique est estimé à entre 30 et 60 % environ.
Après administration orale chez l'enfant, le rapport de l'aire sous la courbe (ASC) de l'α-hydroxymidazolam au midazolam varie de 0,38 à 0,75.
Données relatives à Fulsed
Environ 40 % de l'exposition à l'α-hydroxymidazolam est due à l'effet de premier passage hépatique.
Le rapport métabolique est respectivement de 0,504, 0,364 et 0,313 chez les enfants, les adolescents et les adultes.
Elimination
Chez les sujets adultes en bonne santé, la clairance plasmatique est comprise entre 300 et 500 mL/min (ou entre 4 et 13 mL/min/kg). Le midazolam est principalement éliminé par excrétion rénale ; 60 à 80 % de la dose administrée est excrétée dans les 24 heures suivant l'administration et est retrouvée sous forme d'α-hydroxymidazolam glucuroconjugué. Moins de 1 % de la dose administrée est retrouvée sous forme inchangée dans les urines. La demi-vie d'élimination du midazolam est d'environ 3 heures. Celle de l'α-hydroxymidazolam est d'environ 2 heures.
Données issues de la littérature
Chez les enfants, la demi-vie peut varier considérablement, de 0,5 à 7 heures selon l'étude, quel que soit l'âge de l'enfant et la dose de midazolam. La clairance plasmatique a été estimée à entre 1,5 et 3,6 L/h/kg.
Données relatives à Fulsed
La demi-vie a été estimée à 3,6 heures chez les adolescents. D'après l'analyse PK-POP, la clairance du midazolam a été estimée à 34,7 L/h et la clairance de l'α-hydroxymidazolam à 40,6 L/h, pour un sujet typique pesant 34 kg.
Pharmacocinétique dans les populations particulières
Nouveau-nés et nourrissons
Fulsed n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques de moins de 6 mois.
Patients obèses
La demi-vie moyenne du midazolam est plus élevée chez les patients obèses que chez les patients non-obèses (5,9 heures versus 2,3 heures). Cela est dû à une augmentation d'environ 50 % du volume de distribution corrigé en fonction du poids corporel total. Il n'existe pas de différence significative en termes de clairance plasmatique entre les sujets obèses et non-obèses. Une surveillance plus longue des patients obèses après l'intervention peut s'avérer nécessaire.
Patients présentant une insuffisance hépatique
Chez les patients cirrhotiques, la demi-vie d'élimination peut être plus longue et la clairance plus faible que celle observée chez les sujets sains, en raison du risque d'accumulation d'α-hydroxymidazolam .
Patients présentant une insuffisance rénale
La demi-vie d'élimination chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique est similaire à celle observée chez les sujets sains. Néanmoins, le midazolam oral doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction rénale.
Patients présentant une insuffisance cardiaque
La demi-vie d'élimination est plus longue chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive que chez les sujets sains .
Effets indésirables
Effets indésirables
Au cours de l'administration du midazolam, les effets indésirables suivants ont été rapportés à une fréquence indéterminée, qui ne peut être estimée sur la base des données disponibles :
Classe de systèmes d'organes
Effet indésirable - fréquence indéterminée
Affections cardiaques
Tachycardie, bradycardie.
Affections psychiatriques
Réactions paradoxales (agitation, excitation, hallucinations, agressivité, désinhibition, dysphorie, comportement indésirable, anxiété), dérèglement du sommeil, mouvements involontaires, akathisie, instabilité de la marche, tremblements.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fatigue inhabituelle, sensation de faiblesse.
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité, angioedème.
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance www.signalement-sante.gouv.fr.
Contre-indications
Chez les patients présentant :
une myasthénie grave,
une insuffisance respiratoire sévère,
une anomalie anatomique des voies respiratoires ou une maladie pulmonaire,
un syndrome d'apnée du sommeil,
une insuffisance hépatique sévère.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Les données sur le midazolam sont insuffisantes pour évaluer sa sécurité pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal n'indiquent pas d'effet tératogène, mais une ftotoxicité a été observée avec d'autres benzodiazépines. Il n'existe pas de données sur l'utilisation du midazolam par voie orale pendant la grossesse.
Si le midazolam est administré pour des raisons chirurgicales à la fin de la grossesse, le risque pour le nouveau-né doit être pris en compte.
Allaitement
Le midazolam est excrété en faibles quantités dans le lait maternel. Les mères qui allaitent doivent être avisées d'interrompre l'allaitement pendant 24 heures après l'administration du midazolam.
Fertilité
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de diminution de la fertilité .
Surdosage
Symptômes
A l'instar de toutes les benzodiazépines, le midazolam induit fréquemment un endormissement, une ataxie, une dysarthrie et un nystagmus. Un surdosage en midazolam engage rarement le pronostic vital si ce produit est pris seul, mais un surdosage peut provoquer une aréflexie, une apnée, une hypotension, une dépression cardiorespiratoire et, dans de rares cas, un coma. Les effets dépresseurs respiratoires des benzodiazépines sont plus graves chez les patients présentant une maladie respiratoire ou cardiaque ou si le médicament est associé à d'autres dépresseurs du système nerveux central, dont l'alcool.
Traitement
Dans la plupart des cas, une surveillance des signes vitaux s'avère nécessaire.
En cas de surdosage, une attention particulière doit être accordée aux fonctions respiratoires et cardiovasculaires en soins intensifs.
