Pharmacocinétique - usage parentéral
Le linézolide contient principalement du (s)-linézolide biologiquement actif et métabolisé pour former des métabolites inactifs.
Absorption
Le linézolide est rapidement et largement absorbé après une administration par voie orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans les 2 heures suivant l'administration. La biodisponibilité orale absolue du linézolide (administration orale et intraveineuse lors d'une étude croisée) est complète (environ 100 %). La prise d'aliments n'a pas d'effet significatif sur l'absorption et l'absorption de la suspension buvable est similaire à celle des comprimés pelliculés.
Les concentrations plasmatiques maximales et minimales Cmax et Cmin (moyenne et [écart-type]) du linézolide à l'état d'équilibre suite à l'administration intraveineuse de 600 mg deux fois par jour étaient respectivement de 15,1 [2,5] mg/l et 3,68 [2,68] mg/l.
Dans une autre étude, suite à l'administration orale de 600 mg de linézolide deux fois par jour, les Cmax et Cmin à l'état d'équilibre étaient respectivement de 21,2 [5,8] mg/l et 6,15 [2,94] mg/l. L'état d'équilibre est atteint le deuxième jour suivant l'administration.
Distribution
Le volume de distribution à l'état d'équilibre est en moyenne de 40 à 50 litres chez l'adulte sain et il correspond approximativement au volume d'eau corporelle total. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 31 % et est indépendante de la concentration.
Les concentrations de linézolide ont été déterminées dans divers liquides après administration répétée chez un nombre limité de sujets volontaires. Le ratio de linézolide dans la salive et la sueur par rapport au plasma était respectivement de 1,2:1,0 et 0,55:1,0. Le ratio dans le liquide de revêtement épithélial et les cellules alvéolaires des poumons était respectivement de 4,5:1,0 et 0,15:1,0, lorsque les mesures sont effectuées à la Cmax de l'état d'équilibre.
Lors d'une petite étude sur des patients présentant un shunt ventriculo-péritonéal sans inflammation méningée, le ratio du linézolide dans le liquide céphalo-rachidien par rapport au plasma à la Cmax était de 0,7:1,0après administration répétée de linézolide.
Biotransformation
Le linézolide est essentiellement métabolisé par oxydation du noyau morpholine résultant principalement en la formation de deux métabolites inactifs de l'acide carboxylique, en noyau ouvert : l'acide amino-éthoxyacétique (PNU-142300) et l'hydroxyéthyle de glycine (PNU-142586). Le métabolite hydroxyéthyle de glycine (PNU-142586) est le métabolite humain prédominant et on pense qu'il est formé par un processus non enzymatique. Le métabolite acide amino-éthoxyacétique (PNU-142300) est moins abondant. D'autres métabolites inactifs mineurs ont également été identifiés.
Elimination
Chez les patients présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée, le linézolide est principalement excrété à l'état d'équilibre dans les urines sous forme de PNU-142586 (40 %), de PNU-142300 (10 %) et sous forme inchangée (30 %). Pratiquement aucune trace de linézolide sous forme inchangée n'est retrouvée dans les fèces, tandis qu'environ 6 % et 3 % de la dose sont retrouvés respectivement sous forme de PNU-142586 et de PNU-142300. En moyenne, la demi-vie d'élimination du linézolide est de 5 à 7 heures environ.
La clairance non rénale représente environ 65 % de la clairance totale du linézolide. Un faible degré de non-linéarité est observé au niveau de la clairance lors de l'augmentation des doses de linézolide. Cela semble s'expliquer par des clairances rénale et non rénale plus faibles en présence de concentrations en linézolide plus élevées. Cependant, la différence de clairance est faible et n'a pas d'impact sur la demi-vie apparente d'élimination.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Après des doses uniques de 600 mg, l'exposition aux deux principaux métabolites du linézolide était sept à huit fois supérieure dans le plasma des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (c.-à-d. clairance de la créatinine < 30 ml/min). Cependant, aucune augmentation de l'ASC du linézolide n'était observée.
