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Pemdzhem - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Pemdzhem appartient au groupe appelés Cytostatiques - Antimétabolites. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - L01BA04.

Principe actif: PÉMÉTREXED
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

DR. REDDY`S LABORATORIES (Inde) - Pemdzhem - lyophilisat pour préparation injectable (perfusion) - 500 mg - ЛП-004994 - 16.08.2018


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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • lyophilisat pour préparation injectable perfusion - 500 mg

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Pemdzhem enregistré en Russie

Pemdzhem lyophilisat pour préparation injectable (perfusion)

DR. REDDY`S LABORATORIES (Inde)
Dosage: 500 mg

Posologie et mode d'emploi Pemdzhem lyophilisat pour préparation injectable (perfusion)

Solution à diluer pour perfusion
Pemdzhem doit être administré uniquement sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.
Pemdzhem en association avec le cisplatine
La posologie recommandée de Pemdzhem est de 500 mg/m2 de surface corporelle, en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. La posologie recommandée de cisplatine est de 75 mg/m2 de surface corporelle en perfusion de 2 heures, débutée environ 30 minutes après la fin de la perfusion de pémétrexed, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. Les patients doivent recevoir un traitement antiémétique adéquat et une hydratation appropriée, avant et/ou après la perfusion de cisplatine (se référer au Résumé des caractéristiques du produit du cisplatine pour des recommandations posologiques spécifiques).
Pemdzhem en monothérapie
Chez les patients traités pour cancer bronchique non à petites cellules et qui ont reçu une chimiothérapie antérieure, la posologie recommandée de Pemdzhem est de 500 mg/m2 de surface corporelle, en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours.
Prémédication

Comment utiliser Pemdzhem Montrer plus >>>

Informations sur les étapes du processus de fabrication du médicament


Comment utiliser, Mode d'emploi - Pemdzhem

Indications

Indications - usage systémique

Mésothéliome pleural malin
Pemdzhem, en association avec le cisplatine, est indiqué dans le traitement des patients atteints de mésothéliome pleural malin non résécable et qui n'ont pas reçu de chimiothérapie antérieure.
Cancer bronchique non à petites cellules
Pemdzhem, en association avec le cisplatine, est indiqué dans le traitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde .
Pemdzhem est indiqué en monothérapie dans le traitement de maintenance du cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique immédiatement à la suite d'une chimiothérapie à base de sel de platine, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde chez les patients dont la maladie n'a pas progressé .
Pemdzhem est indiqué en monothérapie dans le traitement en seconde ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde .

