Pharmacocinétique - voie orale
Absorption
La lamotrigine est rapidement et complètement absorbée au niveau gastro-intestinal avec un effet de premier passage hépatique négligeable. Le pic plasmatique est atteint environ 2,5 heures après l'administration orale du produit. La nourriture retarde légèrement le pic de concentration plasmatique mais sans modifier la quantité absorbée.
Il existe une grande variation inter-individuelle des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre mais les concentrations pour un même individu varient un peu.
Distribution
Le taux de liaison de la lamotrigine aux protéines plasmatiques est de 55%; il est peu probable qu'un déplacement de la liaison de la lamotrigine aux protéines plasmatiques entraîne un effet toxique.
Le volume de distribution est de 0,92 à 1,22 l/kg.
Métabolisme
Les UDP glucuronyltransférases ont été identifiées comme les enzymes responsables du métabolisme de la lamotrigine.
La lamotrigine induit son propre métabolisme de façon modérée et dose dépendante.
D'autre part, la lamotrigine ne semble pas affecter la pharmacocinétique des autres AEs et les données suggèrent que les interactions entre la lamotrigine et les médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 sont peu probables.
Elimination
La clairance plasmatique apparente chez le sujet sain est d'environ 30 ml/min. La clairance de la lamotrigine est initialement métabolique avec l'élimination consécutive de dérivés glucuronoconjugués dans les urines. Moins de 10 % sont excrétés inchangés dans les urines. Seulement 2 % environ des métabolites sont excrétés dans les fèces.
La clairance et la demi-vie d'élimination sont indépendantes de la dose administrée. La demi-vie plasmatique apparente chez le sujet sain est estimée à approximativement 33 heures (valeurs limites allant de 14 à 103 heures). Dans une étude chez des sujets atteints du syndrome de Gilbert, la clairance apparente moyenne a été réduite de 32 % par rapport au groupe contrôle, mais les valeurs sont restées dans les valeurs limites de la population générale.
La demi-vie de la lamotrigine est grandement affectée par les co-médications. La demi-vie moyenne est réduite approximativement à 14 heures avec des inducteurs de la glucuronisation comme la carbamazépine et la phénytoïne et augmente à 70 heures en moyenne quand la lamotrigine est administrée avec du valproate seul .
Linéarité
La pharmacocinétique est linéaire jusqu'à 450 mg, correspondant à la plus haute dose unitaire testée.
Populations spéciales
Enfants
La clairance ajustée au poids du corps est plus grande chez les enfants que chez les adultes avec les valeurs les plus élevées chez les enfants de moins 5 ans. La demi-vie est généralement plus courte chez les enfants que chez les adultes avec une valeur moyenne d'approximativement 7 heures quand elle est administrée avec des médicaments inducteurs enzymatiques comme la carbamazépine et la phénytoïne et augmente à des valeurs moyennes de 45 à 50 heures quand elle est administrée avec du valproate seul .
Nourrissons âgés de 2 à 26 mois
Chez 143 patients âgés de 2 à 26 mois, pesant de 3 à 16 kg, la clairance a été diminuée par rapport aux enfants plus âgés de même poids corporel, recevant des doses orales par kg de poids corporel semblables à celles utilisées pour des enfants âgés de plus de 2 ans. La demi-vie moyenne a été estimée à 23 heures chez les nourrissons de moins de 26 mois traités concomitamment par inducteur enzymatique, à 136 heures lors de la co administration avec le valproate et à 38 heures chez les sujets traités sans inducteur/inhibiteur enzymatique associé. La variabilité inter-individuelle de la clairance orale a été élevée dans le groupe de patients de 2 à 26 mois (47%). Les taux prévisibles de concentration sérique chez les nourrissons de 2 à 26 mois se sont généralement situés dans le même intervalle que ceux des enfants plus âgés, bien que des taux plus élevés de Cmax puissent être observés chez certains enfants avec un poids inférieur à 10 kg.
