Pharmacocinétique - voie orale
Absorption :Les études chez l'homme ont montré que le tacrolimus peut être absorbé à tous les niveaux du tractus gastro-intestinal.Après administration orale de gélules de tacrolimus, les concentrations sanguines maximales (Cmax) de tacrolimus sont atteintes en 1 à 3 heures environ. Chez certains patients, le tacrolimus semble être absorbé de manière continue sur une période prolongée, conduisant à un profil d'absorption relativement plat. La biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus est comprise entre 20 % et 25 %.Après administration orale (0,30 mg/kg/jour) à des transplantés hépatiques, l'état d'équilibre des concentrations de tacrolimus est atteint en 3 jours chez la majorité des patients.Chez des sujets sains, tacrolimus 0,5 mg, tacrolimus 1 mg et tacrolimus 5 mg gélules, se sont révélés bioéquivalents, lorsqu'ils ont été administrés à une dose équivalente.La vitesse et le taux d'absorption du tacrolimus sont augmentés à jeun. Ils sont diminués en présence d'aliments, l'effet étant plus prononcé après un repas riche en graisses et moindre après un repas riche en hydrates de carbone.Chez des transplantés hépatiques stables, la biodisponibilité orale du tacrolimus est diminuée en cas d'administration après un repas à teneur modérée en graisses (34 % de l'apport calorique). Des diminutions de l'AUC (27 %) et de la Cmax (50 %) ainsi qu'une augmentation du tmax (173 %) sont observées dans le sang total. Dans une étude chez des transplantés rénaux stables recevant du tacrolimus immédiatement après un petit déjeuner continental classique, l'effet sur la biodisponibilité orale a été moins prononcé. Des diminutions de l'AUC (2 à 12 %) et de la Cmax (15 à 38 %) et une augmentation du tmax (38 à 80 %) ont été observées sur sang total.La bile ne modifie pas l'absorption du tacrolimus.Il existe une forte corrélation entre l'AUC et les concentrations résiduelles sur sang total à l'état d'équilibre. Le suivi thérapeutique des concentrations résiduelles sur sang total permet donc une bonne estimation de l'exposition systémique.
Distribution et élimination :Chez l'homme, la cinétique du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite par un modèle bicompartimental.Dans la circulation systémique, le tacrolimus est fortement lié aux érythrocytes, avec pour résultat un rapport de distribution des concentrations sang total/plasma d'environ 20 pour 1. Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (> 98,8 %) aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine sérique et à la α-1- glycoprotéine acide.Le tacrolimus est largement distribué dans l'organisme. A l'état d'équilibre, le volume de distribution déterminé à partir des concentrations plasmatiques est d'environ 1300 l (sujets sains). La valeur correspondante à partir des concentrations dans le sang total est de 47,6 l en moyenne.La clairance du tacrolimus est faible. Chez des sujets sains, une clairance corporelle totale moyenne (TBC) de 2,25 l/h a été observée, (déterminée à partir des concentrations dans le sang total). Chez des patients adultes ayant reçu une transplantation hépatique, rénale ou cardiaque, des valeurs de 4,1 l/h, 6,7 l/h et 3,9 l/h, ont été respectivement observées. Chez les transplantés hépatiques, la TBC des enfants est près de deux fois supérieure à celle des adultes. Des facteurs tels que de faibles taux d'hématocrite et de protéines, entraînant une augmentation de la fraction libre du tacrolimus, ainsi qu'une induction du métabolisme par les corticoïdes, sont considérés comme responsables de l'augmentation des taux de clairance observés après transplantation.La demi-vie du tacrolimus est longue et variable. Chez des sujets sains, la demi-vie moyenne dans le sang total est d'environ 43 heures. Elle est respectivement de 11,7 heures et 12,4 heures, chez l'adulte et l'enfant transplantés hépatiques, et de 15,6 heures chez l'adulte transplanté rénal. Chez les transplantés, l'augmentation de la clairance contribue à la diminution de la demi-vie.
Métabolisme et biotransformation :Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie (principalement par le cytochrome P450-3A4) et dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites ont été identifiés mais un seul présente in vitro une activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus, les autres métabolites ne présentant qu'une activité immunosuppressive faible voire nulle. Dans la circulation systémique, un seul des métabolites inactifs est présent à faible concentration. Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas à l'activité pharmacologique du tacrolimus.
Excrétion :Après administration intraveineuse et orale de tacrolimus marqué au 14C, la plupart de la radioactivité est éliminée dans les fèces. Environ 2 % de la radioactivité est éliminée dans les urines. Moins de 1 % du tacrolimus est retrouvé sous forme inchangée dans les urines et les fèces, indiquant que le tacrolimus est presque totalement métabolisé avant d'être éliminé principalement par voie biliaire.
Effets indésirables - voie orale
Le profil des effets indésirables liés aux traitements immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la pathologie sous-jacente et de l'utilisation concomitante de nombreux autres médicaments.
La plupart des effets indésirables indiqués ci-dessous sont réversibles et/ou répondent à une réduction de la posologie. L'administration orale semble être associée à une incidence plus faible d'effets indésirables que l'administration intraveineuse. Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par ordre décroissant de fréquence d'apparition : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Comme avec d'autres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent fréquemment un risque accru d'infections (virales, bactériennes, fongiques, à protozoaires). L'évolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées ou localisées peuvent se développer.
Des cas de néphropathie à virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont Priluxid .
