Pharmacocinétique - voie orale
Absorption
La pitavastatine est rapidement absorbée à partir du tube digestif supérieur et les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues dans l'heure suivant la prise orale. L'absorption n'est pas altérée par la prise d'aliments. La molécule sous forme inchangée subit un cycle entérohépatique et est bien absorbée à partir du jéjunum et de l'iléon. La biodisponibilité absolue de la pitavastatine est de 51%.
Distribution
La pitavastatine est liée aux protéines plasmatiques à plus de 99%, essentiellement à l'albumine et à l'alpha-1-glycoprotéine acide. Le volume de distribution moyen est d'environ 133 l. La pitavastatine pénètre dans les hépatocytes, son site d'action et le siège de son métabolisme grâce à un transport actif faisant intervenir plusieurs systèmes de transport hépatiques dont l'OATP1B1 et l'OATP1B3. L'ASC plasmatique est variable, avec un facteur d'environ 4 entre les valeurs les plus faibles et les plus élevées. Les études menées sur le SLCO1B1 (le gène codant pour l'OATP1B1) laissent penser que le polymorphisme de ce gène pourrait être à l'origine d'une grande partie de la variabilité de l'ASC. La pitavastatine n'est pas un substrat de la glycoprotéine p.
Biotransformation
La pitavastatine sous forme inchangée constitue la fraction prédominante de la molécule dans le plasma. Le principal métabolite est la lactone inactive qui est formée via un glucuroconjugué de la pitavastatine de type ester, grâce à l'intervention de glucuronosyltransférases UDP (UGT1A3 et 2B7).
Les études in vitro, menées avec 13 isoformes humaines du cytochrome P450 (CYP), indiquent que le métabolisme de la pitavastatine par le CYP est limité ; le CYP2C9 (et dans une moindre mesure le CYP2C8) est responsable du métabolisme de la pitavastatine en métabolites mineurs.
Élimination
La pitavastatine inchangée est rapidement éliminée du foie dans la bile, mais elle subit un cycle entérohépatique, contribuant à la durée de son action. Moins de 5% de la pitavastatine sont excrétés dans l'urine. La demi-vie d'élimination plasmatique varie entre 5,7 heures (dose unique) et 8,9 heures (plateau) et la moyenne géométrique de la clairance orale apparente est de 43,4 l/h après une dose unique.
Effet des aliments
La concentration plasmatique maximale de pitavastatine a été diminuée de 43% en présence d'un repas riche en lipides, mais l'ASC est demeurée inchangée.
Populations particulières
Personnes âgées :
Dans une étude pharmacocinétique ayant comparé des volontaires sains jeunes et âgés (³ 65 ans), l'ASC de la pitavastatine était 1,3 fois plus élevée chez les sujets âgés. Dans les essais cliniques, chez les patients âgés, aucune conséquence sur l'efficacité et la tolérance de pitavastatine n'a été observée.
Sexe :
Dans une étude pharmacocinétique ayant comparé des volontaires sains de sexe masculin et féminin, l'ASC de la pitavastatine était 1,6 fois plus élevée chez les femmes. Cela n'a pas eu de conséquence sur l'efficacité et la tolérance de pitavastatine chez les femmes dans les essais cliniques.
Groupe ethnique :
Il n'y a pas eu de différence de profil pharmacocinétique de la pitavastatine entre les volontaires sains japonais et caucasiens, lorsque l'âge et le poids corporel sont pris en considération.
Population pédiatrique :
Les données pharmacocinétiques chez les enfants et adolescents sont limitées. Dans l'étude NK 104 4.01EU , des prélèvements limités ont montré un effet dose dépendant sur les concentrations plasmatiques de pitavastatine à 1 heure post dose. Des données indiquaient également que les concentrations à 1 heure post dose étaient (inversement) corrélées au poids corporel et qu'elles peuvent être plus élevées chez les enfants que chez les adultes.
Insuffisance rénale :
En cas d'atteinte rénale modérée ainsi que chez les patients hémodialysés, les ASC ont été augmentées respectivement de 1,8 et 1,7 fois .
Insuffisance hépatique :
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), l'ASC était augmentée de 1,6 fois par rapport à celle des sujets sains. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), l'ASC était 3,9 fois plus élevée. Une diminution de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée . La pitavastatine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Effets indésirables - voie orale
Résumé du profil de sécurité
Dans les essais cliniques contrôlés, aux doses recommandées, moins de 4% des patients traités par pitavastatine ont arrêté l'étude pour événements indésirables. L'effet indésirable le plus fréquemment décrit avec la pitavastatine dans les essais cliniques contrôlés est la myalgie.
