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Capecitover - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Capecitover appartient au groupe appelés Analogues de la pyrimidine. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - L01BC06.

Principe actif: CAPÉCITABINE
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

Veropharm (Fédération de Russie) - Capecitover - comprimé pelliculé - 150 mg - ЛП-002605 - 29.08.2014


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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • comprimé pelliculé - 150 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Capecitover enregistré en Russie

Capecitover comprimé pelliculé

Veropharm (Fédération de Russie)
Dosage: 150 mg

Posologie et mode d'emploi Capecitover comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé
La capécitabine doit seulement être prescrite par un médecin qualifié, expérimenté dans l'utilisation des anti-cancéreux. Une surveillance attentive est recommandée pour tous les patients pendant le premier cycle de traitement.
Le traitement doit être interrompu en cas de progression de la maladie ou d'observation d'une toxicité inacceptable. Pour le calcul des doses standard et réduites de capécitabine en fonction de la surface corporelle, pour des doses initiales de 1250 mg/m² et 1000 mg/m², se reporter respectivement aux tableaux 1 et 2.
Posologie
Posologie recommandée .
Monothérapie
Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer du sein

Comment utiliser Capecitover Montrer plus >>>

Informations sur les étapes du processus de fabrication du médicament


Comment utiliser, Mode d'emploi - Capecitover

Indications

Indications - usage systémique

Capecitover est indiqué :
en traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III (Stade C de Dukes) après résection ;
dans le traitement du cancer colorectal métastatique ;
en première ligne, dans le traitement du cancer gastrique avancé, en association à une chimiothérapie à base de sel de platine ;
en association avec le docétaxel dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec à une chimiothérapie cytotoxique. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline ;
en monothérapie dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec aux taxanes et à une chimiothérapie contenant une anthracycline ou lorsqu'une chimiothérapie supplémentaire par anthracycline n'est pas indiquée.

Pharmacodynamique

La capécitabine est un carbamate de la fluoropyrimidine non cytotoxique et se comporte comme un précurseur administré par voie orale de la fraction cytotoxique, le 5-fluorouracile (5-FU). L'activation de la capécitabine suit plusieurs étapes enzymatiques . L'enzyme impliquée dans la conversion finale en 5-FU, la thymidine phosphorylase (ThyPase) est localisée dans les tissus tumoraux, mais également dans les tissus sains habituellement à des taux moindres. Dans des modèles de xénogreffe de cancer humain, la capécitabine a fait preuve d'un effet synergique en association avec le docétaxel, effet qui serait lié à la régulation positive de la thymidine phosphorylase par le docétaxel.
Il semble que le métabolisme du 5-FU bloque dans la voie anabolique la méthylation de l'acide désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de l'acide désoxyribonucléique (ADN). L'incorporation du 5-FU entraîne également une inhibition de la synthèse de l'ARN et des protéines. Comme l'ADN et l'ARN sont indispensables à la division et à la croissance cellulaire, il est possible que le 5-FU agisse en générant une carence en thymidine qui provoque des déséquilibres de croissance et la mort cellulaire. Les effets de la carence en ADN et en ARN sont plus intenses au niveau des cellules qui prolifèrent plus rapidement et qui métabolisent plus vite le 5-FU.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - voie orale

