La posologie varie de 150 à 600 mg par jour, en deux ou en trois prises.
Epilepsie
Le traitement par prégabaline peut être instauré à la dose de 150 mg par jour administrée en deux ou trois prises.
En fonction de la réponse et de la tolérance du patient, la dose peut être augmentée à 300 mg par jour après 1 semaine. La dose maximale de 600 mg par jour peut être atteinte après un délai supplémentaire d'une semaine.
Trouble Anxieux Généralisé
La posologie varie de 150 à 600 mg par jour, en deux ou en trois prises. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée régulièrement.
Le traitement par prégabaline peut être instauré à la dose de 150 mg par jour. En fonction de la réponse et de la tolérance du patient, la dose peut être augmentée à 300 mg par jour après 1 semaine. Après un délai supplémentaire d'une semaine, la dose peut être augmentée à 450 mg par jour. La dose maximale de 600 mg par jour peut être atteinte après un délai supplémentaire d'une semaine.
Interruption du traitement par la prégabaline
Conformément aux pratiques cliniques actuelles, si le traitement par la prégabaline doit être interrompu, il est recommandé de le faire progressivement sur une période minimale d'1 semaine quelle que soit l'indication .
Patients insuffisants rénaux
La prégabaline est éliminée de la circulation générale principalement par voie rénale sous forme inchangée.
La clairance de la prégabaline étant directement proportionnelle à la clairance de la créatinine , chez les patients présentant une insuffisance rénale une réduction de la dose devra être établie individuellement en tenant compte de la clairance de la créatinine (Clcr), comme indiqué dans le Tableau 1, calculée selon la formule suivante :
Clcr (ml/min) = [(1,23 x [140 - âge (ans)] x poids (kg)) / créatinine sérique (µmol/l)] (x 0,85 pour les femmes)
La prégabaline est éliminée efficacement du plasma par hémodialyse (50 % du médicament en 4 heures). Pour les patients hémodialysés, la dose journalière de prégabaline doit être adaptée en tenant compte de la fonction rénale.
En plus de la dose journalière, une dose supplémentaire doit être administrée immédiatement après chaque hémodialyse de 4 heures (voir Tableau 1).
Tableau 1. Adaptation de la dose de prégabaline selon la fonction rénale
Clairance de la créatinine (Clcr) (ml/min)
Dose journalière totale de prégabaline*
Schéma posologique
Dose initiale (mg/jour)
Dose maximale (mg/jour)
≥ 60
150
600
BID ou TID
≥ 30 ; < 60
75
300
BID ou TID
≥ 15 ; < 30
25 - 50
150
Une fois par jour ou BID
< 15
25
75
Une fois par jour
Dose supplémentaire après hémodialyse (mg)
25
100
Dose unique
TID = trois doses séparées.
BID = deux doses séparées.
* La dose journalière totale (mg/jour) doit être divisée par le nombre de prises indiqué pour obtenir le nombre de mg par prise.
La dose supplémentaire est une dose complémentaire administrée en une seule prise.
Patients insuffisants hépatiques
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques .
Sujets âgés (de plus de 65 ans)
En raison d'une diminution de la fonction rénale, une réduction de la dose de prégabaline peut être nécessaire chez les patients âgés (voir utilisation chez les insuffisants rénaux).
Population pédiatrique
La sécurité d'emploi et l'efficacité de la prégabaline chez l'enfant de moins de 12 ans et chez l'adolescent (12-17 ans) n'ont pas été démontrées. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Prigabilon peut être pris au moment ou en dehors des repas.
Prigabilon est administré uniquement par voie orale.
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Informations sur les étapes du processus de fabrication du médicament
Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de fabrication
Douleurs neuropathiques :Prigabilon est indiqué dans le traitement des douleurs neuropathiques périphériques et centrales chez l'adulte.
Épilepsie :Prigabilon est indiqué chez l'adulte en association dans le traitement des crises épileptiques partielles avec ou sans généralisation secondaire.
Trouble anxieux généralisé :Prigabilon est indiqué dans le traitement du trouble anxieux généralisé (TAG) chez l'adulte.
