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Merexid - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Merexid appartient au groupe appelés Carbapénèmes. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - J01DH02.

Principe actif: MÉROPÉNEM TRIHYDRATÉ
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

Jodas Expoim LLC (Fédération de Russie) - Merexid - poudre pour solution injectable (IV) - 0.5 g - ЛСР-008460/10 - 19.08.2010


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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • poudre pour solution injectable IV - 0.5 g

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Merexid enregistré en Russie

Merexid poudre pour solution injectable (IV)

Jodas Expoim LLC (Fédération de Russie)
Dosage: 0.5 g

Posologie et mode d'emploi Merexid poudre pour solution injectable (IV)

Poudre pour solution injectable ou pour perfusion
Des recommandations générales sur les doses à administrer sont mentionnées dans les tableaux ci-dessous.
La dose de méropénème à administrer et la durée du traitement doivent tenir compte du type et de la sévérité de l'infection à traiter, ainsi que de la réponse clinique.
Des doses allant jusqu'à 2 g trois fois par jour chez l‘adulte et l'adolescent, de même que des doses allant jusqu'à 40 mg/kg trois fois par jour chez l‘enfant, peuvent être particulièrement adaptées au traitement de certains types d'infections comme les infections dues à des espèces bactériennes moins sensibles (ex : Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp) ou des infections très sévères.
Pour le traitement de patients avec une insuffisance rénale, le choix de la dose à administrer nécessite des considérations additionnelles (voir ci–dessous).
Adultes et adolescents
Infections
Dose à administrer toutes les 8 heures
Pneumonies sévères, y compris les pneumonies acquises à l'hôpital et sous ventilation mécanique
500 mg ou 1 g
Infections broncho-pulmonaires en cas de mucoviscidose
2 g
Infections des voies urinaires compliquées
500 mg ou 1 g
Infections intra-abdominales compliquées
500 mg ou 1 g
Infections intra- et post-partum
500 mg ou 1 g
Infections compliquées de la peau et des tissus mous
500 mg ou 1 g
Méningites bactériennes aiguës
2 g
Traitement des patients neutropéniques fébriles
1 g
Le méropénème est généralement administré par perfusion intraveineuse d'environ 15 à 30 minutes .

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Informations sur les étapes du processus de fabrication du médicament


Comment utiliser, Mode d'emploi - Merexid

Indications

Indications - usage systémique

Merexid 1 g, poudre pour solution injectable ou pour perfusion est indiqué chez l'adulte et l'enfant de plus de 3 mois dans le traitement des infections suivantes :
Pneumonies sévères, y compris les pneumonies acquises à l'hôpital et sous ventilation mécanique,
Infections broncho-pulmonaires en cas de mucoviscidose,
Infections des voies urinaires compliquées,
Infections intra-abdominales compliquées,
Infections intra- et post-partum,
Infections compliquées de la peau et des tissus mous,
Méningites bactériennes aiguës.
Merexid peut être utilisé pour le traitement des patients neutropéniques fébriles dont l'origine bactérienne est suspectée.
Traitement des patients présentant une bactériémie associée, ou suspectée d'être associée à l'une des infections listées ci-dessus.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Pharmacodynamique