Les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ont été évalués dans l'intervalle posologique compris entre 502 et 3514 mg/m²/jour. Les paramètres de la capécitabine, des 5'-désoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR) et 5'-désoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR) mesurés aux jours 1 et 14 étaient identiques. Au jour 14, l'ASC du 5-FU était augmentée de 30 à 35 %. La diminution de l'exposition systémique au 5-FU n'est pas proportionnelle à la diminution de la dose de capécitabine, elle est plus importante en raison de la pharmacocinétique non linéaire du métabolite actif.
Absorption
Après administration orale, la capécitabine est rapidement et largement absorbée, puis transformée de façon importante en ses métabolites : 5'-DFCR et 5'-DFUR. L'administration avec des aliments diminue le taux d'absorption de la capécitabine, mais n'a que peu d'effet sur l'ASC du 5' DFUR et l'ASC du métabolite ultérieur, le 5-FU. A J14, à la dose de 1250 mg/m², le produit étant administré après un repas, les pics de concentration plasmatique (Cmax en μg/ml) de la capécitabine, des 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 4,67 ; 3,05 ; 12,1 ; 0,95 et 5,46. Le délai d'obtention des pics de concentration plasmatique (Tmax en heures) était respectivement de 1,50 ; 2 ; 2 ; 2 et 3,34. Les valeurs de l'ASC0-∞ en μg.h/ml étaient respectivement de 7,75 ; 7,24 ; 24,6 ; 2,03 et 36,3.
Distribution
Les études in vitro avec du plasma humain ont montré que la capécitabine, les 5'-DFCR, 5'-DFUR et 5-FU sont liés aux protéines, principalement à l'albumine, respectivement à 54 %, 10 %, 62 % et 10 %.
Biotransformation
La capécitabine est d'abord métabolisée par la carboxylestérase hépatique en 5'-DFCR qui est ensuite converti en 5'-DFUR par la cytidine désaminase, principalement localisée dans le foie et les tissus tumoraux. L'activation catalytique du 5'-DFUR se déroule ensuite sous l'action de la thymidine phosphorylase (ThyPase). Les enzymes impliquées dans l'activation catalytique se trouvent dans les tissus tumoraux, mais aussi dans les tissus sains, bien qu'habituellement à des taux moindres. La biotransformation enzymatique séquentielle de la capécitabine en 5-FU conduit à des concentrations plus élevées dans les cellules tumorales. Dans le cas des tumeurs colorectales, la formation du 5-FU apparaît localisée en grande partie dans le stroma des cellules tumorales. Après l'administration orale de capécitabine à des patients présentant un cancer colorectal, le ratio de la concentration du 5-FU dans les tumeurs colorectales par rapport à la concentration dans les tissus voisins était de 3,2 (valeurs extrêmes 0,9 à 8,0). Le ratio tumeur/plasma de la concentration du 5-FU était de 21,4 (valeurs extrêmes 3,9 à 59,9 ; n = 8), alors que le ratio tissus sains/plasma était de 8,9 (valeurs extrêmes 3,0 à 25,8 ; n = 8). L'activité thymidine phosphorylase mesurée était 4 fois plus élevée dans la tumeur colorectale primitive que dans le tissu sain voisin. Selon les études immuno-histochimiques, la thymidine phosphorylase apparaît localisée en grande partie dans le stroma des cellules tumorales.
Le 5-FU est ensuite catabolisé par l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5 fluorouracile (FUH2) beaucoup moins toxique. La dihydropyrimidinase clive le noyau pyrimidine pour donner l'acide 5-fluorouréidopropionique (FUPA). Finalement la β-uréidopropionase clive le FUPA en α-fluoro-β-alanine (FBAL) qui est éliminé dans l'urine. L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) constitue l'étape limitante. Un déficit en DPD peut conduire à une augmentation de la toxicité de la capécitabine .
