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Levosimendan - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Levosimendan appartient au groupe appelés Cardiotoniques à l'exclusion des glycosides cardiotoniques. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - C01CX08.

Principe actif: LÉVOSIMENDAN
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

ESCO PHARMA (Fédération de Russie) - Levosimendan -J- solution à diluer pour perfusion - 2.5 mg/ml - ЛП-004308 - 22.05.2017

Nativa (Fédération de Russie) - Levosimendan -NATIV- solution à diluer pour perfusion - 2.5 mg/ml - ЛП-004348 - 21.06.2017


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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • solution à diluer pour perfusion - 2.5 mg/ml

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Levosimendan enregistré en Russie

Levosimendan -J solution à diluer pour perfusion

ESCO PHARMA (Fédération de Russie)
Dosage: 2.5 mg/ml

Posologie et mode d'emploi Levosimendan -J solution à diluer pour perfusion

Solution à diluer pour perfusion
Levosimendan doit être utilisé exclusivement à l'hôpital. Il doit être administré en milieu hospitalier, dont les équipements de surveillance sont adéquats et l'utilisation des agents inotropes bien maîtrisée.
La dose et la durée du traitement seront adaptées à l'état clinique et à la réponse du patient.
Le traitement doit être instauré avec une dose de charge de 6 à 12 mcg/kg en perfusion de 10 minutes, suivie d'une perfusion continue de 0,1 microgramme/kg/minute .
La dose de charge la plus faible, de 6 mcg/kg, est recommandée pour les patients recevant simultanément des vasodilatateurs ou des agents inotropes ou les deux par voie intraveineuse au début de la perfusion.
Les doses de charge les plus élevées produiront une réponse hémodynamique plus importante mais pourront être associées à une augmentation transitoire de l'incidence des effets indésirables.
La réponse du patient doit être évaluée avec la dose de charge ou dans les 30 à 60 minutes suivant l'adaptation posologique, et en fonction de son état clinique.

Comment utiliser Levosimendan Montrer plus >>>

Informations sur les étapes du processus de fabrication du médicament

Levosimendan -NATIV solution à diluer pour perfusion

Nativa (Fédération de Russie)
Dosage: 2.5 mg/ml


Comment utiliser, Mode d'emploi - Levosimendan

Indications

Indications - usage systémique

Levosimendan est indiqué dans le traitement à court terme de l'insuffisance cardiaque chronique sévère en décompensation aiguë (ICDA) lorsque le traitement habituel est insuffisant et lorsque l'utilisation d'un agent inotrope est approprié .
Levosimendan est indiqué chez les adultes.