Pharmacodynamique
La substance active, prégabaline, est un analogue [(S)-3-(aminométhyl)-5-acide méthylhexanoïque] de l'acide gamma-aminobutyrique.
La prégabaline se lie à une sous-unité auxiliaire (protéine α2-δ) des canaux calciques voltage-dépendants dans le système nerveux central.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - voie orale
Les caractéristiques pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de la prégabaline sont similaires chez les volontaires sains, chez les patients épileptiques recevant des médicaments antiépileptiques ainsi que chez les patients souffrant de douleurs chroniques.
Absorption :La prégabaline est rapidement absorbée lorsqu'elle est administrée à jeun, les pics plasmatiques apparaissant dans l'heure suivant l'administration d'une dose unique ou de doses multiples. La biodisponibilité orale de la prégabaline est estimée comme étant ≥ 90 % et est indépendante de la dose. Après administration répétée du produit, l'état d'équilibre est atteint dans un délai de 24 à 48 heures. Le taux d'absorption de la prégabaline diminue lorsque le médicament est administré avec des aliments, entraînant une diminution de la Cmax d'environ 25 à 30 % et un retard du Tmax d'environ 2,5 heures.Toutefois, l'administration de la prégabaline au cours du repas n'entraîne pas d'effet cliniquement significatif sur son taux d'absorption.
Distribution :Les études précliniques ont montré que la prégabaline traverse la barrière hémato-encéphalique chez les souris, les rats et les singes. Il a également été démontré que la prégabaline traverse le placenta chez les rates et est présente dans le lait des rates allaitantes. Chez l'homme, le volume de distribution apparent de la prégabaline après administration orale est d'environ 0,56 l/kg. La prégabaline ne se lie pas aux protéines plasmatiques.
Biotransformation :La prégabaline est très faiblement métabolisée chez l'homme. Après administration d'une dose de prégabaline radiomarquée, environ 98 % de la radioactivité retrouvée dans l'urine étaient de la prégabaline sous forme inchangée. Le dérivé N-méthylé de la prégabaline, le principal métabolite de la prégabaline retrouvé dans l'urine, représentait 0,9 % de la dose. Dans les études précliniques, aucune racémisation de l'énantiomère S de la prégabaline en énantiomère R n'a été mise en évidence.
Élimination :La prégabaline est éliminée de la circulation générale principalement par voie rénale sous forme inchangée.La demi-vie d'élimination de la prégabaline est d'environ 6,3 heures. La clairance plasmatique et la clairance rénale de la prégabaline sont directement proportionnelles à la clairance de la créatinine .L'adaptation de la dose chez les patients ayant une fonction rénale diminuée ou traités par hémodialyse est nécessaire .
Linéarité/Non-linéarité :La prégabaline présente une pharmacocinétique linéaire aux doses journalières recommandées. La variabilité pharmacocinétique interindividuelle observée avec la prégabaline est faible (< 20%). La pharmacocinétique de la prégabaline administrée à dose multiple est extrapolable à partir de celle obtenue lorsqu'elle est administrée à dose unique. Il n'est donc pas nécessaire d'effectuer des contrôles de routine des concentrations plasmatiques de prégabaline.
Sexe :Les essais cliniques montrent que les concentrations plasmatiques de prégabaline ne sont pas cliniquement différentes entre les hommes et les femmes.
Insuffisance rénale :La clairance de la prégabaline est directement proportionnelle à la clairance de la créatinine. De plus, la prégabaline est éliminée du plasma par hémodialyse (après une hémodialyse de 4 heures, les concentrations plasmatiques de la prégabaline sont réduites d'environ 50 %). Étant donné que l'élimination rénale est la voie d'élimination principale, une réduction posologique chez les insuffisants rénaux et un complément de dose après hémodialyse s'avèrent nécessaires .
Insuffisance hépatique :Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été menée chez les insuffisants hépatiques. Étant donné que la prégabaline ne subit pas de métabolisme important et qu'elle est essentiellement excrétée sous forme inchangée dans l'urine, une insuffisance hépatique ne devrait pas modifier significativement les concentrations plasmatiques de prégabaline.
