Pharmacocinétique - voie orale
Absorption et distribution
L'olmésartan médoxomil est une prodrogue.
Au cours de l'absorption par le tractus gastro-intestinal, l'olmésartan médoxomil est rapidement transformé par les estérases de la muqueuse intestinale et de la veine porte en métabolite pharmacologiquement actif, l'olmésartan. Aucune trace d'olmésartan médoxomil sous forme inchangée ou de son résidu médoxomil latéral n'a été décelée dans le plasma ou les selles. La biodisponibilité moyenne absolue d'un comprimé d'olmésartan est de 25,6%.
La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) d'olmésartan est atteinte dans les 2 heures suivant la prise d'olmésartan médoxomil par voie orale. Après administration orale d'une dose unique, la concentration plasmatique d'olmésartan augmente de manière quasi linéaire en fonction de la dose jusqu'à 80 mg.
L'alimentation modifiant peu la biodisponibilité de l'olmésartan, celui-ci peut être administré aussi bien au cours qu'en dehors des repas.
Le sexe des patients ne modifie pas de manière cliniquement significative la pharmacocinétique de l'olmésartan.
L'olmésartan se fixe fortement aux protéines plasmatiques (99,7%). Cependant, la significativité clinique des interactions compétitives entre l'olmésartan et les autres médicaments à forte liaison aux protéines plasmatiques administrés simultanément est faible, comme le confirme l'absence d'interaction cliniquement significative entre l'olmésartan médoxomil et la warfarine. La fixation de l'olmésartan aux cellules sanguines est négligeable. Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution moyen est faible (16-29 l).
Biotransformation et élimination
La clairance plasmatique totale de 1,3 l/h (Cv 19%) est relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (90 l/h). Après administration orale unique d'olmésartan médoxomil radiomarqué 14C, 10 à 16% de la radioactivité sont excrétés dans les urines (en majorité dans les 24 heures suivant l'administration), le reste étant excrété dans les selles. Sur la base d'une disponibilité systémique de 25,6%, il peut être calculé que l'olmésartan absorbé est éliminé à la fois par voie rénale (40%) et par voie hépato-biliaire (60%). La totalité de la radioactivité mesurée peut être attribuée à l'olmésartan. Aucun autre métabolite n'a été détecté. Le cycle entéro-hépatique de l'olmésartan est minime. La majeure partie de l'olmésartan étant éliminée par les voies biliaires, son utilisation chez les patients présentant une obstruction des voies biliaires est contre-indiquée .
Après administration orale répétée, la demi-vie terminale d'élimination de l'olmésartan est de 10 à 15 heures. L'état d'équilibre est atteint dès les premières doses et aucune accumulation n'a été observée après 14 jours de prises répétées. La clairance rénale est d'environ 0,5-0,7 l/h et est indépendante de la dose.
Pharmacocinétique dans des populations particulières
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de l'olmésartan a été étudiée dans la population pédiatrique hypertendue âgée de 1 à 16 ans. La clairance de l'olmésartan dans la population pédiatrique était semblable à celle des patients adultes après ajustement en fonction du poids.
Il n'y a pas d'information pharmacocinétique disponible dans la population pédiatrique avec insuffisance rénale.
Sujets âgés (65 ans et plus)
Chez les patients hypertendus, à l'état d'équilibre, l'aire sous la courbe (AUC) est augmentée de 35% chez les sujets âgés (65 à 75 ans) et de 44% chez les sujets très âgés (≥ 75 ans) par rapport aux sujets plus jeunes. Cette augmentation pourrait en partie être corrélée à la diminution moyenne de la fonction rénale chez cette catégorie de patients.
Insuffisance rénale
Chez les patients insuffisants rénaux, l'AUC à l'état d'équilibre est augmentée respectivement de 62%, 82% et 179% chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux volontaires sains .
Insuffisance hépatique
Après administration orale unique, les valeurs de l'AUC d'olmésartan sont augmentées respectivement de 6% et 65% chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère et ceux ayant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux volontaires sains. Deux heures après l'administration, la fraction libre d'olmésartan est respectivement de 0,26%, 0,34% et 0,41% chez les volontaires sains, les patients ayant une insuffisance hépatique légère et ceux ayant une insuffisance hépatique modérée. Après administration répétée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, l'AUC moyenne de l'olmésartan est encore augmentée de 65% par rapport aux volontaires sains. Les valeurs moyennes de C
max de l'olmésartan sont similaires chez les insuffisants hépatiques et chez les volontaires sains.
