Posologie et mode d'emploi Oxitan solution à diluer pour perfusion
Poudre pour solution pour perfusion
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entrainé, ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule conformément à la conduite hospitalière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local .
RESERVE A L'ADULTE
La dose recommandée de l'oxaliplatine en traitement adjuvant est de 85 mg/m2 par voie intraveineuse répétée toutes les deux semaines pendant 12 cycles (6 mois).
La dose recommandée de l'oxaliplatine dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques est de 85 mg/m2 par voie intraveineuse répétée toutes les deux semaines jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
La dose sera ajustée en fonction de la tolérance .
L'administration de l'oxaliplatine doit toujours précéder celle des fluoropyrimidines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile (5FU).
L'oxaliplatine est administré en perfusion I.V. de 2 à 6 heures dans 250 à 500 mL d'une solution de glucose 5% (50 mg/mL) afin d'obtenir une concentration comprise entre 0,2 mg/mL et 0,7 mg/mL ; 0,7 mg/mL correspond à la concentration la plus élevée observée en pratique clinique pour une dose de 85 mg/m2 d'oxaliplatine.
L'oxaliplatine a été, le plus souvent, administré en association avec du 5-fluorouracile (5-FU) en perfusion continue. Pour le traitement répété toutes les 2 semaines, un schéma avec le 5-fluorouracile (5-FU) en bolus et en perfusion continue a été utilisé.
Populations à risque :
Insuffisants rénaux :
L'oxaliplatine, ne doit pas être administré chez les insuffisants rénaux sévères .
Chez les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale, la dose recommandée de l'oxaliplatine est de 85 mg/m2 .
Insuffisants hépatiques :
Dans une étude de phase I incluant des patients avec divers degrés d'insuffisance hépatique, la fréquence et la sévérité des affections hépatobiliaires sont apparues reliées à la progression de la maladie et aux anomalies initiales de la fonction hépatique.
Lors du développement clinique, aucun ajustement de la dose n'a été effectué chez les patients présentant des anomalies des fonctions hépatiques.
Sujets âgés :
Il n'a pas été observé d'aggravation de la toxicité sévère de l'oxaliplatine utilisé seul ou en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) chez les sujets de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé.
Patients pédiatriques :
Il n'y a pas d'indication justifiant l'utilisation de l'oxaliplatine chez l'enfant. L'efficacité de l'oxaliplatine administré seul chez l'enfant présentant une tumeur solide n'a pas été établie
Mode d'administration
L'oxaliplatine s'administre en perfusion intraveineuse.
L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas d'hyperhydratation.
L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 mL de solution de glucose 5% (50 mg/mL), afin d'obtenir une concentration supérieure ou égale à 0,2 mg/mL, doit être perfusé par voie veineuse centrale ou par voie veineuse périphérique sur une durée de 2 à 6 heures et toujours préalablement au 5‑fluorouracile (5-FU).
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
Modalités de manipulation :
L'oxaliplatine doit être dilué avant administration. Seule une solution de glucose à 5% (50 mg/mL) doit être utilisée pour la dilution de la solution à diluer pour perfusion .
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Informations sur les étapes du processus de fabrication du médicament
Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de fabrication
L'oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique est indiqué pour:
le traitement adjuvant du cancer du colon de grade III (stade C de Duke), suite à la résection complète de la tumeur primaire,
le traitement du cancer colorectal métastatique.
Pharmacodynamique
L'oxaliplatine est un agent antinéoplasique, représentant d'une nouvelle classe de platine dans lequel l'atome de platine est complexé avec un l,2 diaminocyclohexane ("DACH") et un groupe oxalate.
L'oxaliplatine est un énantiomère unique, (SP-4-2)-[(1R,2R)-Cyclohexane-1,2-diamine-kN, kN'] [ethanedioato(2-)-kO1, kO2] platinum
L'oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro et anti-tumorale in vivo dans divers systèmes de modèles tumoraux incluant des modèles de cancer colorectal humain.
L'oxaliplatine s'est aussi montré efficace, in vitro et in vivo, dans différentes lignées résistant au cisplatine.
Une action cytotoxique synergique avec le 5-fluorouracile a été mise en évidence in vitro et in vivo.
Les études sur le mécanisme d'action, bien que celui-ci ne soit pas totalement élucidé, montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour former des ponts intra- et inter-brins entraînant une interruption de la synthèse de l'ADN, cause de l'activité cytotoxique et antitumorale.
Chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique, l'efficacité d'oxaliplatine (85 mg/m2 toutes les deux semaines) combinée avec 5-fluorouracil/acide folinique (5-FU/AF) a été rapportée dans 3 études cliniques:
En traitement de première ligne, l'étude comparative à deux groupes de phase III, EFC 2962, a randomisé 420 patients à recevoir soit 5-FU/AFseul (LV5FU2, N = 210) ou l'association d'oxaliplatine avec 5-FU/AF(FOLFOX 4, N = 210).