Elimination
Les demi-vies d'élimination (t1/2 en heures) de la capécitabine, des 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 0,85 ; 1,11 ; 0,66 ; 0,76 et 3,23. La capécitabine et ses métabolites sont excrétés essentiellement dans les urines ; 95,5 % de la dose administrée de capécitabine ont été retrouvés dans les urines. L'excrétion fécale est minimale (2,6 %). Le métabolite principal éliminé dans les urines est le FBAL qui représente 57 % de la dose administrée. Environ 3 % de la dose administrée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.
Traitement associé
Des études de phase I évaluant l'effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel et réciproquement, n'ont démontré aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel (Cmax et ASC) ni d'effet du docétaxel ou du paclitaxel sur la pharmacocinétique du 5'DFUR.
Pharmacocinétique chez des populations particulières
Une analyse de la pharmacocinétique de la population a été réalisée chez 505 patients présentant un cancer colorectal après l'administration de capécitabine à la posologie de 1250 mg/m² deux fois par jour. Sexe, présence ou absence de métastases hépatiques avant traitement, score de Karnofsky, bilirubine totale, sérum-albumine, ASAT ou ALAT, n'ont eu aucun effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR, du 5-FU et du FBAL.
Patients présentant une insuffisance hépatique due à des métastases hépatiques : d'après les résultats d'une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant une insuffisance hépatique légère à modérée à la suite de métastases hépatiques, la biodisponibilité de la capécitabine et l'exposition au 5-FU peuvent être augmentées en comparaison aux patients dont la fonction hépatique est normale. On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique sur les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Patients présentant une insuffisance rénale : d'après les résultats d'une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, la clairance de la créatinine n'a aucune influence évidente sur la pharmacocinétique du produit intact et du 5-FU. La clairance à la créatinine a une influence sur l'exposition systémique au 5'-DFUR (35 % d'augmentation dans l'ASC lorsque la clairance à la créatinine diminue de 50 %) et du FBAL (114 % d'augmentation dans l'ASC lorsque la clairance à la créatinine diminue de 50 %). FBAL est un métabolite sans activité anti-proliférative.
Patients âgés : d'après les résultats de l'analyse pharmacocinétique d'une population avec une large fourchette d'âges (27 à 86 ans) et incluant 234 patients âgés de 65 ans au moins (46 %), l'âge n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR et du 5-FU. L'ASC du FBAL a augmenté avec l'âge (une augmentation de 20 % de l'âge entraîne une augmentation de 15 % de l'ASC du FBAL). Cette augmentation est probablement due à une modification de la fonction rénale.
Facteurs ethniques : suite à l'administration orale de 825 mg/m² de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours, les patients japonais (n = 18) ont eu une diminution de la Cmax d'environ 36 % et une diminution de l'ASC de 24 % de la capécitabine par rapport aux patients caucasiens (n = 22). Les patients japonais ont également eu une diminution de la Cmax d'environ 25 % et une diminution de l'ASC de 34 % pour le FBAL par rapport aux patients caucasiens. La pertinence clinique de ces différences est inconnue. Aucune différence significative dans l'exposition aux autres métabolites (5' DFCR, 5'-DFUR et 5-FU) n'est intervenue.

