Des interactions ont été constatées consécutivement à la prise de fluconazole avec:
Associations contre-indiquées
+ Astémizole (substrat du CYP3A4):
+ Cisapride (substrat du CYP3A4):
Des cas de défaillance cardiaque incluant des torsades de pointes ont été décrits chez les patients prenant à la fois du fluconazole et du cisapride. Un traitement combinant le fluconazole au cisapride est contre-indiqué.
+ Terfénadine (associée à une dose de fluconazole de 400 mg ou plus; substrat du CYP3A4):
En raison de l'apparition de dysrythmies cardiaques sévères dues à un allongement de l'intervalle QTC chez les patients traités à la fois par des produits azolés et de la terfénadine, des études d'interaction ont été conduites. Une étude a montré que l'administration de 200 mg de fluconazole par jour n'a pas conduit pas à l'allongement de l'intervalle QTC. Une autre étude avec 400 mg et 800 mg de fluconazole par jour a montré qu'une dose quotidienne supérieure ou égale à 400 mg de fluconazole augmente de façon significative la concentration plasmatique de la terfénadine, si les deux médicaments sont pris de manière concomitante. L'association de la terfénadine et du fluconazole à des doses supérieures ou égales à 400 mg est contre-indiquée. Pour des doses de fluconazole inférieures à 400 mg, le patient devra être étroitement surveillé.
Médicaments pouvant affecter le métabolisme et l'excrétion du fluconazole
+ Hydrochlorothiazide:
Dans une étude d'interaction pharmacocinétique chez des volontaires sains recevant du fluconazole ainsi que des doses multiples d'hydrochlorothiazide de manière concomitante, on constate une augmentation de 40 % des concentrations plasmatiques du fluconazole. Un effet de cette ampleur ne doit pas avoir pour conséquence un changement de la posologie du fluconazole chez les patients traités également par des diurétiques, même si le médecin doit garder en mémoire cet état de fait.
+ Rifampicine (inducteur du CYP 450):
La prise concomitante de fluconazole et de rifampicine résulte en une baisse de l'ASC de 25 % et une réduction de la demi-vie du fluconazole de 20 %. Une modification (augmentation) de la posologie du fluconazole doit être considérée lorsque l'utilisation concomitante avec la rifampicine est envisagée.
Effets possibles du fluconazole sur le métabolisme d'autres médicaments
Le fluconazole est un puissant inhibiteur de l'isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 (CYP) et un inhibiteur modéré du CYP3A4. Outre les interactions observées/documentées citées ci-dessous, il existe un risque d'augmentation des concentrations plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP2C9 ou le CYP3A4 (par exemple les alcaloïdes du seigle et la quinidine) en cas d'administration concomitante avec Fluconazole. Par conséquent, ces associations doivent toujours être administrées avec prudence, et le patient doit être étroitement surveillé. L'effet inhibiteur du fluconazole sur les enzymes peut persister 4 à 5 jours après la fin du traitement par Fluconazole, en raison de la longue demi-vie du fluconazole.
+ Alfentanil (substrat du CYP3A4):
L'administration concomitante par voie intraveineuse de 400 mg de fluconazole et d'alfentanil à raison de 20 mcg/kg chez les volontaires sains a augmenté l'ASC10 de l'alfentanil d'approximativement 2 fois sa valeur et a diminué la clairance de 55 %, probablement par inhibition du CYP3A4. Ces associations peuvent exiger un ajustement de la dose.
+ Amitriptyline:
De nombreux cas ont décrit l'augmentation des concentrations de l'amitriptyline et des signes de toxicité tricyclique lorsque l'amitriptyline est administrée en association avec le fluconazole. La coadministration avec la nortriptyline, métabolite actif de l'amitriptyline, a conduit à une augmentation des concentrations en nortriptyline. En raison du risque de toxicité de l'amitriptyline, les concentrations de celle-ci doivent être surveillées et des ajustements de posologie doivent être effectués si nécessaire.