Patients prétraités: l'étude comparative phase III EFC 4584 à 3 bras, a randomisé 821 patients réfractaires à l'association d'irinotecan (CPT-11) + 5-FU/AF, à recevoir soit 5-FU/AFseul (LV5FU2, N = 275), soit oxaliplatine seul (N = 275) ou l'association d'oxaliplatine avec 5-FU/AF(Folfox 4, N = 271).
Finalement, l'étude phase II non contrôlée EFC 2964 a inclus des patients réfractaires à 5-FU/AFseul, et qui ont été traités avec l'association d'oxaliplatine et 5-FU/AF(Folfox 4, N = 57).
Les deux études cliniques randomisées, EFC 2962 en traitement de première ligne et EFC 4584 chez des patients prétraités, ont démontré un taux de réponse significativement plus élevé et une prolongation de la survie sans progression (SSP)/temps à progression (TAP) comparé à un traitement avec 5-FU/AFseul
Dans l'étude EFC 4584 avec des patients prétraités réfractaires, la différence en survie médiane globale entre l'association d'oxaliplatine et 5-FU/AFet 5-FU/AFseul n'était statistiquement pas significative.
Taux de réponse en-dessous FOLFOX4 versus LV5FU2
Taux de réponse % (IC à 95 %) revue radiologique indépendante, analyse en ITT
LV5FU2
FOLFOX4
Oxaliplatine en monothérapie
Traitement 1ère ligne EFC2962 Evaluation de la réponse toutes les 8 semaines
22 (16-27)
49 (42-46)
Valeur P = 0,0001
S.O.*
Patients prétraités EFC4584 (réfractaires à CPT-11 + 5-FU/acide folinique) Evaluation de la réponse toutes les 6 semaines
0,7 (0,0-2,7)
11,1 (7,6-15,5)
1,1 (0,2-3,2)
Valeur de P < 0,0001
Patients prétraités EFC2964 (réfractaires à 5FU/acide folinique) Evaluation de la réponse toutes les 12 semaines
S.O.*
23 (13-36)
S.O.*
*S.O.: Sans objet
Survie moyenne sans progression (PFS) / Temps moyen jusqu'à progression (TTP) sous FOLFOX4 versus LV5FU2
PFS/TTP médiane, mois (IC 95 %) revue radiologique indépendante, analyse en ITT
LV5FU2
FOLFOX4
Oxaliplatine en monothérapie
Traitement de 1ère ligne EFC2962 (PFS)
6,0 (5,5-6,5)
8,2 (7,2-8,8)
S.O.*
P (log des rangs) = 0,0003
Patients prétraités EFC4584 (TTP) (réfractaires au CPT=11 + 5-FU/AF)
2,6 (1,8-2,9)
5,3 (4,7-6,1)
2,1 (1,6-2,7)
P (log des rangs) < 0,0001
Patients prétraités EFC2964 (réfractaires au 5-FU/AF)
S.O.*
5,1 (3,1-5,7)
S.O.*
*S.O.: Sans objet
Survie générale moyenne (SG) sous FOLFOX4 versus LV5FU2
OS médiane, mois (IC à 95 %) Analyse en ITT
LV5FU2
FOLFOX4
Oxaliplatine en monothérapie
Traitement de 1ère ligne EFC2962 (PFS)
14,7 (13,0-18,2)
16,2 (14,7-18,2)
S.O.*
P (log des rangs) = 0,12
Patients prétraités EFC4584 (TTP) (réfractaires au CPT=11+5-FU/acide folinique
8,8 (7,3-9,3)
9,9 (9,1-10,5)
8,1 (72-8,7)
P (log des rangs) = 0,09
Patients prétraités EFC2964 (réfractaires au 5-FU/acide folinique)
S.O.*
10,8 (9,3-12,8)
S.O.*
*S.O.: Sans objet
Chez les patients prétraités (EFC 4584), avec des symptômes au début, une proportion plus élevée des patients traités par oxaliplatine/5-fluorouracil/acide folinique a ressenti une amélioration significative de ses symptômes liés à la maladie, comparé aux patients traités avec 5-fluorouracil/acide folinique seul (27,7 % versus 14,6 % p = 0,0033). Chez les patients non-prétraités (EFC 2962) on n'a pas observé de différence statistiquement significative pour les critères de qualité de vie entre les 2 groupes de traitement. Toutefois les scores de qualité de vie étaient généralement meilleurs dans le groupe contrôle sur le plan de l'état de santé général et de la douleur et moins bons dans le groupe oxaliplatine pour la tolérance digestive (nausées vomissements).