Sujets âgés
Les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population incluant des patients épileptiques jeunes et âgés ayant participé aux mêmes essais cliniques, montrent que la clairance de la lamotrigine n'est pas modifiée de façon cliniquement significative. Après administration de doses uniques, la clairance apparente diminue de 12 % et passe de 35 ml/min chez les patients de 20 ans à 31 ml/min chez les patients de 70 ans. Après un traitement de 48 semaines, elle diminue de 10% et passe de 41 ml/min chez les patients jeunes à 37 ml/min chez les patients âgés. De plus, les paramètres pharmacocinétiques de la lamotrigine ont été étudiés chez 12 sujets âgés sains après l'administration d'une dose unique de 150 mg. La clairance moyenne chez les patients âgés (0,39 ml/min/kg) se situe dans l'intervalle des valeurs moyennes de clairance (0,31 à 0,65 ml/min/kg) obtenues au cours de 9 essais réalisés chez des adultes non âgés, après administration d'une dose unique allant de 30 à 450 mg.
Insuffisants rénaux
Douze volontaires atteints d'insuffisance rénale chronique, et six autres sujets sous hémodialyse ont chacun reçu une dose unique de 100 mg de lamotrigine. Les clairances moyennes ont été de 0,42 mL/min/kg (insuffisance rénale chronique), 0,33 mL/min/kg (entre les hémodialyses) et 1,57 mL/min/kg (pendant l'hémodialyse), comparées à 0,58 mL/min/kg chez les volontaires sains. Les demi-vies plasmatiques moyennes ont été de 42,9 heures (insuffisance rénale chronique), 57,4 heures (entre les hémodialyses) et 13,0 heures (pendant l'hémodialyse), comparées à 26,2 heures chez les volontaires sains.
En moyenne, environ 20 % (valeurs limites = 5,6 à 35,1) de la quantité totale de lamotrigine présente dans l'organisme a été éliminé pendant une session d'hémodialyse de 4 heures. Pour cette population de patients, les doses initiales de lamotrigine doivent se baser sur les prises concomitantes de médicaments du patient; des doses d'entretien réduites peuvent être efficaces pour les patients ayant une insuffisance rénale fonctionnelle significative .
Insuffisants hépatiques
Une étude de pharmacocinétique en dose-unique a été réalisée chez 24 sujets ayant une insuffisance hépatique d'intensité variable et chez 12 volontaires sains faisant office de contrôle. La clairance apparente médiane de la lamotrigine a été de 0,31, 0,24 et 0,1 ml/min/kg chez des patients ayant respectivement une insuffisance hépatique de grade A, B ou C (Child-Pugh Classification) et de 0,34 ml/min/kg chez les volontaires sains de contrôle. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, la posologie initiale, l'escalade de doses et la posologie d'entretien devraient généralement être réduites .
Effets indésirables - voie orale
Les effets indésirables ont été divisés en deux sections spécifiques une pour l'épilepsie et une pour les troubles bipolaires sur la base des données actuellement disponibles. Cependant, les deux sections doivent être consultées lorsque l'on considère le profil global de tolérance de la lamotrigine.
La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables: Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10000), indéterminée (ne peut être estimé à partir des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Epilepsie
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rare: anomalies hématologiques incluant neutropénies, leucopénies, anémies, thrombopénies, pancytopénies, anémies aplasiques, agranulocytoses.
Indéterminée: adénopathie.
Les anomalies hématologiques et les adénopathies peuvent être ou non associées à un syndrome d'hypersensibilité (voir Affections du système immunitaire**).
Affections du système immunitaire
Très rare: syndrome d'hypersensibilité** (incluant des symptômes comme fièvre, adénopathies, dème de la face, anomalies hématologiques et hépatiques, coagulation intra-vasculaire disséminée, défaillance multiviscérale).
**Des éruptions cutanées ont également été rapportées dans le cadre d'un syndrome d'hypersensibilité associé à un tableau variable de symptômes systémiques incluant fièvre, adénopathies, dèmes de la face et anomalies hématologiques et hépatiques. Le syndrome d'expression clinique variable peut, rarement, conduire à une coagulation intra vasculaire disséminée et à une défaillance multiviscérale. Il est important de noter que des réactions précoces d'hypersensibilité (par exemple fièvre, adénopathies) peuvent être observées alors qu'une éruption cutanée n'est pas évidente. Si ces signes et symptômes surviennent, le patient doit alors être immédiatement examiné et Lameptil interrompu si une autre étiologie ne peut être établie.
Affections psychiatriques
Fréquent: agressivité, irritabilité.
Très rare: confusion, hallucinations, tics.
Affections du système nerveux
Durant les essais cliniques en monothérapie:
Très fréquent: céphalées.