Pharmacodynamique

Effets pharmacodynamiques
Le lévosimendan augmente la sensibilité au calcium des protéines contractiles par liaison à la troponine C cardiaque de façon calcium-dépendante. Le lévosimendan augmente la force contractile sans affecter la relaxation ventriculaire.
De plus, le lévosimendan ouvre les canaux potassiques sensibles à l'ATP des muscles lisses vasculaires, induisant ainsi une vasodilatation du système artériel, notamment coronarien et du système veineux. Le lévosimendan est un inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase III in vitro. La pertinence de cette propriété à ces concentrations thérapeutiques n'est pas claire. Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, les effets inotropes positifs et vasodilatateurs du lévosimendan entraînent une augmentation de la force contractile et une diminution de la précharge et de la postcharge sans impact négatif sur la fonction diastolique. Le lévosimendan est utilisé dans la prise en charge de la sidération myocardique chez les patients ayant subi une ACTP (angioplastie coronaire transluminale percutanée) ou une thrombolyse.
Les études hémodynamiques effectuées chez des volontaires sains et des patients atteints d'insuffisance cardiaque stable et instable ont montré un effet dose-dépendant du lévosimendan administré par voie intraveineuse en dose de charge (3 mcg/kg à 24 mcg /kg) et en perfusion continue (0,05 à 0,2 microgramme/kg par minute).
Comparativement au placebo, le lévosimendan a augmenté le débit cardiaque, le débit systolique, la fraction d'éjection et la fréquence cardiaque et il a diminué la pression artérielle systolique, la pression artérielle diastolique, la pression capillaire pulmonaire bloquée, la pression auriculaire droite et les résistances vasculaires périphériques.
La perfusion de lévosimendan augmente le débit sanguin coronarien chez les patients en convalescence après une intervention coronarienne et améliore la perfusion du myocarde chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque. Ces bénéfices sont obtenus sans augmentation significative de la consommation en oxygène du myocarde.
Le traitement par lévosimendan en perfusion diminue significativement les taux circulant d'endothéline-1 chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive. Il n'augmente pas les taux plasmatiques de catécholamine aux vitesses de perfusion recommandées.
Etudes cliniques
Le lévosimendan a été évalué dans des études cliniques incluant plus de 2 800 patients atteints d'insuffisance cardiaque. L'efficacité et la sécurité d'emploi du lévosimendan pour le traitement de l'ICDA ont été évaluées dans les études cliniques randomisées, en double aveugle, multicentriques suivants :
Programme REVIVE
REVIVE I
Dans une étude clinique pilote, en double aveugle, contrôlée versus placebo, incluant 100 patients présentant une ICDA ayant reçu une perfusion de 24 heures de lévosimendan, un bénéfice, mesuré par le critère d'évaluation clinique combiné, a été observé chez les patients recevant du lévosimendan comparativement aux patients recevant le placebo associé aux soins standards.
REVIVE II
Dans une étude clinique pivot en double aveugle, contrôlée versus placebo, 600 patients ont reçu en 10 minutes une dose de charge de 6 à 12 mcg/kg, suivie d'une titration de lévosimendan telle que spécifiée dans le protocole par paliers de 0,05 à 0,2 microgramme/kg/minute pendant 24 heures, qui a apporté un bénéfice clinique chez les patients présentant une ICDA et dyspnéiques malgré un traitement diurétique en intraveineuse.
Le programme clinique REVIVE a été conçu pour comparer l'efficacité du lévosimendan associé aux soins standard à celle d'un placebo associé aux soins standards dans le traitement de l'ICDA.
Les critères d'inclusion incluaient des patients hospitalisés avec ICDA, une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure ou égale à 35 % au cours des 12 mois précédents et une dyspnée au repos. Tous les traitements étaient autorisés à l'état initial, hormis la milrinone en intraveineuse.
Les critères d'exclusion comprenaient une obstruction sévère de la voie d'éjection ventriculaire, un choc cardiogénique, une pression artérielle systolique ≤ 90 mmHg ou une fréquence cardiaque ≥ 120 battements par minute (persistant pendant au moins cinq minutes) ou un recours nécessaire à la ventilation mécanique.
Une amélioration du critère principal d'évaluation a été observée dans une grande proportion de patients et une faible proportion de patients a montré une détérioration (valeur de p = 0,015) de ce critère d'évaluation clinique combiné reflétant la persistance de l'efficacité clinique du traitement à trois moments différents : 6 heures, 24 heures et cinq jours. Le peptide natriurétique B a été significativement réduit dans le groupe lévosimendan comparativement au groupe placebo associé aux soins standards, à 24 heures et jusqu'à cinq jours (valeur de p = 0,001).