+ Anti-coagulants (substrat du CYP2C9):
Il a été montré que la prise concomitante de fluconazole en cours de traitement par la warfarine prolonge le temps de prothrombine jusqu'à deux fois sa valeur initiale. Cela est probablement dû à l'inhibition du métabolisme de la warfarine par le CYP2C9. Le temps de prothrombine doit être étroitement surveillé chez les patients traités par des dérivés de la coumarine.
+ Médicaments anti-rétroviraux (substrat du CYP3A4):
Des cas d'augmentation des concentrations sériques suivant l'administration simultanée de fluconazole avec des agents anti-rétroviraux tels que la névirapine ont été rapportés.
+ Benzodiazépines (substrat du CYP3A4):
La prise concomitante de 400 mg de fluconazole et de 7,5 mg de midazolam par voie orale a augmenté l'ASC et la demi-vie du midazolam respectivement de 3,7 fois et 2,2 fois leur valeur. Le fluconazole à une dose de 100 mg administrée avec 0,25 mg de triazolam par voie orale, entraîne une augmentation de l'ASC du triazolam et de sa demi-vie respectivement de 2,5 et 1,8 fois leur valeur. Des effets potentialisés et prolongés du triazolam ont été observés lors du traitement concomitant avec du fluconazole. Si le traitement concomitant par une benzodiazépine est nécessaire chez les patients traités par fluconazole, il faut envisager une baisse de la dose de benzodiazépine et le patient doit être étroitement surveillé.
+ Antagonistes de la pompe à calcium (substrat du CYP3A4):
Certaines dihydropyridines, antagonistes de la pompe à calcium incluant la nifédipine, l'isradipine, la nicardipine, l'amlodipine et la félodipine, sont métabolisées par le CYP3A4. Des cas d'dèmes périphériques étendus, vertige, hypotension, maux de tête, rougeur du visage et/ou de concentrations sériques élevées des antagonistes du calcium ont été constatés après l'administration simultanée de l'itraconazole avec de la félodipine, de l'isradipine ou de la nifédipine. Par conséquent, une interaction similaire avec le fluconazole est possible.
+ Carbamazépine (substrat du CYP3A4):
Des cas d'augmentation des concentrations sériques en carbamazépine à la suite de l'administration simultanée de fluconazole et de la carbamazépine ont été rapportés.
+ Célécoxib (substrat du CYP2C9):
Dans une étude clinique, 200 mg de fluconazole par jour administré avec 200 mg de célécoxib ont augmenté la Cmax et l'ASC du célécoxib de 68 % et 134 % respectivement. L'interaction est attribuée vraisemblablement à l'inhibition du métabolisme du cytochrome P450 2C9 du célécoxib. Une réduction de 50 % de la posologie du célécoxib est recommandée chez les patients prenant également du fluconazole.
+ Ciclosporine (substrat du CYP3A4):
Des interactions cliniquement significatives avec la ciclosporine ont eu lieu avec des doses de fluconazole supérieures ou égales à 200 mg. Au cours d'une étude pharmacocinétique chez des patients transplantés rénaux recevant à la fois 200 mg de fluconazole par jour ainsi que 2,7 mg/kg/jour de ciclosporine, il a été démontré une augmentation de l'ASC de la ciclosporine de 1,8 fois sa valeur et une diminution de 55 % de sa clairance. Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de ciclosporine chez les patients prenant du fluconazole.
+ Didanosine:
L'administration simultanée de didanosine et de fluconazole ne semble pas affecter les paramètres pharmacocinétiques et l'action de la didanosine. Il peut s'avérer utile de reprogrammer l'administration de fluconazole afin qu'elle précède celle de la didanosine.
+ Halofantrine (substrat du CYP3A4):
Les médicaments qui inhibent le CYP3A4 conduisent à une inhibition du métabolisme de l'halofantrine et peuvent entraîner un allongement de l'intervalle QT. L'utilisation concomitante du fluconazole et de l'halofantrine n'est pas recommandée.
+ Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (substrat du CYP2C9 ou du CYP3A4):
Le risque de myopathie est augmenté en cas de prise simultanée de fluconazole avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA reductase métabolisés par le CYP3A4, notamment l'atorvastatine ou la simvastatine, ou par le CYP2C9, telle que la fluvastatine. Dans le cas de la fluvastatine, une hausse individuelle jusqu'à 200 % de l'aire sous la courbe (ASC) peut découler de l'interaction entre la fluvastatine et le fluconazole. Il faut être particulièrement vigilant si le fluconazole doit être administré avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA reductase. L'association peut exiger une diminution de la dose de l'inhibiteur de l'HMG-CoA réductase. Les signes et les symptômes de myopathie ou de rhabdomyolyse et les concentrations de créatine kinase (CK) doivent être surveillés chez les patients. Le traitement à l'HMG-CoA reductase doit être interrompu si les concentrations en CK montrent une hausse marquée ou en cas de diagnostic ou de suspicion de myopathie ou de rhabdomyolyse.
+ Losartan (substrat du CYP2C9):
Le fluconazole inhibe la conversion du losartan en ses métabolites actifs (E-3174), responsable pour une large partie de l'inhibition du récepteur de l'angiotensine II qui a lieu au cours d'un traitement avec le losartan. La prise concomitante de fluconazole peut causer une hausse des concentrations de losartan et une baisse des concentrations de ses métabolites actifs. Un contrôle continu de l'hypertension chez les patients recevant cette combinaison est recommandé.
+ Méthadone (substrat du CYP3A4):
Des cas d'effet majoré de la méthadone suite à l'administration simultanée du fluconazole et de la méthadone ont été rapportés. Une étude pharmacocinétique a montré une augmentation moyenne de 35 % de l'ASC de la méthadone.
+ Contraceptifs oraux:
Deux études pharmacocinétiques ont été menées avec des contraceptifs oraux combinés et des doses répétées de fluconazole. Aucun effet particulier au niveau hormonal n'a été constaté avec l'administration de 50 mg de fluconazole. La prise journalière de 200 mg de fluconazole a entraîné une hausse de l'ASC de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel de 40 % et 24 % respectivement. Par conséquent, il est improbable que des doses multiples du fluconazole exercent une influence sur l'effet des contraceptifs oraux combinés.
+ Phénytoïne (substrat du CYP2C9):
L'administration concomitante de fluconazole et de phénytoïne peut augmenter les concentrations de phénytoïne à un degré cliniquement significatif. La prise simultanée de 200 mg de fluconazole et de 250 mg de phénytoïne par voie intraveineuse augmente l'ASC de la phénytoïne de 75 % et la Cmin de 128 %. Si le traitement associant les deux substances est nécessaire, la concentration de la phénytoïne doit faire l'objet d'un contrôle et la dose doit être ajustée afin de maintenir les concentrations thérapeutiques et d'éviter les concentrations toxiques.
+ Prédnisone (substrat du CYP3A4):
Un transplanté hépatique recevant de la prédnisone a développé une maladie d'Addison à la suite de l'arrêt d'un traitement au fluconazole d'une durée de 3 mois. Le sevrage de fluconazole a probablement entraîné une augmentation de l'activité du CYP3A4, ayant pour conséquence une augmentation du catabolisme de la prédnisone. Les patients recevant un traitement au long cours associant le fluconazole à la prédnisone, devraient être étroitement surveillés avec recherche des signes d'insuffisance surrénale lorsque le fluconazole est interrompu.
+ Rifabutine (substrat du CYP3A4):
Des cas ont rapporté qu'il existe une interaction entre le fluconazole et la rifabutine, entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques de la rifabutine. Des cas d'uvéites ont été constatés chez des patients traités avec cette association. Les patients recevant simultanément du fluconazole et de la rifabutine doivent faire l'objet d'une étroite surveillance.