Effets indésirables

Effets indésirables - voie orale

Résumé du profil de tolérance
Le profil de tolérance global de la capécitabine est issu de données recueillies chez plus de 3 000 patients, traités par capécitabine en monothérapie, ou par capécitabine en association à différentes chimiothérapies dans différentes indications. Les profils de tolérance de capécitabine en monothérapie dans le cancer du sein métastatique, le cancer colorectal métastatique et le cancer du côlon en adjuvant sont comparables.
Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés et/ou cliniquement pertinents étaient les affections gastro-intestinales (particulièrement diarrhées, nausées, vomissements, douleurs abdominales, stomatites), syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire), fatigue, asthénie, anorexie, cardiotoxicité, augmentation des troubles rénaux chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée, et thrombose/embolie.
Résumé des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables dont le lien de causalité avec l'administration de capécitabine a été considéré par les investigateurs comme possible, probable ou douteux, sont listés dans le tableau 4 lorsque la capécitabine est administrée en monothérapie et dans le tableau 5 lorsque la capécitabine est administrée en association à différentes chimiothérapies dans différentes indications. Les libellés suivants sont utilisés pour classer les effets indésirables par fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Capécitabine en monothérapie
Le tableau 4 liste les effets indésirables, associés à l'utilisation de capécitabine en monothérapie, d'après une analyse de l'ensemble des données de tolérance des trois principales études cliniques incluant plus de 1 900 patients (études M66001, SO14695 et SO14796). Les effets indésirables sont classés dans le groupe de fréquence approprié selon l'incidence globale provenant de l'analyse de l'ensemble des données.
Tableau 4 Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par capécitabine en monothérapie
Classe de systèmes d'organes
Très fréquent
Tous grades
Fréquent
Tous grades
Peu fréquent
Sévère et/ou mettant en jeu le pronostic vital (grade 3-4) ou considéré comme médicalement significatif
Rare/Très rare
(Expérience post-commercialisation)
Infections et infestations
-
Infection par le virus de l'herpès
Rhinopharyngite
Infection des voies respiratoires basses
Sepsis
Infection des voies urinaires
Cellulite
Amygdalite
Pharyngite
Candidose buccale
Grippe
Gastroentérite
Infection fongique
Infection
Abcès dentaire
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
-
-
Lipome
Affections hématologiques et du système lymphatique
-
Neutropénie
Anémie
Neutropénie fébrile
Pancytopénie
Granulopénie
Thrombopénie
Leucopénie
Anémie hémolytique
Augmentation de l'International Normalised Ratio (INR)/Temps de prothrombine prolongé
Affections du système immunitaire
-
-
Hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Anorexie
Déshydratation
Perte de poids
Diabète
Hypokaliémie
Trouble de l'appétit
Malnutrition
Hypertriglycéridémie,
Affections psychiatriques
-
Insomnie
Dépression
État confusionnel
Attaque de panique
Humeur dépressive
Diminution de la libido
Affections du système nerveux
-
Céphalées
Léthargie
Vertiges
Paresthésie
Dysgueusie
Aphasie
Troubles de la mémoire
Ataxie
Syncope
Trouble de l'équilibre
Trouble sensoriel
Neuropathie périphérique
Leucoencéphalopathie toxique (très rare)
Affections oculaires
-
Larmoiement
Conjonctivite
Irritation oculaire
Diminution de l'acuité visuelle
Diplopie
Sténose du canal lacrymal (rare)
Affections cornéennes (rare)
Kératite (rare)
Kératite ponctuée (rare)
Affections de l'oreille et du labyrinthe
-
-
Vertige
Douleur de l'oreille
Affections cardiaques
-
-
Angor instable
Angine de poitrine
Ischémie myocardique
Fibrillation auriculaire
Arythmie
Tachycardie
Tachycardie sinusale
Palpitations
Fibrillation ventriculaire (rare)
Allongement de l'intervalle QT (rare)
Torsade de pointe (rare)
Bradycardie (rare)
Vasospasme (rare)
Affections vasculaires
-
Thrombophlébite
Thrombose veineuse profonde
Hypertension
Pétéchies
Hypotension
Bouffées de chaleur
Refroidissement des extrémités
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
-
Dyspnée
Épistaxis
Toux
Rhinorrhée
Embolie pulmonaire
Pneumothorax
Hémoptysie
Asthme
Dyspnée d'effort
Affections gastro-intestinales
Diarrhées
Vomissements
Nausées
Stomatites
Douleurs, abdominales
Hémorragie gastro-intestinale
Constipation
Douleur épigastrique
Dyspepsie
Flatulence
Sécheresse de la bouche
Occlusion intestinale
Ascite
Entérite
Gastrite
Dysphagie
Douleur abdominale basse
Œsophagite
Inconfort abdominal
Reflux gastro-œsophagien
Colite
Sang dans les selles
Affections hépatobiliaires
-
Hyperbilirubinémie
Anomalies biologiques hépatiques
Jaunisse
Insuffisance hépatique (rare)
Cholestase hépatique (rare)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire**
Eruption
Alopécie
Erythème
Sécheresse cutanée
Prurit
Hyperpigmentation cutanée
Eruption maculaire
Desquamation cutanée
Dermatite
Trouble de la pigmentation
Atteinte unguéale
Cloque
Ulcère cutané
Eruption
Urticaire
Réaction de photosensibilité
Erythème palmaire
Œdème facial
Purpura
Syndrome radio-induit
Lupus érythémateux cutané (rare)
Réactions cutanées sévères telles que syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (très rare)
Affections musculo-squelettiques et systémiques