Dans le groupe lévosimendan, le taux de décès a été légèrement supérieur, bien que statistiquement non significatif, à celui du groupe contrôle à 90 jours (15 % vs. 12 %). Les analyses post-hoc ont déterminé qu'une pression artérielle systolique < 100 mmHg ou une pression artérielle diastolique < 60 mmHg à l'état initial constituaient des facteurs augmentant le risque de mortalité.
SURVIVE
Une étude en double aveugle, double placebo, en groupes parallèles, multicentrique, comparant le lévosimendan à la dobutamine, a évalué la mortalité à 180 jours chez 1 327 patients présentant une ICDA et nécessitant un traitement supplémentaire après une réponse inadéquate aux diurétiques ou aux vasodilatateurs par voie intraveineuse. Cette population de patients était quasi similaire à celle de l'étude REVIVE II. Cependant, des patients sans antécédents d'insuffisance cardiaque ont été inclus (ex. infarctus aigu du myocarde), ainsi que des patients nécessitant une ventilation mécanique. Environ 90 % des patients sont entrés dans l'étude en raison de la présence d'une dyspnée au repos.
Les résultats de l'étude SURVIVE n'ont pas montré de différence statistiquement significative entre le lévosimendan et la dobutamine pour la mortalité toutes causes confondues à 180 jours {risque relatif = 0,91 (IC 95 % [0,74 ; 1,13], valeur de p = 0,401)}. Toutefois, un avantage numérique relatif à la mortalité au jour 5 a été observé pour le lévosimendan (4 % lévosimendan vs. 6 % dobutamine). Cet avantage était maintenu pendant 31 jours (12 % lévosimendan vs. 14 % dobutamine) et était particulièrement marqué chez les sujets ayant reçu initialement un traitement par bétabloquants. Dans les deux groupes de traitement, le taux de mortalité était plus élevé chez les patients présentant une pression artérielle initiale basse que chez ceux présentant une pression artérielle initiale plus élevée.
LIDO
Il a été montré que le lévosimendan entraînait des augmentations dose-dépendantes du débit cardiaque et du débit systolique, ainsi qu'une diminution dose-dépendante de la pression capillaire pulmonaire bloquée, de la pression artérielle moyenne et des résistances périphériques totales.
Dans une étude multicentrique en double aveugle, 203 patients présentant une insuffisance cardiaque sévère à bas débit (fraction d'éjection ≤ 0,35, indice cardiaque < 2,5 L/min/m², pression capillaire pulmonaire bloquée (PCPB > 15 mmHg) et nécessitant l'administration d'un agent inotrope, ont reçu du lévosimendan (dose de charge de 24 mcg/kg en 10 minutes, suivie d'une perfusion continue de 0,1-0,2 microgramme/kg/minute) ou de la dobutamine (5-10 mcg/kg/minute) pendant 24 heures. L'étiologie de l'insuffisance cardiaque était ischémique chez 47 % des patients ; 45 % avaient une myocardiopathie idiopathique dilatée. 76 % des patients souffraient de dyspnée au repos. Les principaux critères d'exclusion étaient une pression artérielle systolique inférieure à 90 mmHg et une fréquence cardiaque supérieure à 120 battements par minute. Le critère d'évaluation principal était une augmentation du débit cardiaque de ≥ 30 % et une diminution simultanée de la PCPB de ≥ 25 % à 24 heures. Ce critère a été atteint pour 28 % des patients recevant le lévosimendan contre 15 % des patients recevant la dobutamine (p = 0,025). Soixante-huit % des patients symptomatiques recevant le lévosimendan présentaient une amélioration de la dyspnée, contre 59 % des patients recevant la dobutamine. La fatigue était améliorée de 63 % et 47 % après l'administration de lévosimendan et de dobutamine, respectivement. La mortalité toutes causes confondues à 31 jours était de 7,8 % pour les patients recevant le lévosimendan et de 17 % pour les patients recevant la dobutamine.
RUSSLAN
Dans une autre étude multicentrique en double aveugle destinée principalement à évaluer la sécurité d'emploi du lévosimendan, 504 patients présentant une insuffisance cardiaque décompensée après un infarctus aigu du myocarde et nécessitant un agent inotrope ont reçu le lévosimendan ou un placebo pendant 6 heures. Aucune différence significative n'a été observée quant à la survenue d'hypotensions et d'ischémies entre les groupes de traitement.
Une analyse rétrospective des études LIDO et RUSSLAN n'a mis en évidence aucun effet délétère sur la survie à 6 mois.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - usage parentéral