Bien qu'une partie des principaux métabolites du linézolide soit éliminée par hémodialyse, leur concentration plasmatique après des doses uniques de 600 mg restait toutefois considérablement plus élevée après dialyse que celle observée chez les patients présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée.
Chez 24 patients atteints d'insuffisance rénale sévère, dont 21 régulièrement hémodialysés, les concentrations plasmatiques maximales des deux principaux métabolites après plusieurs jours de traitement étaient environ 10 fois supérieures à celles observées chez les patients présentant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales du linézolide n'étaient pas modifiées.
La signification clinique de ces observations n'a pas été établie, les données de sécurité actuellement disponibles étant limitées .
Insuffisance hépatique
Des données limitées indiquent que la pharmacocinétique du linézolide du PNU-142300 et du PNU-142586 n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (c.-à-d. classes A ou B de Child-Pugh). La pharmacocinétique du linézolide chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (c.-à-d. classe C de Child-Pugh) n'a pas été évaluée. Cependant, le linézolide étant métabolisé par un processus non enzymatique, il est peu probable qu'une insuffisance hépatique affecte son métabolisme de façon significative .
Population pédiatrique < 18 ans
Les données sur la sécurité et l'efficacité du linézolide chez les enfants et les adolescents (< 18 ans) sont insuffisantes. Par conséquent, l'utilisation du linézolide dans cette population n'est pas recommandée . Des études supplémentaires sont nécessaires afin de déterminer des recommandations posologiques sûres et efficaces. Les études de pharmacocinétique indiquent qu'après administration de doses uniques ou répétées chez des enfants (âgés d'une semaine à 12 ans), la clairance du linézolide (en fonction du poids corporel en kg) est plus élevée chez les enfants que chez les adultes, mais elle diminue avec l'âge.
Chez des enfants âgés d'une semaine à 12 ans, l'administration quotidienne de 10 mg/kg toutes les 8 heures a généré une exposition approchant celle obtenue chez des adultes avec 600 mg deux fois par jour.
Chez les nouveau-nés âgés d'une semaine au maximum, la clairance systémique du linézolide (en fonction du poids corporel en kg) augmente rapidement au cours de la première semaine de vie. Par conséquent, les nouveau-nés recevant quotidiennement 10 mg/kg toutes les 8 heures présenteront l'exposition systémique la plus importante le premier jour après la naissance. Cependant, aucune accumulation excessive n'est attendue avec ce schéma posologique au cours de la première semaine de vie car la clairance augmente rapidement sur cette période.
Chez des adolescents (de 12 à 17 ans), les paramètres pharmacocinétiques du linézolide sont similaires à ceux observés chez les adultes après une dose de 600 mg. Par conséquent, les adolescents recevant quotidiennement 600 mg toutes les 12 heures présenteront une exposition similaire à celle observée chez les adultes recevant la même dose.
Chez les patients pédiatriques présentant un shunt ventriculo-péritonéal et ayant reçu 10 mg/kg de linézolide toutes les 12 heures ou toutes les 8 heures, les concentrations de linézolide dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) observées après administration unique ou multiple de linézolide ont été variables. Les concentrations thérapeutiques n'ont pas été atteintes ni maintenues de manière constante dans le LCR. L'utilisation de linézolide pour le traitement empirique des patients pédiatriques atteints d'infections du système nerveux central est donc déconseillée.
Patients âgés
La pharmacocinétique du linézolide n'est pas modifiée de manière significative chez les patients âgés de 65 ans et plus.
Femmes
Le volume de distribution de la femme est légèrement inférieur à celui de l'homme et la clairance moyenne est diminuée d'environ 20 % après ajustement sur le poids corporel. Les concentrations plasmatiques sont plus élevées chez la femme. Cela s'explique en partie par les différences de poids corporel. Cependant, étant donné que la demi-vie moyenne du linézolide n'est pas significativement différente chez l'homme et la femme, les concentrations plasmatiques observées chez la femme ne devraient pas être nettement supérieures à celles connues pour être bien tolérées. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.