Population pédiatrique :La pharmacocinétique de la prégabaline a été évaluée chez des patients pédiatriques épileptiques (tranches d'âge : de 1 à 23 mois, de 2 à 6 ans, de 7 à 11 ans et de 12 à 16 ans) à des niveaux de dose de 2,5, 5, 10 et 15 mg/kg/jour dans une étude pharmacocinétique et de tolérance.Après administration orale de prégabaline chez des patients pédiatriques à jeun, le temps nécessaire pour atteindre le pic plasmatique était en général similaire dans toutes les tranches d'âge. Ce pic était atteint entre 0,5 et 2 heures après administration de la dose.Les paramètres de Cmax et d'ASC de la prégabaline augmentaient de manière linéaire par rapport à l'augmentation de la dose dans chaque tranche d'âge. L'ASC était inférieure de 30 % chez les patients pédiatriques pesant moins de 30 kg en raison d'une plus forte clairance ajustée sur le poids corporel, de 43 % chez ces patients par comparaison aux patients dont le poids était ≥ 30 kg.La demi-vie terminale de la prégabaline était en moyenne de 3 à 4 heures environ chez les patients pédiatriques jusqu'à l'âge de 6 ans et de 4 à 6 heures à partir de l'âge de 7 ans.L'analyse pharmacocinétique de population a montré que la clairance de la créatinine était une covariable significative de la clairance orale de la prégabaline, que le poids corporel était une covariable significative du volume de distribution oral apparent de la prégabaline et que ces corrélations étaient similaires chez les patients pédiatriques et adultes.La pharmacocinétique de la prégabaline n'a pas été étudiée chez les patients de moins de 3 mois (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables, Pharmacodynamie).
Sujets âgés :La clairance de la prégabaline tend à diminuer avec l'âge. Cette diminution de la clairance orale de la prégabaline correspond à la diminution de la clairance de la créatinine liée à l'âge. Une réduction de la dose de prégabaline peut s'avérer nécessaire chez les patients qui présentent une fonction rénale diminuée en rapport avec l'âge .
Mères allaitantes :La pharmacocinétique a été évaluée chez 10 femmes allaitantes recevant 150 mg de prégabaline toutes les 12 heures (300 mg par jour), et cela au moins 12 semaines après l'accouchement. L'allaitement n'a eu que peu ou pas d'influence sur la pharmacocinétique de la prégabaline. A l'état d'équilibre, la prégabaline a été excrétée dans le lait maternel à des concentrations moyennes égales à environ 76 % des concentrations plasmatiques maternelles. La quantité ingérée par le nourrisson via le lait maternel (en supposant une consommation de lait moyenne de 150 ml/kg/j) d'une mère recevant 300 mg/j ou la dose maximale de 600 mg/j a été estimée respectivement à 0,31 ou 0,62 mg/kg/j. Ces quantités correspondent à environ 7 % de la dose maternelle quotidienne totale rapportée au poids (mg/kg).
Effets indésirables
Effets indésirables - voie orale
Le programme d'évaluation clinique de la prégabaline a été mené chez plus de 8900 patients exposés à la prégabaline, plus de 5600 d'entre eux l'ayant été dans le cadre d'essais en double aveugle contrôlés contre placebo. Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés ont été les étourdissements et la somnolence. Ces effets indésirables étaient généralement d'intensité légère à modérée. Dans toutes les études contrôlées, les interruptions de traitement liées aux effets indésirables ont été de 12 % pour les patients recevant la prégabaline et de 5 % pour ceux recevant le placebo. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l'arrêt du traitement par la prégabaline ont été les étourdissements et la somnolence.
Le tableau 2 ci-dessous énumère, par type et par fréquence, tous les effets indésirables survenus à une incidence supérieure à celle du placebo et chez plus d'un patient (très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
Les effets indésirables cités peuvent aussi être associés à la maladie sous-jacente et/ou aux médicaments concomitants.
Dans le traitement des douleurs neuropathiques centrales dues à une lésion de la moelle épinière, l'incidence des effets indésirables en général, des effets indésirables touchant le SNC et de la somnolence en particulier, a été accrue .