Distribution
Après administration IV, des taux sanguins de la molécule mère sont atteints en environ 1 heure. L'état d'équilibre est atteint dans les 5 heures suivant la perfusion d'une dose constante.
Le volume de distribution (Vd) du lévosimendan est d'environ 0,3 L/kg et augmente linéairement avec le poids du corps. Les concentrations dans le sang total, dans les globules rouges, et dans la salive correspondent à 60 %, 10 % et 20 % de la concentration plasmatique, respectivement.
La liaison du lévosimendan aux protéines plasmatiques s'élève à 97-98 % ; il s'agit principalement d'une liaison à l'albumine. Pour les métabolites actifs, OR-1855 et OR-1896, les liaisons aux protéines plasmatiques sont de 34 % et 42 %, respectivement chez les patients. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque, la pharmacocinétique du lévosimendan est linéaire entre 0,05 et 0,2 µg/kg/min pendant 24 h.
Biotransformation
Le lévosimendan est complètement métabolisé et des quantités négligeables de la molécule mère sont excrétées dans l'urine et les fèces. Le lévosimendan est principalement métabolisé par conjugaison à la cystéinylglycine cyclique ou N-acétylée inactive et aux conjugués cystéine. Environ 5 % de la dose de lévosimendan est métabolisée dans l'intestin par réduction en métabolites actifs, l'aminophénylpyridazinone (OR-1855), qui, après réabsorption, est métabolisée par la N-acétyltransférase en OR-1896. Le taux d'acétylation est déterminé génétiquement. Chez les acétyleurs rapides, les concentrations du métabolite OR-1896 sont légèrement plus élevées que chez les acétyleurs lents. Toutefois, cela n'a pas d'impact hémodynamique clinique aux doses recommandées.
Dans la circulation systémique, les seuls métabolites significatifs détectables après administration de lévosimendan sont OR-1855 et OR-1896. Ces métabolites atteignent l'équilibre in vivo par les voies métaboliques de l'acétylation et de la désacétylation, qui sont médiées par la N-acétyl transférase-2, une enzyme polymorphique. Chez les acétyleurs lents, le métabolite OR-1855 est prédominant tandis que c'est le métabolite OR-1896 chez les acétyleurs rapides. L'exposition aux deux métabolites est similaire chez les acétyleurs lents et rapides et il n'y a pas de différence entre ces deuxgroupes en terme hémodynamique. Les effets hémodynamiques prolongés (durant jusqu'à 7-9 jours après l'arrêt d'une perfusion de lévosimendan de 24 heures) sont attribués à ces métabolites.
Des études in vitro ont montré que le lévosimendan et ses métabolites OR-1855 et OR-1896 n'inhibaient pas les cytochromes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ni CYP3A4 aux concentrations thérapeutiques. De plus, le lévosimendan n'inhibe pas le cytochrome CYP1A1 et aucun des métabolites OR-1855 ou OR-1896 n'inhibe le cytochrome CYP2C9. Les résultats des études d'interactions médicamenteuses chez l'homme réalisées avec la warfarine, la félodipine et l'itraconazole ont confirmé que le lévosimendan n'inhibait pas les cytochromes CYP3A4 ni CYP2C9 et que le métabolisme du lévosimendan n'était pas affecté par les inhibiteurs du cytochrome CYP3A.
Élimination
La clairance du lévosimendan est d'environ 3,0 ml/min/kg et sa demi-vie d'élimination est d'environ 1 heure. 54 % de la dose de lévosimendan est excrétée dans les urines et 44 % dans les fèces principalement sous forme de dérivés conjugués inactifs. Plus de 95 % de la dose est excrétée en une semaine. Des quantités négligeables (< 0,05 % de la dose) sont excrétées sous forme de lévosimendan inchangé dans l'urine. Les métabolites mineurs OR-1855 et OR-1896 (environ 5 % de la dose de lévosimendan) sont formés et éliminés lentement de la circulation. Les concentrations plasmatiques maximales des métabolites actifs du lévosimendan, OR-1855 et OR-1896, sont atteintes environ 2 jours après l'arrêt d'une perfusion de lévosimendan.
La demi-vie des métabolites est d'environ 75 à 80 heures. Les métabolites OR-1855 et OR-1896 sont conjugués ou filtrés au niveau rénal, et sont éliminés principalement dans l'urine
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique du lévosimendan est linéaire dans l'intervalle des doses thérapeutiques de 0,05-0,2 microgramme/kg/minute.
Populations particulières
Enfants et adolescents :
Le lévosimendan ne doit pas être administré à l'enfant ni à l'adolescent .
Des données limitées indiquent que la pharmacocinétique du lévosimendan après une dose unique chez l'enfant (de 3 mois à 6 ans) est similaire à celle observée chez l'adulte. La pharmacocinétique du métabolite actif n'a pas été étudiée chez l'enfant.
Insuffisance rénale :
La pharmacocinétique du lévosimendan a été étudiée chez des sujets présentant divers stades d'insuffisance rénale et ne souffrant pas d'insuffisance cardiaque. L'exposition au lévosimendan a été similaire chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère à modérée et chez les sujets sous hémodialyse, tandis que l'exposition au lévosimendan serait sensiblement plus basse chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère.
Comparativement aux sujets sains, la fraction libre du lévosimendan est sensiblement accrue et l'ASC des métabolites (OR-1855 et OR-1896) a représenté jusqu'à 170 % celle des sujets présentant une insuffisance rénale sévère et chez les patients sous hémodialyse. Les conséquences d'une insuffisance rénale légère et modérée sur la pharmacocinétique d'OR-1855 et d'OR-1896 sont probablement moins importantes que ceux d'une insuffisance rénale sévère.
Le lévosimendan n'est pas dialysable. Bien que OR-1855 et OR-1896 soient dialysables, les clairances de dialyse sont faibles (environ 8-23 ml/minute) et l'impact d'une session de dialyse de 4 heures sur l'exposition globale à ces métabolites est limité.
Insuffisance hépatique :
Aucune différence relative à la pharmacocinétique ou à la liaison du lévosimendan aux protéines plasmatiques n'a été observée chez les sujets présentant une cirrhose légère à modérée comparativement aux sujets sains. La pharmacocinétique du lévosimendan, d'OR-1855 et d'OR-1896 est similaire entre les sujets sains et les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe Child-Pugh B), hormis le fait que les demi-vies d'élimination d'OR-1855 et d'OR-1896 sont sensiblement prolongées chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée.
Une analyse de population n'a révélé aucun effet de l'âge, de l'origine ethnique ou du sexe sur la pharmacocinétique du lévosimendan. Toutefois, cette même analyse a révélé que le volume de distribution et la clairance totale dépendaient du poids.