En cas de surdosage, des vomissements doivent être induits si le patient est conscient (dès que possible et, dans tous les cas, dans l'heure suivant l'administration orale du midazolam). Si le patient est inconscient, un lavage gastrique doit être effectué tout en protégeant les voies respiratoires. Si le lavage gastrique n'est pas efficace, du charbon activé doit être administré afin de réduire l'absorption.
Le flumazénil, un antagoniste des benzodiazépines, est indiqué en cas d'intoxication sévère accompagnée de dépression respiratoire ou de coma. Ce traitement doit être uniquement administré sous étroite surveillance. La demi-vie du flumazénil est courte (environ une heure), ce qui nécessite une surveillance après la disparition de l'effet de ce produit. Une extrême prudence s'impose lors de l'utilisation du flumazénil en cas de surdosage d'un patient consécutif à l'administration concomitante de différents médicaments et chez des patients épileptiques déjà traités par benzodiazépines. Le flumazénil ne doit être utilisé qu'avec une extrême prudence chez les patients traités par des antidépresseurs tricycliques ou des médicaments qui abaissent le seuil épileptogène, et chez les patients présentant des anomalies à l'ECG (allongement du QRS ou de l'intervalle QT).
Interactions avec d'autres médicaments
Interactions pharmacocinétiques
Le midazolam étant principalement métabolisé par l'enzyme CYP3A4, les inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4 peuvent, respectivement, augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques. Par conséquent, les effets cliniques du midazolam peuvent être augmentés ou diminués et sa durée d'action peut être prolongée ou raccourcie. Une surveillance attentive des effets cliniques et des signes vitaux du patient est donc recommandée après l'administration de midazolam avec un inhibiteur du CYP3A4, même après une dose unique.
En cas d'inhibition ou d'inhibition irréversible du CYP3A4, l'effet sur la pharmacocinétique du midazolam peut persister plusieurs jours ou plusieurs semaines après l'administration du modulateur du CYP3A4 (clarithromycine, érythromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, vérapamil, diltiazem, atorvastatine, aprépitant, par exemple).
En cas d'administration concomitante avec l'éthinylestradiol et le norgestrel (utilisés comme contraceptifs oraux), l'exposition au midazolam n'est pas significativement altérée.
Inhibiteurs de la protéase du VIH : saquinavir et autres inhibiteurs de la protéase, y compris associations contenant du ritonavir.
Antibiotiques macrolides : clarithromycine, érythromycine, télithromycine, roxithromycine ; la roxithromycine augmente de 30 % la demi-vie terminale du midazolam administré par voie orale sous forme de comprimés.
Inhibiteurs calciques : diltiazem, vérapamil ; le vérapamil et le diltiazem multiplient les concentrations plasmatiques du midazolam oral par 3 et 4, respectivement, et augmentent sa demi-vie terminale de 41 % et 49 %, respectivement.
Antagonistes de la substance P : aprépitant ; l'aprépitant entraîne une augmentation dose-dépendante des concentrations plasmatiques de midazolam oral. La concentration plasmatique est multipliée par 3,3 après 80 mg/jour d'aprépitant et sa demi-vie terminale par un facteur de 2 environ.
Antagonistes H2 : cimétidine, ranitidine.
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine : fluvoxamine.
Médicaments anticholinergiques : propivérine.
Autres médicaments (atorvastatine, néfazodone, aprépitant, ivacaftor).
Substances végétales : jus de pamplemousse, Echinacea purpurea, rhizome du curcuma.
Inducteurs du CYP3A4 :
Antibiotiques de rifamycine : rifampicine ; la rifampicine réduit la concentration plasmatique du midazolam oral de 96 % chez les sujets sains, avec une disparition presque totale des effets psychomoteurs du midazolam.
Médicaments antiépileptiques : carbamazépine, phénytoïne ; l'administration répétée de carbamazépine ou de phénytoïne réduit la concentration plasmatique du midazolam oral jusqu'à 90 % et diminue la demi-vie terminale de 60 %.
Inhibiteurs de la transcriptase inverse : éfavirenz ; le rapport α-hydroxymidazolam (métabolite généré par le CYP3A4) est multiplié par un facteur de cinq par rapport au midazolam, ce qui confirme l'effet inducteur de l'éfavirenz sur le CYP3A4.
Millepertuis (Hypericum perforatum).
Le midazolam n'est pas connu pour modifier la pharmacocinétique d'autres médicaments.
Interactions pharmacodynamiques
L'administration concomitante du midazolam avec d'autres agents sédatifs/hypnotiques et des dépresseurs du système nerveux central est susceptible d'augmenter la sédation et la dépression respiratoire.
Ces agents sédatifs/hypnotiques comprennent l'alcool (y compris les médicaments contenant de l'alcool), les opiacés/opioïdes (utilisés comme antalgiques, antitussifs ou traitements substitutifs), les antipsychotiques, les autres benzodiazépines utilisées comme anxiolytiques ou hypnotiques, les barbituriques, le propofol, la kétamine, l'étomidate, les antidépresseurs sédatifs, les antihistaminiques, les antiépileptiques et les antihypertenseurs d'action centrale. Le midazolam diminue la concentration alvéolaire minimale (CAM) des anesthésiques par inhalation.
L'effet combiné de l'alcool et du midazolam doit être strictement évité, et la consommation d'alcool doit être strictement évitée lors de l'administration de midazolam .
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