+ Dérivés de la sulfonylurée (substrat du CYP2C9):
Il a été prouvé que le fluconazole prolonge la demi-vie plasmatique des sulfonylurées orales administrées simultanément (chlorpropamide, glibenclamide, glipizide et tolbutamide) chez des volontaires sains. Le fluconazole et les dérivés de la sulfonylurée orale peuvent être administrés aux patients diabétiques, la possibilité de faire une hypoglycémie doit cependant être considérée. Les taux de glucose dans le sang doivent être étroitement surveillés.
+ Tacrolimus et sirolimus (substrats du CYP3A4):
La prise concomitante de Fluconazole (100 mg ou 200 mg) et de tacrolimus à raison de 0,15 mg/kg 2 fois par jour a entraîné une hausse de la Cmin de 1,4 et 3,1 fois pour des doses respectives de 100 et 200 mg. Des cas de néphrotoxicité ont été rapportés chez des patients traités simultanément avec du fluconazole et du tacrolimus. Bien qu'aucune étude d'interaction n'ait été menée pour le fluconazole et le sirolimus, une interaction similaire à celle obtenue avec le tacrolimus peut être attendue. Les patients recevant simultanément du tacrolimus ou du sirolimus avec du fluconazole doivent être étroitement surveillés par des dosages des concentrations plasmatiques en tacrolimus/sirolimus et la recherche de toxicité.
+ Théophylline:
L'administration de 200 mg de fluconazole pendant 14 jours a entraîné une baisse de 18 % de la clairance plasmatique moyenne de la théophylline. Les patients recevant de fortes doses de théophylline, ou présentant par ailleurs un risque accru de toxicité à la théophylline, doivent être étroitement surveillés et un ajustement de la posologie de la théophylline peut être nécessaire.
+ Trimétrexate:
Le fluconazole peut inhiber le métabolisme du trimétrexate, causant une augmentation des concentrations plasmatiques du trimétrexate. Si l'association est inévitable, les concentrations sériques et la toxicité du trimétrexate doivent être étroitement contrôlées.
+ Bases de xanthine, autres médicaments antiépileptiques et isoniazide:
Des tests de suivi doivent être effectués en cas d'administration simultanée avec des bases de xanthine, d'autres médicaments antiépileptiques ou de l'isoniazide.
+ Zidovudine:
Des études d'interaction ont révélé que lors de la prise concomitante de zidovudine avec une dose quotidienne de 200 mg ou 400 mg de fluconazole, les valeurs de l'ASC de la zidovudine peuvent augmenter de 20 % à 70 %, probablement en raison de l'inhibition de la conversion en glucuronide. Il faut contrôler l'apparition des effets indésirables en relation à la zidovudine chez les patients recevant cette association.
Autres interactions avec des médicaments
+ Amphotéricine B:
Des études in vitro et in vivo effectuées sur des animaux ont révélé un effet antagoniste entre l'amphotéricine B et les dérivés azolés. Le mécanisme d'action des imidazoles est d'inhiber la synthèse de l'ergostérol dans les membranes cellulaires fongiques. L'amphotéricine B agit en se liant aux stérols des membranes cellulaires et en modifiant leur perméabilité membranaire. L'effet clinique de cet antagonisme est encore inconnu et un effet similaire peut se produire avec le complexe cholestéryl sulfate de l'amphotéricine B.
+ Médicaments provoquant un allongement de l'intervalle QT:
Des observations indiquent que le fluconazole peut provoquer un allongement de l'intervalle QT, et donc une arythmie cardiaque grave. Les patients traités simultanément avec du fluconazole et d'autres médicaments prolongeant l'intervalle QT doivent être surveillés attentivement car un effet additif ne peut être exclu.
Des études d'interactions ont montré qu'aucun changement clinique significatif de l'absorption de fluconazole ne survient après une radiothérapie du corps entier exigée par une greffe de la moelle osseuse.