Pharmacodynamique

Le pemetrexed est un agent antinéoplasique antifolate multi-cible qui agit en interrompant des processus métaboliques folate-dépendants essentiels à la réplication cellulaire.
Des études in vitro ont montré que le pemetrexed se comporte comme un anti-folate multi-cible en inhibant la thymidylate synthétase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase (GARFT), qui sont des enzymes folate-dépendantes clés pour la biosynthèse de novo de la thymidine et des nucléotides puriques. Le pemetrexed est transporté dans les cellules à la fois par les systèmes de transport des folates réduits et les protéines membranaires transporteuses de folates. Une fois dans la cellule, le pemetrexed est rapidement et efficacement converti en formes polyglutamates par la folyl-polyglutamate synthétase. Ces formes polyglutamates sont retenues dans les cellules et sont des inhibiteurs encore plus puissants de la TS et de la GARFT.
La polyglutamation est un processus temps et concentration-dépendant qui se déroule dans les cellules tumorales et, dans une moindre mesure, dans les tissus normaux. Les métabolites polyglutamatés ont une demi-vie intracellulaire augmentée, prolongeant l'action du produit dans les cellules tumorales.
L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec pemetrexed dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications autorisées .
Efficacité clinique :
Mésothéliome :
L'étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en simple aveugle EMPHACIS comparant pemetrexed plus cisplatine versus cisplatine chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure a montré que les patients traités par pemetrexed et cisplatine avaient un avantage cliniquement significatif en terme de survie globale médiane de 2,8 mois par rapport aux patients traités par cisplatine seul.
Pendant cette étude, une supplémentation en acide folique à faible dose et en vitamine B12 a été introduite dans le traitement des patients afin d'en réduire la toxicité. L'analyse principale de cette étude a été effectuée sur la population de tous les patients randomisés dans un des bras ayant reçu le traitement correspondant (patients randomisés et traités). Une analyse de sous-groupe a été effectuée chez les patients qui ont reçu une supplémentation en acide folique et en vitamine B12 pendant toute la durée de leur traitement (patients totalement supplémentés). Les résultats d'efficacité de ces analyses sont résumés dans le tableau suivant :
Résultats d'efficacité de pemetrexed +cisplatine versus cisplatine dans le mésothéliome pleural malin
Patients randomisés et traités
Patients totalement supplémentés
Paramètre d'efficacité
Pemetrexed / cisplatine
(N = 226)
Cisplatine
(N = 222)
Pemetrexed/
Cisplatine
(N = 168)
Cisplatine
(N = 163)
Survie globale médiane (mois) (IC 95 %)
12,1
(10,0 - 14,4)
9,3
(7,8 - 10,7)
13,3
(11,4 - 14,9)
10,0
(8,4 - 11,9)
Test du log-rank (p*)
0,020
0,051
Temps médian jusqu'à progression tumorale (mois)
(IC 95 %)
5,7
(4,9 - 6,5)
3,9
(2,8 - 4,4)
6,1
(5,3 - 7,0)
3,9
(2,8 - 4,5)
Test du log-rank (p*)
0,001
0,008
Temps jusqu'à échec du traitement (mois)
(IC 95 %)
4,5
(3,9 - 4,9)
2,7
(2,1 - 2,9)
4,7
(4,3 - 5,6)
2,7
(2,2 - 3,1)
0,001
0,001
Taux de réponse globale**
(IC 95 %)
41,3 %
(34,8 - 48,1)
16,7 %
(12,0 - 22,2)
45,5 %
(37,8 - 53,4)
19,6 %
(13,8 - 26,6)
Test exact de Fisher (p*)
< 0,001
< 0,001
Abréviation : IC = intervalle de confiance
* p s'applique à la comparaison entre les bras
** Dans le bras pemetrexed/cisplatine : patients randomisés et traités (N = 225) et patients supplémentés totalement (N = 167)
Une amélioration statistiquement significative des symptômes cliniquement importants (douleur et dyspnée) associés au mésothéliome pleural malin dans le bras pemetrexed/cisplatine (212 patients) comparé au bras cisplatine seul (218 patients) a été démontrée en utilisant l'échelle des symptômes du cancer du poumon « Lung Cancer Symptom Scale ».
Des différences statistiquement significatives dans le bilan de la fonction pulmonaire ont été également observées. La différence entre les deux bras a été démontrée par l'amélioration de la fonction pulmonaire dans le bras pemetrexed /cisplatine et la détérioration de celle-ci au cours du temps dans le bras contrôle.
Les données chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin traités par pemetrexed seul sont limitées. Pemetrexed a été étudié à la dose de 500 mg/m² en monothérapie chez 64 patients atteints de mésothéliome pleural malin n'ayant jamais reçu de chimiothérapie. Le taux de réponse globale était de 14,1 %.
CBNPC, traitement en seconde ligne :
Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert comparant pemetrexed versus docétaxel chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), localement avancé ou métastatique, ayant reçu une chimiothérapie antérieure a montré des temps de survie globale médiane de 8,3 mois pour les patients traités par pemetrexed (population en Intention de Traiter n = 283) et de 7,9 mois pour les patients traités par docétaxel (population en Intention de Traiter n = 288). La chimiothérapie antérieure n'incluait pas pemetrexed. Une analyse de l'impact de l'histologie du CBNPC sur l'effet du traitement en termes de survie globale a été réalisée. Les résultats étaient en faveur de pemetrexed comparé au docétaxel dès lors que l'histologie n'était pas à prédominance épidermoïde (n = 399, 9.3 versus 8,0 mois, risque relatif ajusté = 0,78 ; 95% IC = 0,61- 1,00, p = 0,047) et en faveur du docétaxel dès lors que l'histologie était de type carcinome à cellules épidermoïdes (n = 172, 6,2 versus 7,4 mois, risque relatif ajusté = 1,56; 95% IC = 1,08-2,26, p = 0,018). Aucune différence cliniquement significative n'était observée entre les sous-groupes histologiques concernant le profil de tolérance de pemetrexed.
Des données cliniques limitées d'une étude à part, de phase 3, contrôlée, suggèrent que les données d'efficacité (survie globale, survie sans progression) de pemetrexed sont similaires entre les patients précédemment prétraités par docetaxel (n = 41) et les patients n'ayant pas reçu de traitement antérieur par docetaxel (n = 540).
Résultats d'efficacité de pemetrexed versus docetaxel dans le CBNPC - Population en Intention de Traiter
Pemetrexed
Docetaxel
Survie (mois)
Médiane (mois)
IC 95 % pour la médiane
Risque relatif
IC 95 % pour le risque relatif
Test de Non-infériorité (risque relatif) valeur du p
(n = 283)
8,3
(7,0 - 9,4)
(n = 288)
7,9
(6,3 - 9,2)
0,99
(0,82 - 1,20)
0,226
Survie sans Progression (mois)
Médiane
(n = 283)
2,9
(n = 288)
2,9
Risque relatif (IC 95 %)
0,97 (0,82 – 1,16)
Temps jusqu'à échec du traitement (mois)
Médian
(n = 283)
2,3
(n = 288)
2,1
Risque relatif (95 % CI)
0,84 (0,71 - 0,997)
Réponse (n : qualifié pour la réponse)
Taux de réponse (%) (IC 95 %)
(n = 264)
9,1 (5,9 - 13,2)
(n = 274)
8,8 (5,7 - 12,8)
Maladie stable (%)
45,8
46,4
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; n = population totale.
CBNPC, traitement en première ligne :
Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert comparant pemetrexed plus cisplatine versus gemcitabine plus cisplatine chez les patients chimio naïfs atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique (stade IIIb ou IV) a montré que pemetrexed plus cisplatine (population en Intention de Traiter (ITT) n = 862) avait atteint son objectif principal et montrait une efficacité clinique similaire à la gemcitabine plus cisplatine (population en ITT n = 863) en survie globale (risque relatif ajusté 0,94 ; 95 % IC = 0,84 - 1,05). Tous les patients inclus dans cette étude avaient un Performance Status ECOG de 0 ou 1.
L'analyse primaire d'efficacité était basée sur la population en ITT. Les analyses de sensibilité des principaux critères d'efficacité ont été également évaluées sur la population Qualifiée au Protocole (QP). Les analyses d'efficacité utilisant la population QP sont en accord avec celles utilisant la population en ITT et soutiennent la non-infériorité de pemetrexed-cisplatine versus gemcitabine-cisplatine.
La survie sans progression (SSP) et le taux de réponse globale étaient similaires entre les bras de traitement : la médiane de la SSP était de 4,8 mois pour pemetrexed plus cisplatine versus 5,1 mois pour gemcitabine plus cisplatine (risque relatif ajusté 1,04 ; 95 % IC = 0,94 - 1,15), et le taux de réponse globale était de 30,6 % (95% IC = 27,3 - 33,9) pour pemetrexed plus cisplatine versus 28,2 % (95% IC = 25,0 - 31,4) pour gemcitabine plus cisplatine. Les données sur la SSP étaient partiellement confirmées par une revue indépendante (400/1 725 patients étaient sélectionnés au hasard pour cette revue).
L'analyse de l'impact de l'histologie du CBNPC sur la survie globale a démontré des différences cliniquement pertinentes en terme de survie en fonction de l'histologie, voir tableau ci-dessous.
Résultats d'efficacité de pemetrexed +cisplatine versus gemcitabine + cisplatine en première ligne de traitement du cancer bronchique non à petite cellule – population en ITT et sous-groupes histologiques.
Population en ITT et sousgroupes histologiques
Médiane de survie globale en mois
(95 % IC)
Risque relatif ajusté (95 % IC)
Supériorité valeur p
Pemetrexed + cisplatine
Gemcitabine + cisplatine