Dans le traitement adjuvant, l'étude comparative de phase III, EFC 3313 MOSAIC, a randomisé 2246 patients (899 grade II/B2 de Duke et 1347 grade III/ C de Duke) a recevoir soit 5-FU/AFseul (LV5FU2, N = 1123 (B2/C) = 448/675) soit l'association d'oxaliplatine et 5-FU/AF(FOLFOX4, N = 1123 (B2/C) = 451/672), suite à la résection complète de la tumeur primaire de cancer colorectal.
Dans le cadre du traitement adjuvant, après résection complète de la tumeur primitive de cancer colique, l'étude comparative de phase III MOSAIC (EFC3313) a randomisé 2246 patients (899 stade II / B2 Duke et 1347 stade III / C Duke) dans les groupes 5-FU/AF seul (LV5FU2, N=1123 (B2 / C = 448 / 675)) ou oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N=1123 (B2 / C = 451 / 672)).
EFC 3313 survie à 3 ans sans pathologie (analyse ITT)* pour l'ensemble de la population
Groupe de traitement
LV5FU2
FOLFOX4
Pourcentage de survie sans maladie à 3 ans (IC 95 %)
73,3 (70,6-75,6)
78,7 (76,2-81,1)
Taux d'incertitude (IC 95 %)
0,76 (0,64-75,6)
Valeur P (test logarithmique stratifié par rang)
P =0,0008
*Suivi médian jusqu'à 44,2 mois (tous les patients suivis pendant au moins 3 ans)
L'étude a démontré un avantage globalement significatif pour la survie sans pathologie à 3 ans pour l'association d'oxaliplatine et 5-FU/AF (FOLFOX4) par rapport à 5-FU/AF seul (LV5FU2).
Etude EFC3313: survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* en fonction du stade de la population
Stade de la maladie
Stade II (B2 de Duke)
Stade III (C de Duke)
Groupe de traitement
LV5FU2
FOLFOX4
LV5FU2
FOLFOX4
Pourcentage sans pathologie à 3 ans (IC 95 %)
84,3 (80,9-87,7)
87,4 (84,3-90,5)
65,8 (62,1-69,5)
72,8 (69,4-76,2)
Taux d'incertitude (IC 95 %)
0,79 (0,57-1,09)
0,75 (0,62-0,90)
Valeur P (test logarithmique stratifié par rang)
P = 0,151
P = 0,002
*Suivi médian jusqu'à 44,2 mois (tous les patients suivis pendant au moins 3 ans)
Survie globale (analyse en ITT)
Au moment de l'analyse de la survie à 3 ans sans pathologie, c'est à dire le « primary endpoint » de l'étude MOSAIC, 85,1 % des patients dans le groupe FOLFOX4 était en vie par rapport à 83,8 % dans le groupe LV5FU2. Cela se traduisait par une réduction globale du risque de mortalité de 10 % en faveur de FOLFOX4 sans atteindre une signification statistique (hasard ratio = 0,90).
Cela se traduisait par une réduction globale du risque de mortalité de 10 % en faveur de FOLFOX4 sans atteindre une signification statistique (hasard ratio = 0,90).
Les chiffres étaient de 92,2 % contre 92,4 % pour les patients avec grade II (B2 de Duke) (hasard ratio = 1,01) et de 80,4 % contre 78,1 % pour les patients avec grade III (C de Duke) (hasard ratio = 0,87), respectivement pour FOLFOX4 et LV5FU2.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - usage parentéral
Les données pharmacocinétiques des composants actifs individuels n'ont pas été déterminées. Celles du platine ultrafiltré (représentant l'ensemble de toutes les formes non liées de platine, active et inactive), mesurées après perfusion de 2 heures de 130 mg/m2 d'oxaliplatine répétée toutes les 3 semaines pendant 1 à 5 cycles et 85 mg/m2 oxaliplatine toutes les 2 semaines pendant 1 à 3 cycles figurent au tableau suivant:
Résumé des paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré estimé en ultrafiltrat après l'administration de doses multiples de 85 mg/m2 répétées toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m2 répétées toutes les 3 semaines
Dose
Cmax
ASC0-48
ASC
t½α
t½β
t½γ
Vss
CL
µg/ml
µg.h /ml
µg. h /ml
h
h
h
l
l / h
85 mg/m2 moyenne
0,814
4,19
4,68
0,43
16,8
391
440
17,4
ET
0,193
0,647
1,40
0,35
5,74
406
199
6,35
130 mg/m2
moyenne
1,21
8,20
11,9
0,28
16,3
273
582
10,1
ET
0,10
2,40
4,60
0,06
2,90
19,0
261
3,07
Valeurs moyennes ASC0-48 et valeurs Cmax calculées sur le cycle 3 (85 mg/m2) ou sur le cycle 5 (130 mg/m2).
