Lévofolinate disodique en association avec le 5‑fluorouracile en thérapie cytotoxique
L'utilisation combinée du lévofolinate disodique et du 5‑fluorouracile est réservée aux médecins expérimentés dans l'utilisation combinée des folinates et du 5‑fluorouracile en traitement cytotoxique.
Différents schémas et différentes doses peuvent être utilisés, sans qu'aucune dose n'ait été démontrée comme étant optimale. Les schémas posologiques suivants ont été utilisés chez l'adulte et le sujet âgé dans le traitement du cancer colorectal avancé ou métastatique et sont donnés à titre d'exemple.
En cas d'association au 5‑fluorouracile, une modification de la dose de 5‑fluorouracile et des intervalles sans traitement peut s'avérer nécessaire en fonction de l'état du patient, de la réponse clinique et de la toxicité dose-limitante telle qu'indiquée dans l'information produit du 5‑fluorouracile. Une réduction de la dose de lévofolinate disodique n'est pas requise.
Le nombre de cycles répétés à administrer sera déterminé par le clinicien.
Population pédiatrique
Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de ces associations.
Prévention de la toxicité du méthotrexate (sauvetage folinique)
Puisque le schéma posologique du sauvetage folinique dépend fortement de la posologie et de la méthode d'administration du méthotrexate en dose intermédiaire ou forte, le protocole du méthotrexate guidera le schéma posologique du sauvetage folinique. Par conséquent, pour la posologie et la méthode d'administration du lévofolinate disodique, il est préférable de se reporter au protocole appliqué lors de l'administration du méthotrexate en dose intermédiaire ou forte.
Les lignes directrices suivantes peuvent servir d'exemple de schémas utilisés chez les adultes, les personnes âgées et les enfants :
Le sauvetage folinique doit être réalisé par voie parentérale chez les patients ayant des syndromes de malabsorption ou d'autres désordres gastro-intestinaux quand l'absorption entérale n'est pas assurée.
Des doses supérieures à 12,525 mg d'acide lévofolinique doivent être administrées par voie parentérale, car l'absorption entérale en lévofolinate disodique est saturable.
Le sauvetage folinique est nécessaire quand le méthotrexate est administré à des doses excédant 500 mg/m² de surface corporelle et doit être envisagé avec des doses de 100 mg à 500 mg/m² de surface corporelle.
La dose et la durée du traitement du sauvetage folinique dépendent principalement du type et de la dose de la thérapie par méthotrexate, de la survenue de symptômes de toxicité, et de la capacité individuelle d'excrétion du méthotrexate. En règle générale, la première dose d'acide lévofolinique est de 7,5 mg (36 mg/m²) à administrer entre 1224 heures (24 heures au plus tard) après le début de la perfusion de méthotrexate. La même dose est donnée toutes les 6 heures pendant une période de 72 heures. Après l'administration de plusieurs doses par voie parentérale, le traitement peut être réorientié vers l'utilisation de la forme orale.
En plus de l'administration de lévofolinate disodique, des mesures visant à assurer l'excrétion rapide du méthotrexate sont importantes.
Ces mesures comprennent :
a. Une alcalinisation des urines afin d'assurer un pH urinaire supérieur à 7,0 avant la perfusion de méthotrexate (afin d'augmenter la solubilité du méthotrexate et de ses métabolites).
b. Un maintien du débit urinaire entre 1800 et 2000 cc/m²/24 h par administration orale ou intraveineuse accrue de liquides aux jours 2, 3 et 4 suivant le traitement par méthotrexate.
c. La concentration en méthotrexate plasmatique, l'urée sanguine et la créatininémie seront mesurées aux jours 2, 3 et 4.
Ces mesures devront être répétées jusqu'à obtention d'un taux de méthotrexate plasmatique inférieur à 10-7 mol (0,1 µM).