Population en ITT
(N = 1 725)
10,3
(9,8 – 11,2)
N = 862
10,3
(9,6 – 10,9)
N = 863
0,94a
(0,84 – 1,05)
0,259
Adenocarcinome
(N = 847
12,6
(10,7 – 13,6)
N = 436
10,9
(10,2 – 11,9)
N = 411
0,84
(0,71 – 0,99)
0,033
Grandes cellules
(N = 153)
10,4
(8,6 – 14,1)
N = 76
6,7
(5,5 – 9,0)
N = 77
0,67
(0,48 – 0,96)
0,027
Autre
(N = 252)
8,6
(6,8 – 10,2)
N = 106
9,2
(8,1 – 10,6)
N = 146
1,08
(0,81 – 1,45)
0,586
Cellules squameuses
(N = 473)
9,4
(8,4 – 10,2)
N = 244
10,8
(9,5 – 12,1)
N = 229
1,23
(1,00 – 1,51)
0,050
Abréviations : IC : intervalle de confiance ; ITT : Population en Intention de Traiter ; N = taille population totale.
a statistiquement significatif pour la non infériorité, un intervalle de confiance entier pour le risque relatif bien en-dessous de 1,17645 fois la marge de non-infériorité (p < 0,001).
Graphique de Kaplan Meier sur la survie globale par histologie
A+C: Pemetrexed + Cisplatine
G+C: Gemcitabine + Cisplatine
Aucune différence cliniquement significative n'était observée entre les sous-groupes histologiques concernant le profil de tolérance de pemetrexed plus cisplatine.
Les patients traités avec pemetrexed et cisplatine nécessitaient moins de transfusions (16,4% versus 28,9 %, p < 0,001), de transfusions de globules rouges (16,1% versus 27,3 %, p < 0,001) et de transfusions de plaquettes (1,8% versus 4,5 %, p = 0,002). Les patients nécessitaient également une administration moindre d'érythropoïetine/darbopoïetine (10,4% versus 18,1 %, p < 0,001), GCSF/ GM-CSF (3,1% versus 6,1 %, p = 0,004), et de préparations à base de fer (4,3% versus 7,0 %, p = 0,021).
CBNPC, traitement de maintenance :
JMEN
Une étude clinique de phase 3 (JMEN) multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, a comparé l'efficacité et la tolérance du traitement de maintenance par pemetrexed plus meilleurs soins de support (BSC) (n = 441) par rapport au placebo plus meilleurs soins de support (BSC) (n = 222) chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV) dont la maladie n'a pas progressé après 4 cycles de traitement en première ligne avec un doublet contenant du cisplatine ou du carboplatine en association avec la gemcitabine, le paclitaxel, ou le docétaxel. Le doublet en traitement de première ligne contenant pemetrexed n'était pas inclus. Tous les patients inclus dans cette étude avaient un Performance Status ECOG de 0 ou 1. Les patients ont reçu le traitement de maintenance jusqu'à progression de la maladie. L'efficacité et la tolérance ont été évaluées dès randomisation après avoir complété le traitement en première ligne (induction). La médiane du nombre de cycles reçus par les patients a été de 5 cycles dans le bras pemetrexed et de 3,5 dans le bras placebo. Un total de 213 patients (48,3 %) a complété ≥ 6 cycles de traitement et un total de 103 patients (23,4 %) a complété ≥ 10 cycles de traitement avec pemetrexed.
L'étude a atteint son objectif principal et a montré une amélioration statistiquement significative en SSP dans le bras pemetrexed par rapport au bras placebo (n = 581, population revue indépendamment ; médiane de 4,0 mois et 2,0 mois, respectivement) (risque relatif = 0,60, 95 % IC : 0,49 - 0,73, p < 0,00001). La revue indépendante des scanners des patients a confirmé les conclusions de l'évaluation faite par l'investigateur concernant la SSP. La survie globale médiane pour la population globale (n = 663) était de 13,4 mois pour le bras pemetrexed et 10,6 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,79 (95 % IC = 0,65 - 0,95 ; p = 0,01192).
En accord avec les autres études cliniques avec pemetrexed, une différence en termes d'efficacité en fonction de l'histologie du CBNPC a été observée dans l'étude JMEN. Pour les patients atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde (n = 430, population revue indépendamment) la SSP médiane était de 4,4 mois pour le bras pemetrexed et de 1,8 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,47 (95 % IC = 0,37 – 0,60, p = 0,00001). La survie globale médiane pour les patients atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde (n = 481) était de 15,5 mois pour le bras pemetrexed et 10,3 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,70 (95% IC = 0,56-0,88, p = 0,002). En incluant la phase d'induction, la survie globale médiane chez les patients atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde était de 18,6 mois pour le bras pemetrexed et 13,6 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,71 (95% IC = 0,56-0,88, p = 0,002).
Les résultats sur la SSP et la survie globale chez les patients avec une histologie de type épidermoïde n'ont suggéré aucun avantage pour pemetrexed par rapport au placebo.