Tumeurs bénignes, malignes et non précisée (incluant kystes et polypes)
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs malignes. Des tumeurs bénignes mais aussi malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement par tacrolimus.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents : anémie, leucopénie, thrombocytopénie, leucocytose, anomalies
érythrocytaires
Peu fréquents : coagulopathies, anomalies de la coagulation et du temps de saignement,
pancytopénie, neutropénie
Rares : purpura thrombopénique idiopathique, hypoprothrombinémie
Fréquence indéterminée : érythroblastopénie acquise, agranulocytose, anémie hémolytique
Affections du système immunitaire
Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus .
Affections endocriniennes
Rare : hirsutisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents : hyperglycémie, diabète sucré, hyperkaliémie
Fréquents : hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie,
hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, diminution de l'appétit,
acidoses métaboliques, hyperlipidémie, hypercholestérolémie,
hypertriglycéridémie, autres anomalies électrolytiques
Peu fréquents : déshydratation, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hypoglycémie
Affections psychiatriques
Très fréquents : insomnies
Fréquents : signes d'anxiété, confusion et désorientation, dépression, humeur
dépressive, troubles de l'humeur, cauchemars, hallucinations, troubles
mentaux
Peu fréquents : troubles psychotiques
Affections du système nerveux
Très fréquents : tremblements, céphalées
Fréquents : convulsions, troubles de la conscience, paresthésies et dysesthésies,
neuropathies périphériques, vertiges, altération de l'écriture, troubles du
système nerveux
Peu fréquents : coma, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires
cérébraux, paralysie et parésie, encéphalopathie, troubles de l'élocution et
du langage, amnésie
Rare : hypertonie
Très rare : myasthénie
Affections oculaires
Fréquents : vision trouble, photophobie, troubles oculaires
Peu fréquent : cataracte
Rare : cécité
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquents : acouphènes
Peu fréquent : hypoacousie
Rare : surdité neurosensorielle
Très rares : troubles de l'audition
Affections cardiaques
Fréquents : coronaropathies ischémiques, tachycardie
Peu fréquents : arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque,
cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, arythmies
supraventriculaires, palpitations
Rares : épanchements péricardiques
Très rares : torsades de pointes
Affections vasculaires
Très fréquent : hypertension
Fréquents : hémorragies, accidents thromboemboliques et ischémiques, maladie
vasculaire périphérique, troubles vasculaires hypotensifs
Peu fréquents : infarctus, thrombose veineuse profonde d'un membre, collapsus
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents : dyspnée, affections du parenchyme pulmonaire, épanchement pleural,
pharyngite, toux, congestion et inflammations nasales
Peu fréquents : insuffisance respiratoire, affection des voies respiratoires, asthme
Rare : syndrome de détresse respiratoire aiguë
Affections gastro-intestinales
Très fréquents : diarrhées, nausées
Fréquents : inflammations gastro-intestinales, ulcérations et perforation des voies
digestives, hémorragies gastro-intestinales, stomatite et ulcération, ascite,
vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, signes et
symptômes dyspeptiques, constipation, flatulences, météorisme et
ballonnements, selles molles, signes et symptômes gastro-intestinaux
Peu fréquents : iléus paralytique, pancréatite aiguë et chronique, reflux gastro-sophagien,
altération de la vidange gastrique
Rares : subiléus, pseudokyste pancréatique
Affections hépatobiliaires
Fréquents : cholestase et ictère, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholangite
Rares : thrombose de l'artère hépatique, maladie veino-occlusive hépatique
Très rares : insuffisance hépatique, sténose des canaux biliaires
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents : prurit, rash, alopécie, acné, hypersudation
Peu fréquents : dermatite, photosensibilité
Rare : érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell)
Très rare : syndrome de Stevens-Johnson
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquents : arthralgies, spasmes musculaires, douleur des extrémités, dorsalgies.
Peu fréquents : troubles articulaires
Rare : diminution de la mobilité
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents : anomalies de la fonction rénale
Fréquents : insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, oligurie, nécrose tubulaire
rénale, néphropathie toxique, troubles urinaires, symptômes vésicaux et
urétraux
Peu fréquents : anurie, syndrome hémolytique et urémique
Très rares : néphropathie, cystite hémorragique
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquents : dysménorrhées et saignements utérins
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents : asthénie, fièvre, dème, douleur et gêne, altérations de la perception de la
température corporelle
Peu fréquents : défaillance multiviscérale, état pseudo-grippal, intolérance au chaud et au
froid, sensation d'oppression thoracique, sensation d'énervement,
impression de ne pas être dans son état normal
Rares : soif, chutes, oppression thoracique, ulcères
Très rare : augmentation du tissu adipeux
Investigations
Fréquents : anomalies des enzymes et de la fonction hépatiques, augmentation des
phosphatases alcalines sanguines, prise de poids
Peu fréquents : augmentation de l'amylase, anomalies de l'ECG, anomalies du pouls et de
la fréquence cardiaque, perte de poids, augmentation de la lactate
déshydrogénase sanguine
Très rares : anomalies de l'échocardiogramme, allongement de l'intervalle QT à
l'électrocardiogramme
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent : dysfonction primaire du greffon
Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou en l'absence de contrôle entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Suite à ces erreurs, un nombre de cas de rejet de l'organe transplanté ont été rapportés (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Description des effets indésirables sélectionnés
Des douleurs des extrémités ont été décrites dans un certain nombre de rapports de cas publiés en tant que syndrome douloureux induit par un inhibiteur de la calcineurine (SDIC). Celui-ci se manifeste typiquement par une douleur bilatérale et symétrique, intense, ascendante dans les membres inférieurs et peut être associé à des taux supra-thérapeutiques de tacrolimus. Le syndrome peut répondre à une réduction de dose du tacrolimus. Dans certains cas, il a été nécessaire de recourir à une immunosuppression alternative.