Effets indésirables

Effets indésirables - usage systémique
Dans des études cliniques contrôlées versus placebo chez des patients présentant une Insuffisance Cardiaque en Décompensation Aiguë (programme REVIVE [Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacity, évaluation randomisée multicentrique de l'efficacité du lévosimendan en intraveineuse]), 53 % des patients ont présenté des effets indésirables ; les plus fréquents ont été une tachycardie ventriculaire, une hypotension et des céphalées.
Dans une étude clinique contrôlée par dobutamine pour l'ICDA (SURVIVE [Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need of Intravenous Inotropic Support, survie des patients atteints d'insuffisance cardiaque aiguë nécessitant un agent inotrope en intraveineuse]), 18 % des patients ont présenté des effets indésirables ; les plus fréquents ont été une tachycardie ventriculaire, une fibrillation auriculaire, une hypotension, des extrasystoles ventriculaires, une tachycardie et des céphalées.
Le tableau ci-dessous décrit les effets indésirables observés chez 1 % ou plus des patients pendant les études cliniques REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO ([Levosimendan Infusion versus Dobutamine], perfusion de lévosimendan versus dobutamine), RUSSLAN ([Randomized Study On Safety and Effectiveness of Levosimendan in Patients with Left Ventricular Failure after an Acute Myocardial Infarct], étude randomisée évaluant la tolérance et l'efficacité du lévosimendan chez des patients atteints d'insuffisance ventriculaire gauche après infarctus du myocarde), et les études 300105 et 3001024. Si l'incidence d'un effet indésirable dans une des études a été supérieure à celle observée dans les autres études, c'est l'incidence la plus élevée qui est indiquée dans le tableau.
Les effets indésirables considérés comme potentiellement liés au lévosimendan sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence, suivant la convention ci-dessous :
Très fréquent (≥ 1/10)
Fréquent (≥ 1/100, <1/10)
Tableau 3
Résumé des effets indésirables
Etude clinique SURVIVE, programme REVIVE et études cliniques LIDO/RUSSLAN/300105/3001024 combinées
Système d'organe
Fréquence
Terme préféré
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent
Hypokaliémie
Troubles psychiatriques
Fréquent
Insomnie
Affections du système nerveux
Très fréquent
Céphalées
Fréquent
Etourdissements
Troubles cardiaques
Très fréquent
Tachycardie ventriculaire
Fréquent
Fibrillation auriculaire
Tachycardie
Extrasystoles ventriculaires
Insuffisance cardiaque
Ischémie myocardique
Extrasystoles
Troubles vasculaires
Très fréquent
Hypotension
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Nausées
Constipation
Diarrhées
Vomissements
Investigations
Fréquent
Diminution de l'hémoglobine
Effets indésirables en post-marketing :
Au cours de l'expérience en post-marketing, une fibrillation ventriculaire a été rapportée chez les patients ayant reçu du lévosimendan.