Le méropénème exerce son activité bactéricide en inhibant la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne des bactéries à Gram positif et à Gram négatif après fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP).
Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD)
Comme pour les autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, le temps durant lequel les concentrations du méropénème dépasse la CMI (T>CMI) est le paramètre le mieux corrélé à l'efficacité. Dans les modèles précliniques, le méropénème a montré une activité lorsque les concentrations plasmatiques étaient supérieures à la CMI du méropénème sur les bactéries concernées pour approximativement 40% de l'intervalle d'administration. Cet objectif n'a pas été démontré cliniquement.
Mécanisme de résistance
La résistance bactérienne au méropénème peut résulter : (1) d'une diminution de la perméabilité de la membrane externe des bactéries à Gram négatif (en raison d'une diminution de la production de porines) (2) d'une diminution de l'affinité pour les PLP cibles (3) d'une augmentation de l'expression des composants de la pompe à efflux, et (4) d'une production de bêta-lactamases qui peuvent hydrolyser les carbapénèmes.
Des foyers localisés d'infections dues à des bactéries résistantes aux carbapénèmes ont été rapportés dans l'Union Européenne.
Il n'existe pas de résistance croisée entre le méropénème et les antibiotiques de la famille des quinolones, aminosides, macrolides et tétracyclines. Cependant, certaines bactéries peuvent présenter une résistance à plus d'une classe d'antibactériens lorsque le mécanisme impliqué inclut une imperméabilité et/ou une ou plusieurs pompes à efflux.
Concentrations critiques
Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont présentées ci-dessous.
Concentrations critiques cliniques établies par l'EUCAST pour le méropénème (2013-02-11, v 3.1)
Organisme
Sensible (S) (mg/l)
Résistant (R) (mg/l)
Enterobacteriaceae
≤ 2
> 8
Pseudomonas spp
≤ 2
> 8
Acinetobacter spp
≤ 2
> 8
Streptococcus, groupes A, B, C et G
note 6
note 6
Streptococcus pneumoniae1
≤ 2
> 2
Streptococci groupe Viridans 2
≤ 2
> 2
Enterococcus spp
--
--
Staphylococcus spp
note 3
note 3
Haemophilus influenzae1,2 et Moraxella catarrhalis2
≤ 2
> 2
Neisseria meningitidis 2,4
≤ 0,25
> 0,25
Anaérobies à Gram positif excepté Clostridium difficile
≤ 2
> 8
Anaérobies à Gram négatif
≤ 2
> 8
Listeria monocytogenes
≤ 0,25
> 0,25
Concentrations critiques non liées à l'espèce5
≤ 2
> 8
1 Les concentrations critiques de méropénème pour Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae en cas de méningite sont de 0,25 mg/l (Sensible) et 1 mg/l (Résistant).
2 Les isolats ayant des valeurs de CMI supérieures à la concentration critique sensible sont très rares ou n'ont pas été signalés à ce jour. Les tests d'identification et de sensibilité à l'antimicrobien sur ces isolats doivent être répétés et, si le résultat est confirmé, l'isolat doit être envoyé à un laboratoire de référence. En l'absence de réponse clinique pour les isolats confirmés ayant des valeurs de CMI supérieures à la concentration critique résistante actuelle, ces isolats doivent être considérés résistants.
3 La sensibilité des staphylocoques aux carbapénèmes est déduite de leur sensibilité à la céfoxitine.