Les effets supplémentaires rapportés après commercialisation figurent dans la liste ci-dessous en italique.
Classe de systèmes d'organes
Effets indésirables
Infections et infestations
Fréquent
Nasopharyngite
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent
Neutropénie
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
Hypersensibilité
Rare
dème de Quincke, réaction allergique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent
Augmentation de l'appétit
Peu fréquent
Anorexie, hypoglycémie
Affections psychiatriques
Fréquent
Humeur euphorique, confusion, irritabilité, désorientation, insomnie, diminution de la libido,
Peu fréquent
Hallucinations, crises de panique, nervosité, agitation, dépression, humeur dépressive, exaltation, agression, humeur changeante, dépersonnalisation, manque du mot, rêves anormaux, augmentation de la libido, anorgasmie, apathie
Rare
Désinhibition
Affections du système nerveux
Très fréquent
Etourdissements, somnolence, céphalées
Fréquent
Ataxie, troubles de la coordination, tremblements, dysarthrie, amnésie, troubles de la mémoire, troubles de l'attention, paresthésies, hypoesthesie, sédation, troubles de l'équilibre, léthargie
Peu fréquent
Syncope, stupeur, myoclonie, perte de connaissance, hyperactivité psychomotrice, dyskinésie, vertiges de position, tremblement intentionnel, nystagmus, trouble cognitif, altération de la fonction mentale, trouble du langage, hyporéflexie, hyperesthésie, sensation de brûlure, agueusie, malaise
Rare
Convulsions, parosmie, hypokinésie, dysgraphie
Affections oculaires
Fréquent
Vision trouble, diplopie
Peu fréquent
Perte de la vision périphérique, troubles visuels, gonflement des yeux, anomalies du champ visuel, diminution de l'acuité visuelle, douleur oculaire, fatigue visuelle, photopsie, sécheresse oculaire, larmoiement, irritation des yeux
Rare
Perte de la vue, kératite, oscillopsie, altération de la vision stéréoscopique, mydriase, strabisme, halo visuel
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent
Vertiges
Peu fréquent
Hyperacousie
Affections cardiaques
Peu fréquent
Tachycardie, bloc auriculo-ventriculaire du premier degré, bradycardie sinusale, insuffisance cardiaque congestive
Rare
Allongement de l'intervalle QT, tachycardie sinusale, arythmie sinusale
Affections vasculaires
Peu fréquent
Hypotension, hypertension, bouffées de chaleur, bouffées vasomotrices, sensation de froid aux extrémités
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
dème périphérique, dème, troubles de la marche, chutes, sensation d'ébriété, sensations anormales, fatigue
Peu fréquent
dème généralisé, dème de la face, oppression thoracique, douleur, fièvre, soif, frissons asthénie
Investigations
Fréquent
Prise de poids
Peu fréquent
Augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, augmentation de la glycémie, diminution de la numération des plaquettes, augmentation de la créatininémie, diminution de la kaliémie, perte de poids
Rare
Diminution de la numération des globules blancs
* augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT), augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT)
Après interruption d'un traitement à court ou long terme par la prégabaline, des symptômes de sevrage ont été observés chez certains patients. Les réactions suivantes ont été rapportées : insomnie, céphalées, nausées, anxiété, diarrhée, syndrome grippal, convulsions, nervosité, dépression, douleurs, hyperhidrose, et étourdissements, suggérant une dépendance physique. Le patient doit en être informé en début de traitement.
Concernant l'interruption d'un traitement prolongé par la prégabaline, des données suggèrent que l'incidence et la sévérité des symptômes de sevrage peuvent être dose-dépendantes.