-
Douleur des extrémités
Douleur dorsale
Arthralgies
Œdème des articulations
Douleur osseuse
Douleur faciale
Raideur musculo-squelettique
Faiblesse musculaire
Affections du rein et des voies urinaires
-
-
Hydronéphrose
Incontinence urinaire
Hématurie
Nycturie
Augmentation de la créatinémie
Affections des organes de reproduction et du sein
-
-
Hémorragie vaginale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fatigue
Asthénie
Épisode fébrile
Œdème périphérique
Malaise
Douleur thoracique
Œdème
Frissons
Syndrome pseudo-grippal
Tremblements
Augmentation de la température corporelle
** À partir de l'expérience post-commercialisation, un syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire persistant ou sévère peut induire une perte des empreintes digitales .
Capécitabine en association de traitement :
Le tableau 5 liste les effets indésirables liés à l'utilisation de capécitabine associée à différentes chimiothérapies dans différentes indications, d'après les données de tolérance chez plus de 3 000 patients. Les effets indésirables sont classés par groupe de fréquence (très fréquent ou fréquent) selon l'incidence la plus élevée retrouvée dans chacune des principales études cliniques et ont été classés seulement s'il s'agit d'autres effets indésirables que ceux observés avec capécitabine en monothérapie ou dans un groupe de fréquence supérieure comparé à capécitabine en monothérapie (voir tableau 4). Les effets indésirables peu fréquents observés lors de l'association de capécitabine à un autre traitement sont comparables à ceux observés avec capécitabine en monothérapie ou à ceux du médicament associé utilisé en monothérapie (conformément aux données publiées et/ou aux résumés des caractéristiques des produits respectifs).
Certains de ces effets indésirables correspondent à ceux fréquemment observés avec un médicament associé (par exemple : neuropathie sensitive périphérique avec le docétaxel ou l'oxaliplatine, hypertension avec le bévacizumab) ; toutefois une exacerbation lors du traitement par capécitabine ne peut être exclue.
Tableau 5 Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par capécitabine en association de traitements, en addition de ceux déjà observés avec capécitabine en monothérapie ou à une fréquence supérieure comparé à la capécitabine en monothérapie.
Classe de systèmes d'organes
Très fréquent
Tous grades
Fréquent
Tous grades
Rare/Très rare
(Expérience post-commercialisation)
Infections et infestations
-
Zona
Infection urinaire
Candidose buccale
Infection des voies respiratoires supérieures
Rhinite
Grippe
+Infection
Herpès buccal
Affections hématologiques et du système lymphatique
+Neutropénie
+Leucopénie
+Anémie
+Fièvre neutropénique
Thrombopénie
Aplasie médullaire
+Neutropénie fébrile
Affections du système immunitaire
-
Hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diminution de l'appétit
Hypokaliémie
Hyponatrémie
Hypomagnésémie
Hypocalcémie
Hyperglycémie
Affections psychiatriques
-
Trouble du sommeil
Anxiété
Affections du système nerveux
Paresthésie
Dysesthésie
Neuropathies périphériques
Neuropathies sensorielles périphériques
Dysgueusie
Céphalées
Neurotoxicité
Tremblements
Névralgies
Réaction d'hypersensibilité
Hypoesthésie
Affections oculaires
Larmoiements
Troubles visuels
Sécheresse oculaire
Douleur oculaire
Diminution de l'acuité visuelle
Vision floue
Affections de l'oreille et du labyrinthe
-
Acouphènes
Hypoacousie
Affections cardiaques
-
Fibrillation auriculaire
Ischémie cardiaque/Infarctus
Affections vasculaires
Œdème des membres inférieurs
Hypertension
+Embolie et thromboses
Bouffées vasomotrices
Hypotension
Poussée hypertensive
Bouffées de chaleur
Phlébite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Angine
Dysesthésie pharyngée
Hoquet
Douleur pharyngo-laryngée
Dysphonie
Affections gastro-intestinales
Constipation
Dyspepsie
Hémorragie gastro-intestinale haute
Ulcération buccale
Gastrite
Distension abdominale
Reflux gastro-œsophagien
Douleur buccale
Dysphagie
Rectorragie
Douleur abdominale basse
Dysesthésie buccale
Paresthésie buccale
Hypoesthésie buccale
Inconfort abdominal
Affections hépatobiliaires
-
Fonction hépatique anormale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Alopécie
Troubles unguéaux
Hyperhidrose
Eruption érythémateuse
Urticaire
Sueurs nocturnes
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Myalgie
Arthralgie
Douleur des extrémités
Douleur de la mâchoire
Spasmes musculaires
Trismus
Faiblesse musculaire
Affections du rein et des voies urinaires
-
Hématurie
Protéinurie
Diminution de la clairance rénale de la créatinine
Dysurie
Insuffisance rénale aiguë secondaire à une déshydratation (rare)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Pyrexie
Faiblesse
+Léthargie
Intolérance à la fièvre
Inflammation des muqueuses
Douleur des membres
Douleur
Frissons
Douleur thoracique
Syndrome pseudo-grippal
+Fièvre
Réaction liée à la perfusion
Réaction au site d'injection
Douleur au site de perfusion
Douleur au site d'injection
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
-
Contusion
+ Pour chacun des termes, le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de tous grades. Pour les termes marqués avec « + », le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de grade 3-4. Les effets indésirables sont classés suivant la fréquence la plus élevée observée dans les principales études cliniques des traitements associés.