4 Les concentrations critiques s'appliquent uniquement à la méningite.
5 Les concentrations critiques non liées à l'espèce ont été déterminées sur la base des données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques et sont indépendantes des distributions des CMI d'espèces spécifiques. Elles s'appliquent uniquement aux espèces pour lesquelles aucune concentration critique propre à l'espèce n'a été définie.
Les concentrations critiques non liées à l'espèce sont basées sur les doses suivantes : les concentrations critiques établies par l'EUCAST s'appliquent au méropénème administré par voie intraveineuse sur une période de 30 minutes à la dose de 1 g 3 fois par jour, dose considérée comme la plus faible. L'administration de 2 g 3 fois par jour a été prise en considération pour des infections sévères et dans la détermination des concentrations critiques I/R.
6 La sensibilité aux bêta-lactamines des streptocoques des groupes A, B, C et G est déduite de la sensibilité à la pénicilline.
-- = Test de sensibilité non recommandé car l'espèce n'est pas une cible de ce médicament.
Des isolats peuvent être rapportés comme R sans test préalable.
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposer d'information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé lorsque l'intérêt du médicament dans certains types d'infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.
Le tableau suivant listant les pathogènes a été établi à partir de l'expérience clinique et des recommandations thérapeutiques.
ESPECES HABITUELLEMENT SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Enterococcus faecalis$
Staphylococcus aureus (souches sensibles à la méticilline)£
Staphylococcus spp (souches sensibles à la méticilline) y compris Staphylococcus epidermidis
Streptococcus agalactiae (Groupe B)
Groupe de Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus et S. intermedius)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (Groupe A)
Aérobies à Gram négatif
Citrobacter freundii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens
Anaérobies à Gram positif
Clostridium perfringens
Peptoniphilus asaccharolyticus
Peptostreptococcus spp (incluant P. micros, P. anaerobius, P. magnus)
Anaérobies à Gram négatif
Bacteroides caccae
Groupe des Bacteroides fragilis
Prevotella bivia
Prevotella disiens
ESPECES INCONSTAMMENT SENSIBLES
(Résistance acquise > 10%)
Aérobies à Gram positif
Enterococcus faecium$†
Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter spp
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa
ESPECES NATURELLEMENT RESISTANTES
Aérobies à Gram négatif
Stenotrophomonas maltophilia
Legionella spp
Autres micro-organismes
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetii
Mycoplasma pneumoniae
$ Espèces présentant une sensibilité naturellement intermédiaire
£ Tous les staphylocoques résistants à la méticilline sont résistants au méropénème
† Taux de résistance ≥ 50% dans un ou plusieurs pays de l'UE
Morve et mélioïdose :
L'utilisation du méropénème chez l'Homme est basée sur les données de sensibilité in vitro pour B. mallei et B. pseudomallei et sur des données limitées chez l'Homme. Les médecins traitants devront se référer aux recommandations nationales et/ou internationales concernant le traitement de la morve et de la mélioïdose.