Interactions médicamenteuses
Colesevelam, agent chélateur des acides biliaires
L'administration concomitante de 40 mg d'olmésartan médoxomil et de 3750 mg de chlorhydrate de colesevelam chez des sujets sains a entraîné une diminution de 28 % de la Cmax et une diminution de 39% de l'AUC de l'olmésartan. Des réductions moindres, de 4 % et 15 % de la Cmax et de l'AUC respectivement, ont été observées lorsque l'olmésartan médoxomil était administré 4 heures avant le chlorhydrate de colesevelam. La demi-vie d'élimination de l'olmésartan était réduite de 50 52 %, indépendamment du fait que son administration ait été concomitante ou antérieure de 4 heures à l'administration de chlorhydrate de colesevelam .
Effets indésirables - voie orale
Résumé du profil de sécurité :
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitement par Cardosal® sont des céphalées (7,7%), des syndromes grippaux (4,0%) et des étourdissements (3,7%).
Dans les essais cliniques réalisés en monothérapie, versus placebo, le seul effet indésirable imputable, sans équivoque, au traitement était des étourdissements (2,5% sous olmésartan médoxomil et 0,9% sous placebo).
L'incidence des hypertriglycéridémies (2,0% versus 1,1%) et de l'augmentation de la créatine phosphokinase (1,3% versus 0,7%) était légèrement supérieure sous olmésartan médoxomil que sous placebo.
Tableau listant les effets indésirables :
Les effets indésirables observés sous Cardosal® dans les essais cliniques, les études de tolérances après l'autorisation de mise sur le marché et les notifications spontanées sont résumés dans le tableau ci-dessous.
Les définitions suivantes ont été utilisées dans le but de classer par ordre de fréquence les effets indésirables : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).
Classes de systèmes d'organes MedDRA | Effets indésirables | Fréquence |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Thrombocytopénie | Peu fréquent |
Affections du système immunitaire | Réaction anaphylactique | Peu fréquent |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Hypertriglycéridémie | Fréquent |
Hyperuricémie | Fréquent |
Hyperkaliémie | Rare |
Affections du système nerveux | Etourdissements | Fréquent |
Céphalées | Fréquent |
Affections de l'oreille et du labyrinthe | Vertiges | Peu fréquent |
Affections cardiaques | Angine de poitrine | Peu fréquent |
Affections vasculaires | Hypotension | Rare |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Bronchite | Fréquent |
Pharyngite | Fréquent |
Toux | Fréquent |
Rhinite | Fréquent |
Affections gastro-intestinales | Gastro-entérite | Fréquent |
Diarrhées | Fréquent |
Douleurs abdominales | Fréquent |
Nausées | Fréquent |
Dyspepsie | Fréquent |
Vomissements | Peu fréquent |
Entéropathie | Très rare |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Exanthème | Peu fréquent |
Dermatite allergique | Peu fréquent |
Urticaire | Peu fréquent |
Rash | Peu fréquent |
Prurit | Peu fréquent |
Angio-oedème | Rare |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | Arthrite | Fréquent |
Douleurs dorsales | Fréquent |
Douleurs osseuses | Fréquent |
Myalgies | Peu fréquent |
Spasmes musculaires | Rare |
Affections du rein et des voies urinaires | Hématurie | Fréquent |
Infection des voies urinaires | Fréquent |
Insuffisance rénale aiguë | Rare |
Insuffisance rénale | Rare |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Douleurs | Fréquent |
Douleurs thoraciques | Fréquent |
dème périphérique | Fréquent |
Syndrome grippal | Fréquent |
Fatigue | Fréquent |
dème de la face | Peu fréquent |
Asthénie | Peu fréquent |
Malaise | Peu fréquent |
Léthargie | Rare |
Investigations | Augmentation des enzymes hépatiques | Fréquent |
Augmentation de l'urée sanguine | Fréquent |
Augmentation de la créatine phosphokinase sanguine | Fréquent |
Hypercréatininémie | Rare |
Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés avec des associations comportant des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.
Informations supplémentaires pour les populations particulières
Population pédiatrique
La tolérance de l'olmésartan médoxomil a été évaluée chez 361 enfants et adolescents, âgés de 1 à 17 ans au cours de 2 essais cliniques. Alors que la nature et la sévérité des événements indésirables sont semblables à celles des adultes, la fréquence des événements indésirables suivants est plus élevée chez les enfants :
L'épistaxis est un événement indésirable fréquent chez les enfants (≥ 1/100 à < 1/10) qui n'a pas été rapporté chez les adultes.
Au cours des 3 semaines d'étude en double aveugle, l'incidence des étourdissements et des céphalées survenus sous traitement a presque doublé chez les enfants âgés de 6 à 17 ans inclus dans le groupe olmésartan médoxomil à dose élevée.
Le profil global de tolérance de l'olmésartan médoxomil dans la population pédiatrique ne diffère pas significativement du profil de tolérance de l'adulte.
Sujets âgés (65 ans et plus)
Chez les sujets âgés, la fréquence de l'hypotension est légèrement augmentée, passant de « rare » à « peu fréquente ».