Description de certains effets indésirables
Syndrome main-pied
Lors de l'administration de 1250 mg/m² de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 53 à 60 % de syndrome main-pied de tous grades a été observée dans des études cliniques incluant la capécitabine en monothérapie (y compris les études dans le cancer du côlon en adjuvant, dans le cancer colorectal métastatique et dans le cancer du sein) et une fréquence de 63 % a été observée dans le groupe capécitabine plus docétaxel dans le traitement de cancer du sein métastatique. Lors de l'administration de 1000 mg/m² de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 22 à 30 % de syndrome main-pied de tous grades a été observée avec la capécitabine en association de traitements.
Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4 700 patients traités soit par la capécitabine en monothérapie, soit par la capécitabine en association avec différentes chimiothérapies dans de multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) a montré qu'un syndrome main-pied (tous grades) est survenu chez 2 066 patients (43 %) avec une durée moyenne de survenue de 239 jours [IC à 95 % 201, 288] après le début du traitement par la capécitabine. Dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), diminution de la dose cumulative de capécitabine (0,1*kg), augmentation de l'intensité de la dose relative durant les six premières semaines, augmentation de la durée de traitement (semaines), augmentation de l'âge (par tranche de 10 ans), sexe féminin, et un bon score ECOG à l'état initial (0 versus ≥ 1).
Diarrhées
La capécitabine peut induire la survenue de diarrhées, observées chez plus de 50 % des patients traités.
Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4 700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés à une augmentation du risque de développer des diarrhées de manière statistiquement significative : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), augmentation de la durée de traitement (semaines), augmentation de l'âge (par tranche de 10 ans) et sexe féminin. Les facteurs suivants étaient associés de manière significative à une diminution du risque de survenue de diarrhée : augmentation de la dose cumulative de capécitabine (0,1*kg) et augmentation de l'intensité de la dose relative durant les 6 premières semaines.
Cardiotoxicité
En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence de moins de 0,1 % associée à la capécitabine en monothérapie d'après une analyse de l'ensemble des données de tolérance issues de 7 études cliniques incluant 949 patients (2 études cliniques de phase III et 5 de phase II dans le cancer colorectal métastatique et le cancer du sein métastatique) : cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, mort subite et extrasystoles ventriculaires.
Encéphalopathie
En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, et d'après les données de tolérance de l'analyse de l'ensemble des 7 études cliniques, l'encéphalopathie a également été associée à l'utilisation de capécitabine en monothérapie avec une incidence de moins de 0,1 %.
Populations particulières
Patients âgés
Une analyse des données de tolérance chez des patients âgés de 60 ans ou plus traités par capécitabine en monothérapie et une analyse des patients traités par l'association capécitabine plus docétaxel ont montré une augmentation de l'incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 ainsi que des effets indésirables graves liés au traitement, par rapport aux patients de moins de 60 ans. Les patients de 60 ans ou plus traités par l'association capécitabine plus docétaxel ont également eu plus d'arrêts prématurés de traitements dus à des effets indésirables, par rapport aux patients âgés de moins de 60 ans.
Les résultats d'une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4 700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, l'augmentation de l'âge (par tranche de 10 ans) était associée de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une diminution du risque de développer une neutropénie.
Sexe
Les résultats d'une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4 700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, le sexe féminin était associé de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une diminution du risque de développer une neutropénie.
Insuffisants rénaux :
Une analyse de la tolérance chez les patients traités par capécitabine en monothérapie (cancer colorectal) présentant une insuffisance rénale avant traitement a montré une augmentation de l'incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 liés au traitement comparé aux patients dont la fonction rénale était normale (respectivement 36 % chez les patients sans insuffisance rénale n = 268, versus 41 % chez les patients avec une insuffisance rénale légère n = 257 et 54 % lorsque l'insuffisance rénale était modérée n = 59) . Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, il a été observé un taux plus élevé de réduction de la dose (44 %) versus 33 % chez les patients sans insuffisance rénale et 32 % chez les patients avec insuffisance rénale légère, ainsi qu'une augmentation des arrêts de traitement précoces (21 % d'arrêts de traitement pendant les deux premiers cycles) versus 5 % chez les patients sans insuffisance rénale et 8 % chez les patients avec insuffisance rénale légère.