Pharmacocinétique de la substance active en fonction de la voie d'administration

Pharmacocinétique - voie orale
Chez les sujets sains, la demi-vie plasmatique moyenne est d'environ 1 heure ; le volume moyen de distribution est d'environ 0,25 l/kg (11 - 27 l) et la clairance moyenne est de 287 ml/min à 250 mg, diminuant à 205 ml/min à 2 g. Des doses de 500, 1 000 et 2 000 mg perfusées en 30 minutes donnent des valeurs de Cmax moyennes d'environ 23, 49 et 115 µg/ml respectivement ; les valeurs d'ASC correspondantes ont été de 39,3 ; 62,3 et 153 µg.h/ml. Après perfusion pendant 5 minutes, les valeurs de Cmax sont de 52 et 112 µg/ml après administration de doses de 500 et 1 000 mg, respectivement. Lorsque plusieurs doses sont administrées à 8 heures d'intervalle à des sujets dont la fonction rénale est normale, il n'y a pas d'accumulation du méropénème.
Une étude portant sur 12 patients auxquels ont été administrés 1 000 mg de méropénème toutes les 8 heures après une intervention chirurgicale pour infections intra-abdominales a montré que la Cmax et la demi-vie étaient comparables à celles observées chez les sujets normaux, mais que le volume de distribution était plus important (27 l).
Distribution
La liaison moyenne du méropénème aux protéines plasmatiques a été d'environ 2 % et était indépendante de la concentration. Après administration rapide (5 minutes ou moins), la pharmacocinétique est bi-exponentielle mais ceci est moins net après une perfusion de 30 minutes. Il a été montré que le méropénème pénètre bien dans plusieurs liquides et tissus de l'organisme, notamment les poumons, les sécrétions bronchiques, la bile, le liquide céphalorachidien, les tissus gynécologiques, la peau, les fascias, les muscles et les exsudats péritonéaux.
Biotransformation
Le méropénème est métabolisé par hydrolyse du noyau bêta-lactame générant un métabolite inactif sur le plan microbiologique. In vitro, le méropénème est moins sensible à l'hydrolyse par la déshydropeptidase-I (DHP-I) humaine comparé à l'imipénème et il n'est donc pas nécessaire de co-administrer un inhibiteur de la DHP-I.
Elimination
Le méropénème est principalement excrété sous forme inchangée par les reins ; environ 70 % (50 - 75 %) de la dose est excrété sous forme inchangée en 12 heures. Vingt-huit % (28 %) supplémentaires ont été retrouvés sous la forme du métabolite microbiologiquement inactif. L'élimination fécale représente seulement environ 2 % de la dose. La clairance rénale mesurée et l'effet du probénécide montrent que le méropénème subit une filtration et une sécrétion tubulaire.
Insuffisance rénale
L'insuffisance rénale aboutit à une élévation de l'ASC plasmatique et un allongement de la demi-vie du méropénème. L'ASC augmente de 2,4 chez les patients avec une insuffisance modérée (ClCr 33 - 74 ml/min), de 5 chez les patients avec une insuffisance sévère (ClCr 4 - 23 ml/min) et de 10 chez les patients sous hémodialyse (ClCr <2 ml/min) comparativement aux sujets sains (ClCr >80 ml/min). L'ASC du métabolite à noyau ouvert microbiologiquement inactif a aussi été considérablement augmentée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Une adaptation de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère .
Le méropénème est éliminé par hémodialyse avec une clairance durant la séance d'hémodialyse d'environ 4 fois supérieure à celle des patients anuriques.
Insuffisance hépatique
Une étude chez des patients présentant une cirrhose alcoolique ne montre aucun effet de la pathologie hépatique sur la pharmacocinétique du méropénème après administration de doses répétées.
Patients adultes
A fonction rénale équivalente, les études de pharmacocinétique réalisées chez des patients n'ont montré aucune différence pharmacocinétique significative par rapport aux sujets sains. Un modèle de population développé à partir des données obtenues chez 79 patients atteints d'infection intra-abdominale ou de pneumonie a montré une dépendance du volume central vis-à-vis du poids et de la clairance vis-à-vis de la clairance de la créatinine et de l'âge.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique, chez les nourrissons et les enfants atteints d'infection, à des doses de 10, 20 et 40 mg/kg, a montré des valeurs de Cmax proches des celles observées chez les adultes après administration de doses de 500, 1 000 et 2 000 mg respectivement. La comparaison a montré une pharmacocinétique cohérente entre les doses et les demi-vies similaires à celles observées chez les adultes, chez tous les enfants sauf les sujets les plus jeunes (< 6 mois : t1/2 = 1,6 heures). Les valeurs moyennes de clairance du méropénème ont été de 5,8 ml/min/kg (6 - 12 ans), 6,2 ml/min/kg (2 - 5 ans), 5,3 ml/min/kg (6 - 23 mois) et 4,3 ml/min/kg (2 - 5 mois). Environ 60 % de la dose est excrété dans l'urine en 12 heures, sous forme de méropénème et 12 % est excrété sous forme du métabolite. Les concentrations de méropénème dans le LCR d'enfants atteints de méningite correspondent à environ 20 % des concentrations plasmatiques, mais on observe une variabilité interindividuelle significative.
La pharmacocinétique du méropénème chez les nouveau-nés nécessitant un traitement anti-infectieux a mis en évidence une clairance plus élevée chez les nouveau-nés plus âgés ou d'un âge gestationnel plus élevé, avec une demi-vie moyenne globale de 2,9 heures. Une simulation de Monte Carlo basée sur un modèle de pharmacocinétique de population a montré qu'un schéma de doses de 20 mg/kg toutes les 8 heures entraînait un T > CMI de 60 % pour P. aeruginosa chez 95 % des nouveau-nés prématurés et chez 91 % des nouveau-nés à terme.
Sujets âgés
Les études de pharmacocinétique réalisées chez des sujets âgés en bonne santé (65 - 80 ans) ont montré une diminution de la clairance plasmatique corrélée à une diminution de la clairance de la créatinine liée à l'âge et une diminution moins importante de la clairance non rénale. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés, sauf en cas d'insuffisance rénale modérée à sévère .

