En raison des effets potentiels sévères, les associations suivantes sont strictement contre-indiquées:
+ Cisapride, pimozide, terfenadine et astemizole
La clarithromycine peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de cisapride, de pimozide, d'astemizole et de terfenadine. Un risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes peut survenir.
L'administration concomitante de clarithromycine et de ces médicaments est contre-indiquée .
+ Ergotamine/dihydroergotamine
Des rapports post-commercialisation de clarithromycine ont mis en évidence que l'administration concomitante de clarithromycine avec de l'ergotamine ou de la dihydroergotamine a été associée à une toxicité d'ergot aiguë. Ces symptômes se caractérisent par des vasospasmes, d'une ischémie des extrémités et d'autres tissus y compris le système nerveux.
L'administration concomitante de clarithromycine et de ces médicaments est contre-indiquée .
Effet des autres médicaments sur la clarithromycine
La clarithromycine est métabolisée par l'enzyme CYP3A4, et donc les inhibiteurs puissants de cette enzyme peuvent induire une élévation des concentrations plasmatiques de clarithromycine en inhibant son métabolisme.
L'administration concomitante de clarithromycine et des antimycosiques azolés (fluconazole, itraconazole, ketoconazole) augmente le risque d'une toxicité cardiaque (allongement de l'intervalle QT, torsades de pointes, arrêt cardiaque).
+ Fluconazole:
L'administration concomitante du fluconazole (200 mg par jour) et clarithromycine (500 mg deux fois par jour) chez 21 volontaires sains a conduit à l'augmentation de la concentration minimum de clarithromycine à l'état d'équilibre moyen (Cmin) et de l'aire sous la courbe (ASC) de 33 % et 18 % respectivement. Les concentrations à l'état d'équilibre du métabolite actif 14(R)-hydroxylé-clarithromycine n'ont pas été modifié significativement par l'administration concomitante avec le fluconazole.
+ Ritonavir:
L'administration concomitante du ritonavir (200 mg trois fois par jour) et de la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation de 31 %, 182 % et 77 % respectivement de la Cmax, Cmin et de l'ASC, ainsi le ritonavir inhibe le métabolisme de la clarithromycine. La formation du métabolite actif 14(R)-hydroxylé-clarithromycine a été presque complètement inhibée. En conséquence, une réduction du dosage n'est pas nécessaire chez les patients ayant une fonction rénale normale mais une dose quotidienne de clarithromycine supérieure à 1 g ne doit pas être administrée. Chez les patients insuffisants rénaux, une réduction de la posologie doit être envisagée. La dose de clarithromycine doit être réduite de 50 % si la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 60 ml/min et de 75 % si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.
Les inducteurs du CYP3A4 (par ex. éfavirenz, névirapine, rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) peuvent contribuer au métabolisme de clarithromycine. Par conséquence, la clarithromycine est susceptible de voir sa concentration thérapeutique diminuer et entraîner une baisse de son efficacité.
L'administration concomitante de rifabutine et de clarithromycine entraîne une augmentation et une réduction respective de leurs concentrations sériques suivie d'une augmentation du risque d'uvéite liée à la rifabutine.
L'efavirenz est un inducteur de CYP3A4. Son administration concomitante avec la clarithromycine entraîne une réduction de l'ASC de clarithromycine de 39 % et une augmentation de l'ASC de son métabolite actif 14(R)-hydroxylé de 34 %.
Effet de la clarithromycine sur d'autres médicaments
La clarithromycine est un inhibiteur de l'enzyme métabolique CYP3A4 et du transporteur protéine glycoprotéine P. L'effet inhibiteur de clarithromycine sur les différents substrats de CYP3A4 n'est pas facile à prévoir. En conséquence, la clarithromycine ne doit pas être utilisée avec d'autres substrats du CYP3A4 sauf si une vigilance particulière est attribuée à leurs concentrations sériques, à leurs effets thérapeutiques et indésirables. Une réduction de dose pourrait être nécessaire.
+ Sildénafil, tadalafil, vardénafil
Chacun de ces inhibiteurs de la phosphodiestérase sont en partie métabolisés par le CYP3A et celui-ci peut être inhibé par la clarithromycine pendant une administration concomitante. L'administration concomitante de la clarithromycine avec sildénafil, tadalafil et vardénafil peut augmenter l'exposition à ces inhibiteurs de phosphodiestérase.
Il faudra envisager une diminution des dosages de sildénafil, tadalafil et vardénafil lors d'une association avec la clarithromycine.
Co-administration de médicaments ayant le potentiel d'allonger l'intervalle QT:
Des cas de torsade de pointes ont été rapportés chez les patients co-traités avec la clarithromycine et la quinidine ou le disopyramide. Il est recommandé d'éviter ces associations ou d'assurer une surveillance étroite de leurs concentrations plasmatiques en cas d'administration concomitante afin d'en ajuster la dose.