Population pédiatrique
Le profil de sécurité d'emploi de la prégabaline observé dans trois études pédiatriques chez des patients présentant des crises épileptiques partielles avec ou sans généralisation secondaire (étude d'efficacité et de sécurité d'emploi pendant 12 semaines chez des patients présentant des crises épileptiques partielles, n = 295 ; étude de pharmacocinétique et de tolérance, n = 65 ; et étude de suivi de la sécurité d'emploi en ouvert pendant 1 an, n = 54) était similaire à celui observé dans les études menées chez les patients adultes épileptiques. Les événements indésirables les plus fréquemment observés au cours de l'étude de 12 semaines avec le traitement par prégabaline ont été : somnolence, fièvre, infection des voies aériennes supérieures, augmentation de l'appétit, prise de poids et nasopharyngite .
Grossesse/Allaitement
Femmes en âge de procréer, contraception chez les hommes et les femmes :Le risque encouru chez l'homme étant inconnu, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace.
Grossesse :Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de la prégabaline chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction . Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.
Prigabilon ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d'une nécessité absolue (si les bénéfices pour la mère l'emportent clairement sur les risques potentiels pour le fœtus).
Allaitement :La prégabaline est excrétée dans le lait maternel . L'effet de la prégabaline sur les nouveau-nés/nourrissons n'est pas connu. La décision soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre le traitement avec la prégabaline doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité :Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les effets de la prégabaline sur la fertilité chez la femme.
Lors d'un essai clinique évaluant l'effet de la prégabaline sur la motilité des spermatozoïdes, les sujets hommes sains ont été exposés à une dose de 600 mg/jour. Aucun effet sur la motilité des spermatozoïdes n'a été observé après 3 mois de traitement.
Une étude de fertilité chez des rats femelles a montré des effets délétères sur la reproduction. Des études de fertilité chez des rats mâles ont montré des effets délétères sur la reproduction et le développement. La pertinence clinique de ces données n'est pas connue .
Surdosage
Au cours de la commercialisation, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés en cas de surdosage avec la prégabaline ont été : somnolence, état confusionnel, agitation et nervosité. Des crises convulsives ont également été rapportées.
Des cas de coma ont été rapportés dans de rares occasions.
Le traitement d'un surdosage avec la prégabaline est symptomatique et une hémodialyse peut être réalisée si nécessaire .
Interactions avec d'autres médicaments
Etant donné que la prégabaline est essentiellement éliminée sous forme inchangée dans les urines, qu'elle n'est que très faiblement métabolisée chez l'homme (moins de 2% de la dose sont retrouvés dans les urines sous forme de métabolites), qu'elle n'inhibe pas le métabolisme des médicaments in vitro et qu'elle ne se lie pas aux protéines plasmatiques, celle-ci est peu susceptible d'induire ou de subir des interactions pharmacocinétiques.
Etudes in vivo et analyse pharmacocinétique de population
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée dans les études in vivo entre la prégabaline et la phénytoïne, la carbamazépine, l'acide valproïque, la lamotrigine, la gabapentine, le lorazépam, l'oxycodone ou l'éthanol. Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que les antidiabétiques oraux, les diurétiques, l'insuline, le phénobarbital, la tiagabine et le topiramate, n'avaient pas d'effet cliniquement significatif sur la clairance de la prégabaline.
L'administration concomitante de prégabaline avec les contraceptifs oraux tels que la noréthistérone et/ou l'éthinylestradiol n'influence pas les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'une ou l'autre de ces substances.
Médicaments affectant le système nerveux central
La prégabaline peut potentialiser les effets de l'éthanol et du lorazépam. Dans les essais cliniques contrôlés, des doses orales multiples de prégabaline en administration concomitante avec l'oxycodone, le lorazépam ou l'éthanol n'ont pas entraîné d'effets cliniquement importants sur la fonction respiratoire. Au cours de l'expérience post-commercialisation, des notifications d'insuffisance respiratoire et de coma ont été rapportées chez des patients sous prégabaline et autres médicaments dépresseurs du système nerveux central (SNC). L'effet de la prégabaline semble s'additionner à celui de l'oxycodone sur l'altération de la fonction cognitive et motrice globale.
Interactions et sujet âgé
Aucune étude pharmacodynamique spécifique d'interaction n'a été conduite chez les sujets âgés volontaires. Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Prigabilon capsule.Comment utiliser,posologie,mode d'emploi et contre-indications.Les analogues- Medzai.net
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