Contre-indications

Antécédents de réactions sévères et inattendues à un traitement contenant une fluoropyrimidine.
Chez les patients présentant une absence complète d'activité de la dihydro-pyrimidine-déshydrogénase (DPD) .
Pendant la grossesse et l'allaitement.
Chez les patients ayant une leucopénie, neutropénie ou thrombopénie sévère.
Chez les insuffisants hépatiques sévères.
Chez les insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min).
Traitement par la sorivudine ou ses analogues chimiquement apparentés, telle que la brivudine .
Si une contre-indication existe pour l'un des médicaments associés, quel qu'il soit, alors ce médicament ne doit pas être utilisé.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez l'homme et la femme
Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse au cours du traitement par la capécitabine. En cas de grossesse survenue au cours d'un traitement par la capécitabine, les risques potentiels pour le fœtus doivent être expliqués. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement.
Grossesse
Il n'existe pas d'étude de la capécitabine utilisée chez la femme enceinte ; toutefois on peut supposer que la capécitabine administrée chez la femme enceinte pourrait entraîner des effets délétères chez le fœtus. Lors d'études de la toxicité au cours de la reproduction chez l'animal, l'administration de capécitabine a provoqué une mortalité embryonnaire et des effets tératogènes. Ces effets observés sont attendus pour les dérivés de la fluoropyrimidine. La capécitabine est contre-indiquée au cours de la grossesse.
Allaitement
Le passage de capécitabine dans le lait maternel n'est pas connu. Des quantités importantes de capécitabine et de ses métabolites ont été retrouvées dans le lait de souris allaitantes. L'allaitement doit être interrompu en cas de traitement par capécitabine.
Fertilité
Il n'existe pas de données concernant l'impact de la capécitabine sur la fécondité. Les études pivotales de la capécitabine ont inclus des femmes en âge de procréer et des hommes sous réserve qu'ils aient accepté d'utiliser une méthode de contraception valide afin d'éviter toute grossesse pendant la durée de l'étude et pendant une durée appropriée après la fin de l'étude.
Des effets sur la fertilité ont été observés dans les études menées chez l'animal .

Surdosage

Les manifestations du surdosage aigu sont les suivantes : nausées, vomissements, diarrhées, mucite, irritation et hémorragie gastro-intestinales et dépression médullaire osseuse. Le traitement médical du surdosage doit associer les mesures thérapeutiques et d'assistance habituellement prises pour corriger les troubles cliniques et prévenir leurs éventuelles complications.