Inhibiteurs de la HMG Co-A réductase:
Certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase dont le métabolisme est inhibé par la clarithromycine, sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques fortement augmentées. De rare cas d'augmentation des concentrations plasmatiques pouvant provoquer des rhabdomyolyses ont été rapportées chez des patients traités avec la clarithromycine et la simvastatine ou la lovastatine. La clarithromycine pourrait engendrer des interactions similaires avec l'atorvastatine et d'un degré moindre avec la cerivastatine. Il est alors recommandé d'interrompre tout traitement avec les statines pendant la durée du traitement par clarithromycine.
+ Toltérodine
Le métabolisme principal de toltérodine se fait par le biais de l'isoforme de 2D6 du cytochrome P450 (CYP2D6). Une partie de la population est déficiente en CYP2D6 et la voie métabolique décrite pour ces patients est via le CYP3A.
Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, un traitement concomitant par des inhibiteurs du CYP3A tels que la clarithromycine conduit à des concentrations plasmatiques significativement augmentées de toltérodine. Il est donc conseillé de réduire la posologie de toltérodine chez ces patients.
+ Benzodiazépines
L'administration concomitante du midazolam et des comprimés de clarithromycine (250 mg deux fois par jour) augmente de façon significative l'aire sous la courbe (ASC) du midazolam d'un facteur 2.7 par voie intraveineuse et d'un facteur 7 par voie orale. L'association de midazolam et de clarithromycine est donc déconseillée par voie orale. Afin d'ajuster la posologie du midazolam, une surveillance attentive du patient est conseillé si le midazolam par voie intraveineuse est administré en association à la clarithromycine.
La même précaution est conseillée pendant une association à d'autres benzodiazépines surtout ceux métabolisés par l'enzyme CYP3A4 tels que le triazolam et l'aprazolam. Une interaction entre la clarithromycine et les benzodiazépines non-métabolisés (témazépame, nitrazépame, lorazépame) par le CYP3A4 n'est probablement pas à prévoir.
+ Oméprazole
La prise concomitante de l'oméprazole et de la clarithromycine pour l'éradication de H. pylori augmente l'ASC de l'oméprazole de 89 %. Cependant, le passage de la valeur moyenne quotidienne du pH gastrique de 5.2 (oméprazole seul) à 5.7 (oméprazole + clarithromycine) n'est pas considéré comme cliniquement significatif.
Bien que les profils d'interaction de la clarithromycine avec l'aprépitant, l'élétriptan, l'halofantrine et la ziprasidone ne soient pas disponibles chez l'homme (in vivo), les études in vitro indiquent que ces médicaments sont des substrats du CYP3A. Il est alors recommandé de prendre des précautions en cas de co-administration avec la clarithromycine.
L'élétriptan ne devra pas être utilisé en même temps que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 tel que la clarithromycine.
Des rapports spontanés ou des publications ont fait part des interactions relatives aux inhibiteurs du CYP3A dont la clarithromycine avec la ciclosprine, le tacrolimus, la methylprednisolone, la vinblastine et le cilostazole.
+ Ciclosporine, tacrolimus et sirolimus
L'utilisation conjointe par voie orale de la clarithromycine avec la ciclosporine et le tacrolimus a entraîné une augmentation des taux de Cmin (au moins de facteur 2). Les mêmes effets sont à prévoir pour le sirolimus. Pour des patients qui débutent un traitement avec la clarithromycine et reçoivent des immunosuppresseurs, une surveillance des concentrations plasmatiques de ciclosporine, tacrolimus ou sirolimus est à envisager ainsi qu'une réduction des doses si nécessaire. Lors de l'arrêt du traitement par la clarithromycine, la même surveillance des taux est recommandée pour juger de l'ajustement posologique, autant que nécessaire.
+ Digoxine et d'autres substances actives transportées par la glycoprotéine P
Les concentrations de la digoxine substrat P-gp peuvent être augmentées lors de la co-administration avec la clarithromycine.
Des adaptations posologiques doivent être envisagées selon la réponse clinique des taux plasmatiques de digoxine en début et à l'arrêt d'une co-administration.
+ Médicaments anti-diabètiques
Des cas d'hypoglycémie ont été observés après une administration conjointe de clarithromycine et d'insuline et d'autres produits anti-diabètiques. Une interaction pharmacocinétique entre la clarithromycine et certains des antidiabétiques oraux a été évoquée, bien que le mécanisme d'action ne soit pas clairement identifié.
Lors d'une administration quotidienne de 250 mg (2 fois par jour) de clarithromycine pendant 2 jours, une augmentation (d'un facteur 1.3) des concentrations plasmatiques de glibenclamide (0.875 mg en dose unique) a été rapportée chez des sujets sains. Ceci pourrait résulter d'une inhibition de la glycoprotéine P dans la paroi intestinale.
Lors d'une étude chez des volontaires sains, l'administration concomitante de clarithromycine (250 mg deux fois par jour, 5 jours) a entraîné une augmentation des taux plasmatiques du répaglinide (0.25 mg, dose unique) de 40 %. Cela résulte d'une probable inhibition des enzymes CYP3A4 par la clarithromycine.