Contre-indications

hypotension sévère et tachycardie ;
obstructions mécaniques significatives affectant le remplissage ou l'éjection ventriculaire ou les deux ;
insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ;
insuffisance hépatique sévère ;
antécédents de torsades de pointes.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Aucune expérience concernant l'utilisation du lévosimendan chez la femme enceinte n'est disponible. Des études chez l'animal ont mis en évidence un effet toxique sur la reproduction . Par conséquent, le lévosimendan ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, sauf si les bénéfices pour la mère sont supérieurs aux risques éventuels pour le fœtus.
Allaitement
Le passage du lévosimendan dans le lait humain n'est pas connu. Des études chez le rat ont montré que le lévosimendan passait dans le lait maternel ; par conséquent les femmes recevant du lévosimendan ne doivent pas allaiter.
Fertilité
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence des effets toxiques sur la reproduction .

Surdosage

Un surdosage en lévosimendan peut entraîner une hypotension et une tachycardie. Dans les études cliniques avec le lévosimendan, l'hypotension a été résolue par des vasopresseurs (ex. dopamine chez les patients avec insuffisance cardiaque congestive et adrénaline après une opération cardiaque). Des diminutions excessives des pressions de remplissage du cœur peuvent limiter la réponse au lévosimendan et peuvent être traitées par administration de solutés de remplissage par voie parentérale. Des doses élevées (0,4 microgramme/kg/minute ou plus) et des perfusions durant plus de 24 heures augmentent la fréquence cardiaque et sont parfois associées à un allongement de l'intervalle QTc. En cas de surdosage de lévosimendan, une surveillance continue de l'ECG, des dosages répétés des électrolytes sériques et une surveillance hémodynamique poussée devront être entrepris.
Un surdosage de lévosimendan entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif qui peut avoir pour conséquence un effet plus prononcé et prolongé sur la fréquence cardiaque pouvant nécessiter un allongement de la période d'observation.

Interactions avec d'autres médicaments

Conformément à la pratique médicale actuelle, le lévosimendan doit être utilisé avec prudence lorsqu'il est administré concomitamment à d'autres médicaments agents vasoactifs par voie intraveineuse du fait d'un risque d'augmentation du risque d'hypotension .
L'administration concomitante d'isosorbide mononitrate et de lévosimendan chez des volontaires sains a entraîné une hypotension orthostatique significative.
L'analyse d'une population de patients recevant de la digoxine et une perfusion de lévosimendan n'a pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique. Le lévosimendan en perfusion peut être utilisé chez des patients recevant des bétabloquants sans perte d'efficacité.

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