Interactions avec d'autres médicaments

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Interactions avec d'autres médicaments :
Substrats du cytochrome P-450 2C9
Excepté avec la warfarine, aucune étude formelle d'interaction entre la capécitabine et d'autres substrats du CYP2C9 n'a été menée. Des précautions doivent être prises lorsque la capécitabine est administrée de manière concomitante avec des substrats du 2C9 (par exemple, la phénytoïne).
Anticoagulants coumariniques
Des altérations des paramètres de la coagulation et/ou des saignements ont été rapportés chez des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants dérivés de la coumarine, comme la warfarine et la phenprocoumone. Les effets sont survenus dans les jours voire les mois suivant le début du traitement par capécitabine et dans quelques cas dans le mois suivant l'arrêt du traitement. Dans une étude clinique d'interaction pharmacocinétique, après une dose unique de 20 mg de warfarine, un traitement par capécitabine a augmenté l'ASC de la S-warfarine de 57 % avec une augmentation de 91 % de la valeur de l'International Normalized Ratio (INR). Du fait que le métabolisme de la R-warfarine n'a pas été affecté, ces résultats indiquent que la capécitabine diminue la régulation de l'isoenzyme 2C9, mais n'a pas d'effet sur les isoenzymes 1A2 et 3A4. Les paramètres de la coagulation (TP ou INR) des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants dérivés de la coumarine doivent être surveillés régulièrement et la dose d'anticoagulants ajustée en conséquence.
Phénytoïne
Une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne entraînant des symptômes d'intoxication à la phénytoïne a été rapportée dans des cas isolés lors de l'administration concomitante de capécitabine et de phénytoïne. Un contrôle régulier des patients prenant de façon concomitante de la phénytoïne avec de la capécitabine doit être effectué afin de surveiller l'augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne.
Acide folinique/acide folique
Une étude de l'association capécitabine-acide folinique a montré que l'acide folinique n'exerce aucun effet important sur la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites. L'acide folinique influe cependant sur la pharmacodynamie de la capécitabine, dont la toxicité peut être augmentée par l'acide folinique : la dose maximale tolérée (DMT) de capécitabine seule, en traitement intermittent, est de 3000 mg/m² par jour, alors qu'elle n'est que de 2000 mg/m² par jour, lorsqu'elle est associée avec l'acide folinique (30 mg x 2/jour par voie orale). L'augmentation de la toxicité doit être prise en considération lors du passage d'un traitement avec 5-FU/LV à un traitement avec la capécitabine. Cela doit également être pris en considération lors d'une supplémentation en acide folique en cas de carence en folate en raison de la similitude entre l'acide folinique et l'acide folique.
Sorivudine et apparentés
Une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la sorivudine et le 5-FU a été décrite. Elle résulte de l'inhibition de la dihydro-pyrimidine déshydrogénase par la sorivudine. Cette interaction qui peut entraîner l'augmentation de la toxicité fluoropyrimidinique est potentiellement fatale. En conséquence, la capécitabine ne doit pas être administrée en même temps que la sorivudine ou les substances chimiques analogues, telles que la brivudine . Un intervalle minimum de 4 semaines doit être observé entre la fin du traitement par la sorivudine ou substances chimiques analogues, telles que la brivudine, et le début du traitement par capécitabine.
Antiacides
L'effet d'un antiacide contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de l'hydroxyde de magnésium sur la pharmacocinétique de la capécitabine a été étudié. Les concentrations plasmatiques de la capécitabine et de l'un de ses métabolites (5'-DFCR) ont légèrement augmenté ; aucun effet n'a été constaté sur les trois métabolites majeurs (5'-DFUR, 5-FU et FBAL).
Allopurinol
Des interactions entre le 5-FU et l'allopurinol ont été observées avec une diminution possible de l'efficacité du 5-FU. L'administration concomitante de l'allopurinol avec la capécitabine doit être évitée.
Interféron alpha
Associé à l'interféron alpha-2a (3 MUI/m² par jour), la DMT de la capécitabine était de 2000 mg/m² par jour, alors qu'elle était de 3 000 mg/m² par jour lorsque la capécitabine était utilisée seule.
Radiothérapie
La DMT de la capécitabine administrée en monothérapie, avec un schéma intermittent, est de 3000 mg/m² par jour, alors qu'en association à la radiothérapie pour le cancer rectal, la DMT de la capécitabine est de 2000 mg/m² par jour administrée soit en schéma continu, soit quotidiennement du lundi au vendredi pendant une cure de radiothérapie de 6 semaines.
Oxaliplatine
Aucune différence cliniquement significative d'exposition à la capécitabine ou à ses métabolites, au platine libre ou au platine total n'a été observée lorsque la capécitabine a été administrée en association à l'oxaliplatine avec ou sans bévacizumab.
Bévacizumab
Il n'y a pas eu d'effet cliniquement significatif du bévacizumab sur les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ou de ses métabolites, en présence d'oxaliplatine.
Interaction avec l'alimentation
Dans tous les essais cliniques, les patients devaient prendre la capécitabine dans les 30 minutes suivant un repas. Les données actuelles de tolérance et d'efficacité étant fondées sur une telle administration, il est recommandé de prendre la capécitabine selon ce schéma. La prise de nourriture diminue l'absorption de la capécitabine .

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