Valeurs moyennes ASC, Vss, CL et CLR0-48 calculées sur le cycle 1.
Valeurs Cfinale, Cmax, ASC, ASC0-48, Vss et CL calculées par une analyse non compartimentale. t½α, t½β, t½γ: calculés par une analyse compartimentale (cycles1-3 combinés).
Au terme d'une perfusion de 2 h, 15 % du platine administré est retrouvé dans la circulation systémique, les 85 % restant étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines.
Les fixations irréversibles aux hématies et dans le plasma déterminent, dans ces milieux, des demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des hématies et de l'albumine sérique. Aucune accumulation du platine dans le plasma ultrafiltré n'a été observée après administration de 85 mg/m2 toutes les 2 semaines ou 130 mg/m2 toutes les 3 semaines, le steady state étant atteint dès la première cure dans cette matrice. La variabilité inter- et intra- individuelle est, en général, faible.
Aucune accumulation du platine dans le plasma ultrafiltré n'a été observée après administration de 85 mg/m2 toutes les 2 semaines ou 130 mg/m2 toutes les 3 semaines, le steady state étant atteint dès la première cure dans cette matrice. La variabilité inter- et intra- individuelle est, en général, faible. La variabilité inter- et intra-individuelle est, en général, faible.
In vitro, la biotransformation résulte d'une dégradation non enzymatique et aucun métabolisme du cycle diaminocyclohexane (DACH) par le cytochrome P450 n'a été mis en évidence.
Chez les patients, l'oxaliplatine subit une métabolisation extensive, le produit originel n'étant plus détectable dans le plasma ultrafiltré à la fin de la deuxième heure de perfusion. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant le monochloro- le dichloro- et le diaquo DACH de platine ont été identifiés dans la circulation systémique ainsi qu'un certain nombre de dérivés conjugués inactifs à des intervalles de temps ultérieurs.
L'élimination du platine se fait de manière prédominante par voie urinaire, la clairance se faisant principalement dans les 48 heures suivant l'administration.
Au 5ème jour, environ 54 % de la dose sont éliminés dans les urines et moins de 3 % dans les fèces.
Une diminution significative de la clairance de 17,6 ± 2,18 l/h à 9,95 ± 1,91 l/h chez les insuffisants rénaux a été observée avec une diminution significative du volume de distribution de 330 ± 40,9 à 241 ± 36,1 l. L'effet de l'insuffisance rénale sévère sur la clairance du platine n'a pas été étudié.
Contre-indications
L'oxaliplatine est contre-indiqué en cas de:
antécédents connus d'hypersensibilité au produit ou à un des excipients;
allaitement;
dépression médullaire avant l'initiation de la première cure, fondée sur un taux de neutrophiles < 2 x 109/l et/ou de plaquettes < 100 x 109/l;
neuropathie périphérique sensitive avec atteinte fonctionnelle avant la première cure;
insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).
Grossesse/Allaitement
Aucune information sur la sécurité d'emploi de l'oxaliplatine n'est à ce jour disponible chez la femme enceinte. Dans les études expérimentales sur les animaux, une toxicité de la reproduction a été observée. De ce fait, l'usage de l'oxaliplatine n'est pas recommandé pendant la grossesse. En outre, l'utilisation de l'oxaliplatine n'est pas recommandée chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas des méthodes de contraception efficaces.
Son utilisation ne devrait être envisagée qu'après information adéquate de la patiente du risque encouru par le ftus et avec son consentement.
Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié.
L'allaitement est contre-indiqué durant le traitement à l'oxaliplatine
Pendant le traitement à l'oxaliplatine, des méthodes contraceptives efficaces doivent être utilisées et pendant une période de 4 mois après le traitement chez les femmes et 6 mois chez les hommes.
Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié.
L'oxaliplatine peut affecter la fertilité .
Surdosage
Il n'y a pas d'antidote connu à l'oxaliplatine. En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut être attendue. Une surveillance hématologique doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique.
En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut être attendue. Une surveillance hématologique doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique.
Une surveillance hématologique doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique.
Interactions avec d'autres médicaments
Chez des patients ayant reçu une dose unique de 85 mg/m2 d'oxaliplatine, immédiatement avant l'administration de 5-fluorouracile, aucune modification du niveau d'exposition au 5-fluorouracile n'a été observée.
In vitro, aucun déplacement significatif de la fixation protéique de l'oxaliplatine n'a été observé avec les produits suivants: érythromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel, valproate de sodium.
Oxitan solution à diluer.Comment utiliser,posologie,mode d'emploi et contre-indications.Les analogues- Medzai.net
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