Résumé des effets indésirables
Aux doses recommandées, les effets indésirables et leurs fréquences, observés dans les essais cliniques contrôlés internationaux et dans le suivi des études sont mentionnés ci-dessous par système de classe d'organes. Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 < 1/100), rare (≥ 1/10 000 < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) fréquence indéterminée.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent : Anémie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent : Anorexie.
Affections psychiatriques
Peu fréquent : Insomnie.
Affections du système nerveux
Fréquent : Céphalées,
Peu fréquent : Vertiges, dysgueusie, somnolence.
Affections oculaires
Rare : Baisse d'acuité visuelle.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent : Acouphènes.
Affections gastro-intestinales
Fréquent : Constipation, diarrhée, dyspepsie, nausées,
Peu fréquent : Douleurs abdominales, sécheresse buccale, vomissements,
Rare : Glossodynie, pancréatite aiguë.
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent : Elévation des transaminases (ASAT, ALAT),
Rare : Ictère cholestatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent : Prurit, éruption cutanée,
Rare : Urticaire, érythème.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent : Myalgie, arthralgie,
Peu fréquent : Spasmes musculaires.
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent : Pollakiurie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent : Asthénie, malaise, fatigue, dème périphérique.
Dans les essais cliniques contrôlés, une augmentation de la créatine kinase sérique supérieure à 3 fois la limite normale supérieure (LSN) a été observée chez 49 des 2 800 patients (1,8%) recevant de la pitavastatine. Dans le programme d'études cliniques, les concentrations supérieures ou égales à 10 fois la LSN associées à des symptômes musculaires étaient rares et n'ont été observées que chez un patient parmi les 2 406 traités par 4 mg de pitavastatine (0,04%).
Population pédiatrique
La base de données de sécurité clinique inclut des données de sécurité de 142 enfants et adolescents ayant été traités par la pitavastatine, dont 87 patients dans la tranche d'âge de 6 à 11 ans et 55 patients dans la tranche d'âge de 12 à 17 ans. Au total, 91 patients ont reçu la pitavastatine pendant un an, 12 patients l'ayant reçue pendant 2,5 ans et 2 patients pendant 3 ans. Le traitement a été arrêté en raison d'événements indésirables chez moins de 3 % des patients traités par la pitavastatine. Les effets indésirables liés à la pitavastatine les plus fréquemment rapportés dans le programme clinique étaient des céphalées (4,9 %), des myalgies (2,1 %) et des douleurs abdominales (4,9 %). Sur la base des données disponibles, il est attendu que la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables soient comparables chez les enfants et adolescents et chez les adultes.
Surveillance post-commercialisation
Une étude prospective de surveillance post-commercialisation a été réalisée pendant 2 ans chez approximativement 20 000 patients au Japon. La grande majorité des 20 000 patients de l'étude étaient traités par 1 ou 2 mg de pitavastatine, la posologie de 4 mg n'ayant pas été utilisée dans cette étude. 10,4% des patients ont signalé des événements indésirables pour lesquels l'imputabilité de la pitavastatine ne pouvait être exclue. 7,4% des patients ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables. La fréquence des myalgies était de 1,08%. La majorité des événements indésirables étaient d'intensité légère. La fréquence des événements indésirables était plus élevée après 2 ans chez les patients ayant des antécédents d'allergie médicamenteuse (20,4%), d'atteinte rénale ou hépatique (13,5%). Les effets indésirables et leur fréquence, observés dans l'étude de surveillance après commercialisation (en dehors des essais cliniques contrôlés internationaux) aux doses recommandées, sont mentionnés ci-après.
Affections hépatobiliaires
Rare : Anomalie de la fonction hépatique, troubles hépatiques.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Rare : Myopathie, rhabdomyolyse.
Dans cette étude, deux cas de rhabdomyolyse ayant nécessité une hospitalisation (0,01% des patients) ont été décrits. Chez les patients traités par pitavastatine, à toutes les doses, des cas de notifications spontanées d'effets indésirables musculo-squelettiques, parmi lesquels des cas de myalgie et de myopathie, ont été observés. Des cas de rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë, y compris des décès, ont également été notifiés. Des rapports spontanés des évènements ci-dessous ont également été reçus (la fréquence est basée sur celle observée dans les études post AMM).
Affections du système nerveux
Peu fréquent :
Hypoesthésie.
Affections gastro intestinales.
Rare :
Gêne abdominale.
Effets de la classe des statines
Les événements indésirables suivants ont été décrits avec certaines statines :
Troubles du sommeil, dont cauchemars,
Troubles de la mémoire,
Troubles de la sexualité,
Dépression,
Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, notamment lors de traitements prolongés ,
Diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risques (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, antécédents d'hypertension artérielle).
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