Fréquent: somnolence, sensations vertigineuses, tremblements, insomnie.
Peu fréquent: ataxie.
Rare: nystagmus.
Durant d'autres essais cliniques:
Très fréquent: somnolence, ataxie, sensations vertigineuses, céphalées.
Fréquent: nystagmus, tremblements, insomnie.
Très rare: agitation, instabilité, mouvements anormaux, aggravation de la maladie de Parkinson, syndrome extrapyramidal, choréoathétose, augmentation de la fréquence des crises.
Indéterminée: méningite aseptique.
Des cas d'aggravation de symptômes parkinsoniens liés à la lamotrigine ont été rapportés chez des patients ayant une maladie de Parkinson préexistante, des effets extrapyramidaux et des choréoathétoses ont également été rapportés de façon isolée chez des patients n'ayant pas cette pathologie sous-jacente.
Affections oculaires
Durant les essais cliniques en monothérapie:
Peu fréquent: diplopie, vision floue.
Durant d'autres essais cliniques:
Très fréquent: diplopie, vision floue.
Rare: conjonctivite.
Affections gastro-intestinales
Durant les essais cliniques en monothérapie:
Fréquent: nausées, vomissements, diarrhée.
Durant d'autres essais cliniques:
Très fréquent: nausées, vomissements.
Fréquent: diarrhée.
Affections hépatobiliaires
Très rare: insuffisance hépatique, dysfonctionnement hépatique, augmentations des valeurs des tests hépatiques.
Un dysfonctionnement hépatique survient généralement en association avec des réactions d'hypersensibilité mais des cas isolés ont été rapportés sans signe manifeste d'hypersensibilité.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: éruptions cutanées.
Rare: syndrome de Stevens-Johnson.
Très rare: nécrolyse épidermique toxique.
Dans des essais cliniques en double aveugle, en association chez des adultes, les éruptions cutanées sont survenues chez plus de 10% des patients traités par la lamotrigine et chez 5 % des patients sous placebo. Les éruptions cutanées ont provoqué l'arrêt du traitement chez 2 % des patients.
Les éruptions cutanées sont habituellement maculo-papuleuses, apparaissent généralement dans les huit semaines suivant l'instauration du traitement et se résolvent à l'arrêt de Lameptil .
Des éruptions cutanées graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital, incluant le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique (Syndrome de Lyell) ont été rapportées. Bien que la majorité guérisse à l'arrêt du traitement par la lamotrigine, quelques patients ont des séquelles irréversibles et il y a eu de rares cas de décès associés .
Le risque global d'éruptions cutanées, semble être fortement lié à:
des doses initiales de lamotrigine élevées et dépassant le schéma d'escalade de dose recommandée ,
l'utilisation concomitante de valproate .
Des éruptions cutanées ont également été rapportées dans le cadre d'un syndrome d'hypersensibilité associé à un tableau variable de symptômes systémiques (voir Affections du système immunitaire**).
Affections musculo squelettiques et systémiques
Très rare: réactions type lupus.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: fatigue.
Troubles bipolaires
Les effets indésirables ci-dessous doivent être considérés parallèlement à ceux observés dans l'épilepsie pour un profil de tolérance global de la lamotrigine.
Affections du système nerveux
Durant les essais cliniques dans les troubles bipolaires:
Très fréquent: céphalées.
Fréquent: agitation, somnolence, sensations vertigineuses.
Affections gastro-intestinales
Durant les essais cliniques dans les troubles bipolaires:
Fréquent: sécheresse buccale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Durant les essais cliniques dans les troubles bipolaires:
Très fréquent: éruption cutanée.
Rare: syndrome de Stevens-Johnson.
Lorsque l'on prend en compte tous les essais cliniques avec la lamotrigine dans les troubles bipolaires (contrôlés et non contrôlés), les éruptions cutanées sont survenues chez 12 % des patients traités par la lamotrigine. Tandis que dans les essais cliniques contrôlés chez des patients bipolaires, les éruptions cutanées sont survenues chez 8 % des patients prenant de la lamotrigine et chez 6 % des patients prenant du placebo.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Durant les essais cliniques dans les troubles bipolaires:
Fréquent: arthralgie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Durant les essais cliniques dans les troubles bipolaires:
Fréquent: douleur, douleur du dos.
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