Il n'y a pas eu de différences cliniquement pertinentes observées concernant le profil de tolérance de pemetrexed au sein des sous-groupes histologiques.
JMEN : Graphique de Kaplan Meier sur la survie sans progression (SSP) et la survie globale versus placebo chez les patients atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde :
PARAMOUNT
Une étude clinique de phase 3 (PARAMOUNT) multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, a comparé l'efficacité et la tolérance de pemetrexed poursuivi en traitement de maintenance plus meilleurs soins de support (BSC) (n = 359) par rapport au placebo plus meilleurs soins de support (BSC) (n = 180) chez des patients atteints de CBNPC localement avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV) dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde et dont la maladie n'a pas progressé après 4 cycles de traitement en première ligne avec un doublet pemetrexed associé au cisplatine. Parmi les 939 patients traités par pemetrexed plus cisplatine en induction, 539 patients ont été randomisés pour un traitement de maintenance par pemetrexed ou par placebo.
Parmi les patients randomisés, 44,9% avaient une réponse complète ou partielle et 51,9% avaient une maladie stable suite au traitement pemetrexed plus cisplatine en induction. Les patients randomisés pour le traitement de maintenance devaient avoir un Performance Status ECOG de 0 ou 1. La durée médiane entre le début du traitement pemetrexed plus cisplatine en induction et le début du traitement de maintenance était de 2,96 mois pour les deux bras de traitement (bras pemetrexed et bras placebo).
Les patients randomisés ont reçu le traitement de maintenance jusqu'à progression de la maladie.
L'efficacité et la tolérance ont été évaluées à partir de la randomisation après avoir complété le traitement en première ligne (induction). Les patients ont reçu une médiane de 4 cycles de traitement de maintenance avec pemetrexed et 4 cycles de placebo. Un total de 169 patients (47,1 %) ont reçu au moins 6 cycles de pemetrexed en traitement de maintenance, ce qui représente un total d'au moins 10 cycles de pemetrexed.
L'étude a atteint son objectif principal et a montré une amélioration statistiquement significative de la
Survie Sans Progression (SSP) dans le bras pemetrexed par rapport au bras placebo (n = 472, revue indépendante de la population ; médianes respectives de 3,9 mois et 2,6 mois) (risque relatif = 0,64, IC à 95 % : 0,51 - 0,81, p = 0,0002). La revue indépendante des scanners des patients a confirmé les conclusions de l'évaluation faite par l'investigateur concernant la SSP.
Pour les patients randomisés, la SSP médiane évaluée par l'investigateur, mesurée depuis le début du traitement par pemetrexed plus cisplatine en induction, était de 6,9 mois pour le bras pemetrexed et 5,6 mois pour le bras placebo (risque relatif = 0,59, IC à 95% : 0,47 - 0,74).
Suite à un traitement d'induction avec pemetrexed plus cisplatine (4 cycles), le traitement par pemetrexed était statistiquement supérieur au placebo pour la Survie Globale (SG) (médiane de 13,9 mois versus 11,0 mois, HR = 0,78, 95%IC=0,64-0,96, p=0,0195). Au moment de l'analyse finale de la survie, 28,7% des patients étaient en vie ou perdus de vue dans le bras pemetrexed versus 21,7% dans le bras placebo. L'effet relatif du traitement par pemetrexed était consistant au sein des sous-groupes (incluant le stade de la maladie, la réponse à l'induction, le Performance Status ECOG, le statut de fumeur, le sexe, l'histologie et l'âge) et similaire à celui observé dans les analyses de SG et SSP non ajustées.
Les taux de survie à 1 an et à 2 ans des patients sous pemetrexed étaient de 58% et 32% respectivement, comparés à 45% et 21% pour les patients sous placebo. Depuis le début du traitement d'induction de première ligne avec pemetrexed plus cisplatine, la SG médiane des patients était de 16,9 mois pour le bras pemetrexed et de 14,0 mois pour le bras placebo (HR=0,78, 95%IC=0,64-0,96). Le pourcentage des patients ayant reçu un traitement après l'étude était de 64,3% pour pemetrexed et 71,7% pour le placebo.
PARAMOUNT : Graphique de Kaplan Meier sur la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) pour pemetrexed poursuivi en maintenance versus placebo chez les patients atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde (mesurée depuis la randomisation) :
Les profils de tolérance de pemetrexed en maintenance dans les 2 études JMEN et PARAMOUNT étaient similaires.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - usage parentéral