Un retard d'excrétion du méthotrexate peut être observé chez certains patients. Cet effet peut être dû à un troisième secteur liquidien (comme dans le cas d'une ascite ou d'un épanchement pleural), à une insuffisance rénale ou à une mauvaise hydratation. Dans de telles circonstances, des doses plus fortes de lévofolinate disodique ou une administration prolongée peuvent être indiquées. Les patients montrant un ralentissement d'élimination précoce du méthotrexate sont susceptibles de développer une insuffisance rénale réversible.
Le taux résiduel de méthotrexate doit être mesuré 48 heures après le début de la perfusion de méthotrexate. Si le taux résiduel de méthotrexate est > 0,5 µmol/l, les doses en lévofolinate disodique doivent être adaptées en fonction du tableau suivant :
Taux sanguin résiduel en méthotrexate, 48 heures après le début de l'administration du méthotrexate | Acide lévofolinique additionnel à administrer toutes les 6 heures durant 48 heures ou jusqu'à des niveaux de méthotrexate inférieurs à 0,05 µmol/l |
≥ 0,5 µmol/l | 7,5 mg/m² |
≥ 1 µmol/l | 50 mg/m² |
≥ 2 µmol/l | 100 mg/m² |
Mode d'administration
Le lévofolinate disodique est administré par voie intraveineuse, soit tel quel (non dilué) en cas d'injection, soit dilué en cas de perfusion. Le lévofolinate disodique ne doit pas être administré par voie intrathécale.
Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament
Poudre pour solution injectable
Voie I.M. ou I.V.
Corrections des anémies mégaloblastiques iatrogéniques :
chez l'adulte, la dose quotidienne de 5 mg pendant la durée d'administration de l'agent responsable de l'anémie mégaloblastique est habituellement suffisante ;
chez l'enfant, la posologie est de 5 mg tous les 2 à 4 jours.
Prévention des accidents toxiques provoqués par le méthotrexate à doses intermédiaires ou élevées :
les schémas posologiques dépendent des doses de méthotrexate administrées.
Doses intermédiaires (soit ≤ 1,5 g/m² de méthotrexate chez les patients à fonction rénale normale pour l'âge) :
Administration de 25 mg/m² d'acide folinique toutes les 6 heures, et cela pendant une durée de 48 heures.
Doses élevées (soit > 1,5 g/m² de méthotrexate chez les patients dont la clairance de la créatinine est normale ou < 1,5 g/m² de méthotrexate chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure aux valeurs attendues pour l'âge) :
Administration de 50 mg/m² d'acide folinique toutes les 6 heures, et cela jusqu'à ce que :
chez les sujets à fonction rénale normale, la concentration plasmatique de méthotrexate soit inférieure à 10-7 M ;
chez les sujets à fonction rénale altérée, il y ait disparition du méthotrexate circulant.
Dans tous les cas, cette prévention doit être débutée au plus tard 6 heures après la fin de la perfusion de méthotrexate.
Le maintien d'une diurèse alcaline suffisante doit toujours être assuré.
Prévention et traitement des carences en folates :
5 mg par jour d'acide folinique.
Lyophilisat pour usage parentéral
Schéma thérapeutique le plus utilisé:
Acide folinique: 200 mg/m2/jour en injection intraveineuse lente (10 minutes). L'administration d'acide folinique doit être faite avant celle du 5-fluorouracile.
5-fluorouracile: 300 mg/m2/jour en perfusion courte ou en bolus.
L'acide folinique et le 5-fluorouracile seront administrés 5 jours de suite toutes les 3 à 4 semaines.
Mode d'administration
Voie intraveineuse
Reconstituer le contenu du flacon de 200 mg dans 10 ml d'eau ppi.
La solution obtenue est compatible avec le glucosé isotonique ou le sérum physiologique.
Recommandations d'utilisation
Utiliser préférentiellement une aiguille de diamètre inférieur à 0,8 mm;
Maintenir l'aiguille perpendiculaire à la surface et au milieu durant la perforation;
Tout au long de l'opération, ne pas tourner l'aiguille pour éviter toute détérioration du bouchon.
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