Effets indésirables

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance
Chez 4872 patients ayant eu 5026 expositions au méropénème, les effets indésirables liés au méropénème les plus fréquemment rapportés ont été la diarrhée (2,3 %), des éruptions cutanées (1,4 %), des nausées/vomissements (1,4 %) et une inflammation au site d'injection (1,1 %). Concernant les tests de laboratoire, les effets indésirables liés au méropénème les plus fréquemment rapportés sont la thrombocytose (1.6 %) et l'augmentation des enzymes hépatiques (1,5 - 4,3 %).
Liste tabulée des effets indésirables
Dans le tableau ci-dessous, les effets indésirables sont classés par Système Organe Classe et fréquence : Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (de >1/100 à <1/10) ; peu fréquent (de ≥1/1 000 à <1/100) ; rare (de ≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 1
Classe de systèmes d'organes
Fréquence
Evénement
Infections et infestations
Peu fréquent
Candidose orale et vaginale
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent
Thrombocytémie
Peu fréquent
Éosinophilie, thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie, agranulocytose, anémie hémolytique
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
Œdème de Quincke, anaphylaxie
Affections du système nerveux
Fréquent
Céphalées
Peu fréquent
Paresthésies
Rare
Convulsions
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Diarrhée, vomissements, nausées, douleurs abdominales
Peu fréquent
Colite associée aux antibiotiques
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Elévation des concentrations sériques de transaminases, de phosphatases alcalines, de déshydrogénase lactique
Peu fréquent
Augmentation de la bilirubine sérique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent
Eruption, prurit
Peu fréquent
Urticaire, syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, Erythème polymorphe
Fréquence indéterminée
Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS)
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
Augmentation de la créatininémie, augmentation de l'urémie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
Inflammation, douleur
Peu fréquent
Thrombophlébite, douleur au site d'injection
Population pédiatrique
Merexid est approuvé chez les enfants de plus de 3 mois. Il n'a pas été mis en évidence d'augmentation du risque de survenue d'effets indésirables chez les enfants au vu des données limitées disponibles. Tous les cas rapportés étaient compatibles avec des événements observés chez les adultes.

Contre-indications

Hypersensibilité à tout autre agent antibactérien du groupe des carbapénèmes.
Hypersensibilité sévère (par exemple, réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre antibiotique de la famille des bêta-lactamines (par exemple, pénicillines ou céphalosporines).

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'y a pas ou peu de données concernant l'utilisation de méropénème chez les femmes enceintes.
Des études menées chez l'animal n'ont pas montré d'effet délétère direct ou indirect sur la toxicité de reproduction .
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de méropénème pendant la grossesse.
Allaitement
Il a été rapporté que des petites quantités de méropénème passent dans le lait maternel. Le méropénème ne doit pas être utilisé chez les femmes allaitantes sauf si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le bébé.

Surdosage

Des traitements symptomatiques doivent être envisagés.
Chez les sujets dont la fonction rénale est normale, l'élimination rénale sera rapide.
L'hémodialyse supprimera le méropénème et son métabolite.

Interactions avec d'autres médicaments

Aucune étude d'interaction médicamenteuse spécifique n'a été réalisée avec d'autres substances que le probénécide. Le probénécide entre en compétition avec le méropénème au niveau de la sécrétion tubulaire et inhibe de ce fait l'excrétion rénale du méropénème, ce qui entraîne une augmentation de la demi-vie d'élimination et de la concentration plasmatique du méropénème. Une attention particulière est requise si le probénécide est co-administré avec le méropénème.
L'effet potentiel du méropénème sur la liaison aux protéines plasmatiques ou sur le métabolisme d'autres médicaments n'a pas été étudié. Toutefois, cette liaison est suffisamment faible pour qu'aucune interaction ne soit attendue avec d'autres composés en rapport avec ce mécanisme.
Des diminutions de taux sanguins d'acide valproïque ont été rapportées au cours d'une co-administration avec des carbapénèmes, aboutissant à une diminution de 60-100% des taux d'acide valproïque en environ deux jours. En raison de la survenue rapide et l'importance de cette diminution, l'association d'acide valproïque/valproate de sodium/valpromide aux carbapénèmes n'est pas gérable en pratique clinique et par conséquent, la co-administration doit être évitée .
Anticoagulants oraux
L'administration simultanée d'antibiotiques et de warfarine peut augmenter les effets anticoagulants de cette dernière.
Une augmentation de l'activité d'anticoagulants oraux tels la warfarine a été mise en évidence chez un grand nombre de patients recevant concomitamment des antibiotiques. Le risque peut varier selon l'infection sous-jacente, l'âge et l'état général du patient, ce qui rend la part de l'antibiotique dans l'augmentation de l'INR (international normalised ratio) difficile à évaluer. Il est recommandé de contrôler fréquemment l'INR pendant et juste après l'administration simultanée d'un antibiotique et d'un anticoagulant oral.
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

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