+ Warfarine
Chez des patients recevant un traitement avec la warfarine, une potentialisation des effets anticoagulants peut survenir avec la prise de clarithromycine. Un contrôle fréquent du temps de prothrombine est exigé chez ces patients.
+ Théophylline
Chez des patients recevant un traitement avec la théophylline, l'administration de la clarithromycine pourrait engager une augmentation des concentrations de la théophyllinémie, et entraîner une incidence d'une toxicité potentielle de la théophylline.
+ Zidovudine
Une administration orale et simultanée de la clarithromycine et de la zidovudine chez des patients adultes infectés par le VIH peut entraîner une diminution des concentrations de zidovudine à l'état d'équilibre. Ceci peut être évité en espaçant d'au moins 1-2 heures l'administration de zidovudine et celle de clarithromycine. Aucun effet n'a été rapporté chez les enfants.
+ Colchicine
La colchicine est à la fois un substrat du CYP3A et du transporteur d'efflux de la P-glycoprotéine (Pgp). Etant donné que la clarithromycine et d'autres macrolides sont des inhibiteurs connus du CYP3A et de la Pgp, leurs inhibitions peuvent entraîner une augmentation de l'exposition à la colchicine en cas d'administration concomitante de clarithromycine et de la colchicine. La surveillance clinique des patients doit être renforcée afin de repérer des symptômes toxiques de la colchicinémie .
+ Phénytoïne et valproate
Des rapports spontanés ou des publications ont révélé des interactions entre les inhibiteurs du CYP3A (y compris la clarithromycine) avec des médicaments non-connus comme étant métabolisés par le CYP3A (y compris la phénytoïne et le valproate).
Une détermination des taux sériques de ces médicaments est donc recommandée en cas d'administration concomitante de clarithromycine. Une augmentation des concentrations a été rapportée.
Interactions pharmacocinétiques bidirectionnelles
+ Atazanavir
La clarithromycine et l'atazanavir sont à la fois des substrats et des inhibiteurs du CYP3A, avec une mise en évidence d'une interaction médicamenteuse bidirectionnelle. Une co-administration de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) et d'atazanavir (400 mg une fois par jour) a doublé l'exposition à la clarithromycine et une diminution de 70 % de l'exposition à la 14(R)-hydroxyl-clarithromycine avec une augmentation de 28 % de l'ASC de l'atazanavir.
Compte tenu de la large marge thérapeutique de la clarithromycine, il n'est pas nécessaire de réduire la posologie chez les patients ayant une fonction rénale normale.
Chez les patients d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min), la dose de clarithromycine doit être réduite de 50 %.
Chez les patients pour lesquels la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min, la dose de clarithromycine doit être réduite de 75 %. Dans ces cas une autre présentation de clarithromycine peut être plus adaptée comme les sachets et les suspensions pédiatriques (toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées). Il est déconseillé de co-administrer des doses de plus de 1000 mg de clarithromycine avec des inhibiteurs de protéase.
+ Itraconazole
La Clarithromycine et l'itraconazole sont à la fois des substrats et des inhibiteurs du CYP3A conduisant à une interaction médicamenteuse bidirectionnelle: Clarithromycine peut augmenter les taux plasmatiques de l'itraconazole et d'autre part l'itraconazole peut également augmenter les taux plasmatiques de clarithromycine.
Les patients prenant de l'itraconazole et de la clarithromycine conjointement devront être étroitement surveillé en cas d'apparition de signes ou de symptômes suggérant une augmentation ou une prolongation de l'effet pharmacologique.
+ Saquinavir
La Clarithromycine et le saquinavir sont à la fois des substrats et des inhibiteurs du CYP3A avec une mise en évidence d'une interaction médicamenteuse bidirectionnelle.
Chez douze volontaires sains, une administration concomitante de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) et de saquinavir (capsule molle de gélatine, 1200 mg trois fois par jour) a conduit à des valeurs de 177 % et 187 % plus élevées pour l'aire sous la courbe (ASC) à l'état d'équilibre et pour la concentration maximale (Cmax) du saquinavir comparativement au saquinavir seul.
Dans cette association, les valeurs de l'ASC et de la Cmax pour la clarithromycine étaient d'environ 40 % plus élevées comparativement à la clarithromycine seule.
Il n'est pas nécessaire d'ajuster les doses en cas d'administration concomitante pour un temps défini et pour les présentations et dosages déjà étudiés.
Les données pharmacocinétiques constatées dans les études effectuées avec la forme capsule molle de gélatine pour le saquinavir ne pourraient pas être représentatives de celles observées avec les gélules de gélatine.
Les données pharmacocinétiques constatées dans les études effectuées avec le saquinavir « non-boosté » ne pourraient pas être représentatives de celles observées lors d'une bithérapie saquinavir/ritonavir.
Il est nécessaire de tenir compte des effets potentiels du ritonavir sur la clarithromycine pendant une administration concomitante du saquinavir avec le ritonavir .