Les paramètres pharmacocinétiques du pemetrexed en monothérapie ont été évalués chez 426 patients cancéreux présentant différentes tumeurs solides recevant des doses de 0,2 à 838 mg/m2, en perfusion de 10 minutes. Le pemetrexed a un volume de distribution à l'équilibre de 9 l/m². Des études in vitro indiquent que le pemetrexed est lié à environ 81 % aux protéines plasmatiques. Cette liaison n'est pas notablement modifiée par une insuffisance rénale, de quelque degré qu'elle soit. Le métabolisme hépatique du pemetrexed est limité. Le pemetrexed est principalement éliminé dans les urines, 70 % à 90 % de la dose étant retrouvée inchangée dans les urines des premières 24 heures suivant l'administration. Les études in vitro indiquent que le pemetrexed est activement sécrété par OAT3 (transporteur d'anions organiques 3). La clairance systémique totale est de 91,8 ml/min et la demi-vie d'élimination est de 3,5 heures chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine de 90 ml/min). La variabilité inter-individuelle de la clairance est modérée (19,3 %).
L'exposition systémique totale (aire sous la courbe - AUC) et la concentration maximale (Cmax) augmentent proportionnellement à la dose. Les caractéristiques pharmacocinétiques du pemetrexed sont constantes d'un cycle à l'autre.
Les paramètres pharmacocinétiques du pemetrexed ne sont pas influencés par l'administration concomitante de cisplatine. La supplémentation en acide folique par voie orale et en vitamine B12 par voie intramusculaire n'affecte pas la pharmacocinétique du pemetrexed.

