Pharmacocinétique - voie orale
Absorption
La biodisponibilité absolue est d'environ 90 % et est caractérisée par d'importants écarts entre les individus. La solution buvable a une biodisponibilité comparable à celle du comprimé.
La concentration plasmatique maximale est atteinte entre la 1ère et la 4ème heure suivant l'administration.
Les concentrations de clonazépam qui permettent d'obtenir un effet optimal se situent entre 20 et 70 ng/ml.
La plupart des patients qui présentaient des concentrations plasmatiques supérieures à 100 ng/ml à l'état d'équilibre ont développé des effets toxiques sévères (dont une augmentation de la fréquence des crises d'épilepsies).
Distribution
Le volume de distribution du clonazépam est d'environ 3 l/kg.
La liaison aux protéines du clonazépam est d'environ 85 %.
Le clonazépam traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel (le taux de passage dans le lait est de 33 %).
Biotransformation
Le métabolisme du clonazépam est essentiellement hépatique. La principale voie métabolique est la réduction aboutissant à la formation de 7-amino-clonazépam. Le clonazépam et le 7-amino-clonazépam peuvent également être métabolisés par hydroxylation aboutissant à 3 dérivés hydroxylés.
Élimination
La demi-vie d'élimination comprise entre 30 et 40 heures ne varie pas en fonction de la dose.
Le clonazépam est essentiellement éliminé dans les urines sous forme métabolisée.
Durant les 24 heures suivant l'administration par voie orale, 10 à 30 % de la dose ingérée sont excrétés dans les fèces.
La clairance est proche de 55 ml/min telle que déterminée après administration intraveineuse, et ce indépendamment du sexe. Cependant, les valeurs normalisées en fonction du poids ont diminué sous l'effet de l'augmentation du poids corporel.
Insuffisance hépatique :
Chez les patients cirrhotiques, la liaison du clonazépam aux protéines plasmatiques est significativement différente de celle qui se produit chez les sujets sains (fraction libre de 17,1 ± 1,0 % versus 13,9 ± 0,2 %). Bien que l'influence de l'insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques du clonazépam n'ait pas encore été étudiée en détail, les expériences menées sur une substance très proche appartenant à la famille des nitro-benzodiazépines (nitrazépam) indiquent que la clairance du clonazépam libre pourrait être plus faible chez les patients atteints de cirrhose du foie.
Population pédiatrique :
Dans l'ensemble, la cinétique d'élimination chez les enfants est similaire à celle observée chez les adultes. Suite à l'administration de doses thérapeutiques chez des enfants (0,03-0,11 mg/kg), l'intervalle des concentrations sériques était identique (13-72 ng/ml) à celui des concentrations efficaces retrouvées chez les adultes.
Chez les nouveau-nés, l'administration de doses de 0,10 mg/kg a conduit à des concentrations se situant entre 28 et 117 ng/ml à la fin d'une perfusion rapide Chez les nouveau-nés, les valeurs de la clairance varient selon l'âge post-natal. Les valeurs de la demi-vie d'élimination retrouvées chez les nouveau-nés sont de la même grandeur que celles rapportées chez les adultes.
La réalisation d'un régime cétogène chez les enfants n'affecte pas les concentrations de clonazépam.
Effets indésirables - voie orale
Après la mise sur le marché
Affections du système immunitaire : réactions allergiques et très rares cas d'anaphylaxie ou d'dème de Quincke.
Affections psychiatriques : troubles de l'humeur et de l'émotion, état confusionnel, désorientation, modification de la conscience, trouble du comportement.
Une dépression peut se produire chez les patients traités par Clonazepam, mais elle peut également être associée à la maladie sous-jacente.
Les réactions paradoxales suivantes ont été observées : irritabilité, agressivité, agitation, nervosité, hostilité, anxiété, troubles du sommeil, délires, colère, cauchemars et rêves anormaux, hallucinations, psychoses, hyperactivité, comportement inapproprié et autres troubles du comportement peuvent se produire. Ces manifestations imposent l'arrêt du traitement et sont plus susceptibles de se produire chez l'enfant et le sujet âgé.
Dans de rares cas, une modification de la libido peut se produire.
Pharmacodépendance même à doses thérapeutiques et symptômes de sevrage ou de rebond à l'arrêt du traitement .
Affections du système nerveux : altération de la concentration, somnolence, réactions ralenties, hypotonie musculaire, étourdissements, ataxie .
Des céphalées ont été observées dans de rares cas.
Des crises convulsives généralisées ont été observées très rarement.
Troubles réversibles tels que dysarthrie, incoordination motrice, trouble de la marche (ataxie) et nystagmus .
Amnésie antérograde (qui peut survenir aux doses thérapeutiques, le risque augmentant proportionnellement à la dose) et effets amnésiques pouvant être associés à un comportement inapproprié .
Augmentation de la fréquence des crises dans certaines formes d'épilepsie . Des crises peuvent aussi apparaître lors d'un traitement prolongé par diminution de l'efficacité du clonazépam.
Affections oculaires : troubles réversibles de la vision (diplopie, flou visuel) .
Fréquent : nystagmus.
Affections cardiaques : insuffisance cardiaque, y compris arrêt cardiaque.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : dépression respiratoire .
Affections gastro-intestinales : les effets suivants ont été rapportés dans de rares cas : nausées, troubles épigastriques, hypersécrétion salivaire.
Manifestations hépatiques : quelques cas d'augmentation des enzymes hépatiques ont été rapportés.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : les effets suivants peuvent se produire dans de rares cas : urticaire, prurit, éruption, chute transitoire des cheveux, modifications de la pigmentation.
Affections musculo-squelettiques et systémiques : faiblesse musculaire, hypotonie musculaire .
Affections du rein et des voies urinaires : dans de rares cas, une incontinence urinaire ou une rétention urinaire peuvent se produire.
Affections des organes de reproduction et du sein : dans de rares cas, une dysfonction érectile peut se produire.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : fatigue, lassitude .
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures : une augmentation du risque de chutes et de fractures a été rapportée chez des patients traités par benzodiazépines. Ce risque augmente lors de l'utilisation concomitante de sédatifs (incluant les boissons alcoolisées) et chez les personnes âgées.
Investigations : dans de rares cas, une thrombopénie, leucopénie et exceptionnellement une anémie peuvent se produire.
Population pédiatrique
Affections endocriniennes : cas isolés de développement réversible de caractères sexuels secondaires précoces (puberté précoce incomplète).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : chez le nourrisson et le jeune enfant, augmentation de la production de salive et de sécrétion bronchique .
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