Pharmacocinétique - voie orale
Après administration par voie orale, le diacétate de midécamycine inchangé n'est pas détectable dans le plasma ou les urines. Seuls sont retrouvés les métabolites qui sont responsables de l'activité antibactérienne du produit ainsi que l'ont prouvé les résultats des dosages pratiqués à la fois par méthode microbiologique et par méthode chromatographique.
Chez l'adulte sain
Absorption
Celle-ci est rapide, le Tmax de l'activité antibactérienne étant d'environ 1 heure (le Tmax des principaux métabolites, compris entre 15 et 45 minutes pour le Mb12 et entre 45 minutes et 1 heure pour les métabolites Mb6 et Mb9a, confirme la rapidité des processus d'absorption et de métabolisation du produit).
Après prise unique de 800 mg de diacétate de midécamycine, la concentration sérique maximale est d'environ 1,3 µg/ml, que les dosages aient été pratiqués par méthode microbiologique ou par chromatographie.
Après prises répétées toutes les 12 heures pendant 6 à 8 jours, la Cmax s'élève à 1,4 - 1,9 µg/ml. L'étude des concentrations plasmatiques des métabolites montre, en outre, que:
l'absorption du diacétate de midécamycine administré sous forme de sachet est significativement diminuée (de moitié environ) lorsque ceux-ci sont absorbés à jeun, en revanche, elle est significativement augmentée lorsque ceux-ci sont absorbés au cours du repas ou dans les trente minutes qui le précèdent;
en revanche, l'absorption du produit administré sous forme de sirop n'est pas modifiée par la prise d'aliments.
Distribution
Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires).
Les concentrations intra-phagocytaires sont élevées chez l'homme. Ces propriétés expliquent l'activité de la midécamycine sur les bactéries intra-cellulaires.
Les concentrations tissulaires maximales s'élèvent à:
1,7 à 2,4 μg/ml dans les sécrétions bronchiques, 2.3 μg/g dans le tissu pulmonaire, 3,9 μg/g dans les amygdales, 1,4 μg/g et 1 μg/g respectivement dans les muqueuses nasales et laryngées.
La diffusion extravasculaire des 3 principaux métabolites a également été vérifiée par dosage CLHP, notamment dans les sécrétions bronchiques et la salive.
Ces études ont montré que le taux de Mb12 et Mb6 étaient à peu près équivalents aux taux plasmatiques aussi bien après prise unique, qu'après prises répétées.
La liaison aux protéines des différents métabolites du diacétate de midécamycine est faible (inférieure à 30%).
Élimination
Le diacétate de midécamycine est très rapidement métabolisé dans l'organisme en de nombreux métabolites, la voie métabolique principale procédant de Mb1 (indosable dans le sang) à Mb9a, via Mb12 puis Mb6. On ne retrouve pas de produit inchangé dans le sang ou dans les urines. L'excrétion rénale des 3 principaux métabolites est très faible. Les valeurs des demi-vies apparentes d'élimination sont d'environ 1 heure pour l'activité antibactérienne totale et, respectivement, 1,3 - 1,7 et 2,2 heures pour chacun des 3 métabolites Mb12, Mb6 et Mb9a. Après prises répétées, les demi-vies apparentes d'élimination, augmentent légèrement pour atteindre 1,5 heure, en particulier celle de Mb6 (2,2 h) dont le facteur d'accumulation est d'environ 2.
Chez l'adulte âgé
Les vitesses d'élimination des 3 principaux métabolites sont diminuées par rapport à celles des adultes jeunes avec augmentation des demi-vies et des aires sous la courbe. Mais ces modifications ne semblent pas suffisantes pour justifier une modification de posologie.
Chez l'insuffisant rénal, les études réalisées suggèrent l'absence de modifications pharmacocinétiques significatives.
Chez l'insuffisant hépatique, l'élimination est retardée (T½ de Mb12 à 2,8 h) et il existe une accumulation (SSC X 2 à 3) en particulier de Mb12. Le diacétate de midécamycine est contre-indiquée chez ces patients.
Effets indésirables - voie orale
Les effets indésirables ont toujours été mineurs et n'ont que rarement exigé l'arrêt du traitement: troubles digestifs: nausées, vomissements, gastralgies; manifestations cutanées allergiques.
De rares cas d'hyperéosinophilie, d'élévation des transaminases SGOT et SGPT et des phosphatases alcalines ont été rapportés.
En raison de la présence de jaune orangé S, risque de réactions allergiques.
En raison de la présence de mannitol, risque de troubles digestifs et de diarrhée.
Interactions avec d'autres médicaments
Associations contre-indiquées
+ Alcaloïdes, vasoconstricteurs de l'ergot de seigle (dihydroergotamine, ergotamine)
En raison d'un ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (diminution de l'élimination hépatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle).
+ Cisapride
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (diminution du métabolisme hépatique du cisapride par le macrolide).
Associations déconseillées
+ Carbamazépine
Du fait de l'augmentation des taux plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage (diminution de l'élimination hépatique de la carbamazépine). Une surveillance clinique avec contrôle des taux plasmatiques de carbamazépine est souhaitable.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Ciclosporine
Du fait d'une augmentation des taux circulants de ciclosporine et de la créatininémie (mécanisme invoqué: inhibition du catabolisme de la ciclosporine). Diminution des doses de ciclosporine et contrôle strict de la fonction rénale. Dosage des taux circulants de ciclosporine et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.
+ Warfarine
Du fait d'un risque hémorragique. Augmentation de l'effet anticoagulant de la warfarine (mécanisme invoqué: diminution du catabolisme hépatique de la warfarine). Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la Midécamycine et 8 jours après son arrêt.
Associations à prendre en compte
Avec la bromocriptine, du fait de l'augmentation des taux plasmatiques de bromocriptine avec accroissement possible de l'activité antiparkinsonienne ou apparition de signes de surdosage dopaminergique (dyskinésies...).
Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR
De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.