Effets indésirables

Effets indésirables - usage systémique
Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés reliés au pemetrexed, utilisé en monothérapie ou en association, sont une dépression médullaire à type d'anémie, neutropénie, leucopénie, thrombopénie ; ainsi que des toxicités gastro-intestinales, à type d'anorexie, nausées, vomissements, diarrhées, constipation, pharyngite, mucite et stomatite. D'autres effets indésirables incluent : toxicités rénales, élévation des aminotransférases, alopécie, fatigue, déshydratation, rash, infection/sepsis et neuropathie. Des effets rarement observés incluent : syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell.
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau suivant présente la fréquence et la sévérité des effets indésirables observés chez plus de 5 % des 168 patients atteints de mésothéliome inclus dans le bras recevant du cisplatine et du pemetrexed et des 163 patients atteints de mésothéliome inclus dans le bras recevant du cisplatine en monothérapie. Dans les deux bras de l'étude, ces patients n'avaient jamais reçu de chimiothérapie et ont été supplémentés en acide folique et en vitamine B12.
Effets indésirables
Estimation de la fréquence : Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100, < 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), Très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de sévérité.
Classe de système d'organe
Fréquence
Effet indésirable*
Pemetrexed/cisplatine
Cisplatine
(N = 168)
(N = 163)
Toxicité de tous grades (%)
Toxicité de grade 3 – 4 (%)
Toxicité de tous grades (%)
Toxicité de grade 3 – 4 (%)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
Neutropénie/ Granulocytopénie
56,0
23,2
13,5
3,1
Leucopénie
53,0
14,9
16,6
0,6
Anémie
26,2
4,2
10,4
0,0
Thrombopénie
23,2
5,4
8,6
0,0
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent
Déshydratation
6,5
4,2
0,6
0,6
Affections du système nerveux
Très fréquent
Neuropathie sensitive
10,1
0,0
9,8
0,6
Fréquent
Trouble du goût
7,7
0,0***
6,1
0,0***
Affections oculaires
Fréquent
Conjonctivite
5,4
0,0
0,6
0,0
Affections gastro-intestinale
Très fréquent
Diarrhée
16,7
3,6
8,0
0,0
Vomissements
56,5
10,7
49,7
4,3
Stomatite/ Pharyngite
23,2
3,0
6,1
0,0
Nausées
82,1
11,9
76,7
5,5
Anorexie
20,2
1,2
14,1
0,6
Constipation
11,9
0,6
7,4
0,6
Fréquent
Dyspepsie
5,4
0,6
0,6
0,0
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Eruption cutanée
16,1
0,6
4,9
0,0
Alopécie
11,3
0,0***
5,5
0,0***
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent
Elévation de la créatinine
10,7
0,6
9,8
1,2
Diminution de la clairance de la créatinine**
16,1
0,6
17,8
1,8
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Fatigue
47,6
10,1
42,3
9,2
* Se référer à la version 2 des critères Common Toxicity Criteria (CTC) du National Cancer Institute pour chaque grade de toxicité excepté pour le terme « Diminution de la clairance de la créatinine »
** dérivé du terme « Affections rénales/génito-urinaires ».
*** Selon les critères Common Toxicity Criteria (CTC) du National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998), trouble du goût et alopécie doivent être rapportés en Grade 1 ou 2 seulement.
Dans ce tableau, une limite de fréquence de 5 % a été utilisée pour l'inclusion de tous les effets indésirables considérés comme étant liés de façon possible avec l'administration de pemetrexed et de cisplatine par le rapporteur.
Les toxicités selon les critères CTC cliniquement significatives rapportées chez ≥ 1 % et ≤ 5 % des patients inclus dans le bras recevant du pemetrexed et du cisplatine ont inclus : insuffisance rénale, infection, fièvre, neutropénie fébrile, augmentation des ALAT, ASAT et GGT, urticaire et douleur thoracique.
Les toxicités selon les critères CTC cliniquement significatives rapportées chez < 1 % des patients inclus dans le bras recevant du pemetrexed et du cisplatine ont inclus arythmie et neuropathie motrice.
Le tableau suivant présente la fréquence et la sévérité des effets indésirables observés chez plus de 5 % des 265 patients inclus dans le bras recevant du pemetrexed avec une supplémentation en acide folique et en vitamine B12 et des 276 patients inclus dans le bras recevant du docetaxel. Tous les patients étaient atteints de cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, et avaient reçu une chimiothérapie antérieure.
Classe de système d'organe
Fréquence
Effet indésirable*
Pemetrexed
N = 265
Docetaxel
N = 276
Toxicité de tous grades (%)
Toxicité de grade 3 – 4
(%)
Toxicité de tous grades (%)
Toxicité de grade 3 – 4 (%)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
Neutropénie/ Granulocytopénie
10,9
5,3
45,3
40,2
Leucopénie
12,1
4,2
34,1
27,2
Anémie
19,2
4,2
22,1
4,3
Fréquent
Thrombopénie
8,3
1,9
1,1
0,4
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Diarrhée
12,8
0,4
24,3
2,5
Vomissement
16,2
1,5
12,0
1,1
Stomatite/ Pharyngite
14,7
1,1
17,4
1,1
Nausée
30,9
2,6
16,7
1,8
Anorexie
21,9
1,9
23,9
2,5
Fréquent
Constipation
5,7
0,0
4,0
0,0
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Elévation des SGPT (ALAT)
7,9
1,9
1,4
0,0
Elévation des SGOT (ASAT)
6,8
1,1
0,7
0,0
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Eruption cutanée/ Desquamation
14,0
0,0
6,2
0,0
Fréquent
Prurit
6,8
0,4
1,8
0,0
Alopécie
6,4
0,4**
37,7
2,2**
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Fatigue
34,0
5,3
35,9
5,4
Fréquent
Fièvre
8,3
0,0
7,6
0,0
* Se référer à la version 2 des critères Common Toxicity Criteria (CTC) du National Cancer Institute pour chaque grade de toxicité.
** Selon les critères Common Toxicity Criteria (CTC) du National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998), alopécie doit être rapportée en Grade 1 ou 2 seulement.
Dans ce tableau, une limite de fréquence de 5 % a été utilisée pour l'inclusion de tous les effets indésirables considérés comme étant liés de façon possible avec l'administration de pemetrexed par le rapporteur.
Les toxicités selon les critères CTC cliniquement significatives rapportées chez ≥ 1 % et ≤ 5 % des patients inclus dans le bras recevant du pemetrexed ont inclus : infection sans neutropénie, neutropénie fébrile, réaction allergique/hypersensibilité, augmentation de la créatinine, neuropathie motrice, neuropathie sensitive, érythème polymorphe et douleur abdominale.
Les toxicités selon les critères CTC cliniquement significatives rapportées chez < 1 % des patients inclus dans le bras recevant du pemetrexed ont inclus des arythmies supraventriculaires.
Les toxicités biologiques de grade 3 et 4 cliniquement significatives ont été similaires entre les résultats poolés de trois études de phase 2 du pemetrexed en monothérapie (n = 164) et les résultats de l'étude de phase 3 du pemetrexed en monothérapie décrite ci-dessus, à l'exception des neutropénies (respectivement 12,8% versus 5,3 %) et de l'élévation de l'alanine aminotransférase (respectivement 15,2% versus 1,9 %). Ces différences sont probablement dues aux différences dans les populations de patients, dans la mesure où les études de phase 2 ont inclus à la fois des patientes atteintes de cancer du sein n'ayant jamais reçu de chimiothérapie et des patientes atteintes de cancer du sein lourdement prétraitées avec des métastases hépatiques préexistantes et/ou un bilan de la fonction hépatique anormal avant traitement.
Le tableau suivant présente la fréquence et la sévérité des effets indésirables considérés comme possiblement reliés au traitement à l'étude, observés chez plus de 5 % des 839 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules inclus dans le bras recevant du cisplatine et du pemetrexed et 830 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules inclus dans le bras recevant du cisplatine et de la gemcitabine. Tous les patients recevaient la thérapie étudiée comme traitement initial du cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique et dans les deux groupes de traitement, les patients ont été totalement supplémentés en acide folique et en vitamine B12.
Classe de système d'organe
Fréquence
Effet indésirable**
Pemetrexed/ cisplatine
(N = 839)
Gemcitabine/ cisplatine
(N = 830)
Toxicité de tous grades (%)
Toxicité de grade 3 – 4
(%)
Toxicité de tous grades (%)
Toxicité de grade 3 – 4 (%)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
Anémie
33,0*
5,6*
45,7*
9,9*
Neutropénie/ Granulocytopénie
29,0*
15,1*
38,4*
26,7*
Leucopénie
17,8
4,8*
20,6
7,6*
Thrombopénie
10,1*
4,1*
26,6*
12,7*
Affections du système nerveux
Fréquent
Neuropathie sensitive
8,5*
0,0*
12,4*
0,6*

Contre-indications

Allaitement .
Association concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune .

Grossesse/Allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par pemetrexed.
Le pemetrexed peut entraîner des anomalies du matériel génétique. Il doit être conseillé aux hommes de ne pas concevoir d'enfant durant leur traitement et dans les 6 mois qui suivent son arrêt. Des mesures contraceptives ou l'abstinence sont recommandées.
Grossesse
Il n'y a pas de données concernant l'utilisation du pemetrexed chez la femme enceinte, cependant le pemetrexed, comme d'autres anti-métabolites, est suspecté d'entraîner des malformations lorsqu'il est administré pendant la grossesse. En effet, les études chez l'animal mettent en évidence une toxicité de la reproduction . Le pemetrexed ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, sauf cas de nécessité absolue, après avoir évalué le bénéfice pour la mère et le risque pour le foetus .
Allaitement
L'excrétion du pemetrexed dans le lait maternel est inconnue. En raison du risque d'effets indésirables chez le nouveau-né allaité, l'allaitement doit être interrompu lors d'un traitement par le pemetrexed .
Fertilité
Une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison du risque de stérilité irréversible.

Surdosage

Les symptômes rapportés en cas de surdosage incluent neutropénie, anémie, thrombopénie, mucite, polyneuropathie sensitive et éruption cutanée. Les complications prévisibles d'un surdosage incluent la dépression médullaire, se manifestant par une neutropénie, une thrombopénie et une anémie. De plus, une infection avec ou sans fièvre, une diarrhée et/ou une mucite peuvent être rapportées. En cas de suspicion de surdosage, la numération-formule sanguine des patients doit être surveillée et un traitement symptomatique sera mis en œuvre, selon les cas. L'utilisation d'acide folinique/folinate de calcium dans la prise en charge d'un surdosage de pemetrexed doit être envisagée.

Interactions avec d'autres médicaments

Le pemetrexed est principalement éliminé sous forme inchangée dans les urines par sécrétion tubulaire et dans une moindre mesure par filtration glomérulaire. L'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques (par exemple : les aminosides, les diurétiques de l'anse, les dérivés du platine, la ciclosporine) peut potentiellement diminuer la clairance du pemetrexed. Ces associations doivent être utilisées avec prudence. Si nécessaire, la clairance de la créatinine sera étroitement surveillée.
L'administration concomitante de substances également secrétées au niveau tubulaire (par exemple : le probénécide, la pénicilline) pourrait diminuer la clairance du pemetrexed. Des précautions doivent être prises lorsque ces médicaments sont associés au pemetrexed. Si nécessaire, la clairance de la créatinine devra être étroitement surveillée.
Chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 80 ml/min), de fortes doses d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, tel que l'ibuprofène > 1 600 mg/jour) et l'aspirine à dose plus élevée (≥ 1,3 g par jour) peuvent diminuer l'élimination du pemetrexed et par conséquent, augmenter la survenue d'effets indésirables dus au pemetrexed. Des précautions doivent donc être prises lors de l'administration concomitante de fortes doses d'AINS ou d'aspirine et de pemetrexed chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 80 ml/min).
Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale faible à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 79 ml/min), l'administration concomitante de pemetrexed et d'AINS (par exemple l'ibuprofène) ou d'aspirine à dose plus élevée doit être évitée les deux jours avant, le jour même et les deux jours suivant l'administration de pemetrexed .
En l'absence de données concernant les éventuelles interactions avec les AINS à demi-vie longue, tels que le piroxicam ou le rofecoxib, leur administration concomitante avec le pemetrexed chez les patients ayant une insuffisance rénale faible à modérée doit être interrompue pendant au moins cinq jours avant, le jour même, et au moins les deux jours suivant l'administration de pemetrexed . Si l'administration concomitante d'AINS est nécessaire, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite de la toxicité, en particulier gastro-intestinale et de la myélosuppressions du pemetrexed.
Le pemetrexed fait l'objet d'un métabolisme hépatique limité. Les résultats d'études in vitro sur microsomes hépatiques humains suggèrent que le pemetrexed n'inhiberait pas de manière cliniquement significative la clairance métabolique des médicaments métabolisés par les iso-enzymes CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 et CYP1A2.
Interactions communes à tous les cytotoxiques :
En raison de l'augmentation du risque thrombotique chez les patients cancéreux, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours des maladies, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et les cytotoxiques, imposent s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR (International Normalised Ratio).
Association concomitante contre-indiquée : vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle .
Association concomitante déconseillée : vaccins vivants atténués (excepté le vaccin contre la fièvre jaune, pour lequel l'association concomitante est contre-indiquée) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite) .

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