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Relium - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Relium appartient au groupe appelés Benzodiazépines. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - N05BA01.

Principe actif: DIAZÉPAM
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

Polfa Tarchomin S.A. (POLOGNE) - Relium - solution injectable - 10 mg/2 мл - П N015047/01-2003 - 13.08.2008

Polfa Tarchomin S.A. (POLOGNE) - Relium - comprimé enrobé - 5 mg - П N015047/02-2003 - 14.08.2008

Polfa Tarchomin S.A. (POLOGNE) - Relium - solution injectable (IM - IV) - 5 mg/ml - П N015047/01 - 13.08.2008


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Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • comprimé enrobé - 5 mg
  • comprimé pelliculé - 5 mg
  • solution injectable - 10 mg/2 мл
  • solution injectable IM - IV - 5 mg/ml

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Relium enregistré en Russie

Relium solution injectable

Polfa Tarchomin S.A. (POLOGNE)
Dosage: 10 mg/2 мл

Posologie et mode d'emploi Relium solution injectable

Solution injectable
La posologie sera essentiellement dépendante de la situation clinique.
Chez l'adulte, elle varie de 0,1 à 0,2 mg/kg par injection. On peut d'emblée administrer 1 à 2 ampoules par voie IM ou IV lente.
Cette dose pourra être renouvelée jusqu'à 4 fois par 24 heures, voire davantage en milieu hospitalier.
Injection intrarectale dans le traitement de la crise convulsive du nourrisson et de l'enfant:
La solution injectable est utilisée à la dose de 0,5 mg/kg de poids corporel (soit 0,1 ml de solution/kg), sans dépasser 10 mg.
La quantité voulue est prélevée à l'aide d'une seringue et injectée dans le rectum à l'aide d'une canule adaptable à la seringue.

Comment utiliser Relium Montrer plus >>>

Informations sur les étapes du processus de fabrication du médicament

Relium comprimé enrobé

Polfa Tarchomin S.A. (POLOGNE)
Dosage: 5 mg

Posologie et mode d'emploi Relium comprimé enrobé

Comprimé
Posologie standard
Pour un effet optimal, la posologie doit être soigneusement déterminée pour chaque cas particulier. Le traitement doit commencer à la dose efficace la plus faible appropriée pour l'affection particulière.
Afin d'obtenir des doses appropriées inférieures à 5 mg de diazépam, il convient d'utiliser d'autres produits.
Durée du traitement
La durée du traitement doit être aussi courte que possible. En général, le traitement ne doit pas durer plus de 4 semaines, y compris la période de réduction de la posologie. Le prolongement du traitement au-delà de cette période ne doit pas avoir lieu avant d'avoir réévalué l'état du patient.
Le patient doit être réévalué après une période maximale de 4 semaines, puis régulièrement par la suite, de manière à déterminer la nécessité du maintien du traitement.

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Informations sur les étapes du processus de fabrication du médicament

Relium solution injectable (IM - IV)

Polfa Tarchomin S.A. (POLOGNE)
Dosage: 5 mg/ml

Relium comprimé pelliculé

Polfa Tarchomin S.A. (POLOGNE)
Dosage: 5 mg


Comment utiliser, Mode d'emploi - Relium

Indications

Indications - usage systémique

Adulte
Traitement symptomatique à court terme (2-4 semaines) de l'anxiété sévère, invalidante ou qui provoque une détresse extrême chez le patient.
Traitement symptomatique du sevrage alcoolique aigu.

Pharmacodynamique

Le diazépam est un anxiolytique qui agit en modérant les symptômes anxieux caractérisés par une agitation et une tension nerveuse. Le diazépam exerce également un effet sédatif et myorelaxant accompagné de propriétés amnésiques.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - usage parentéral

Distribution
Après administration IV de diazépam, la décroissance des taux plasmatiques s'effectue en 2 phases: une phase de distribution rapide (30 à 60 minutes) où les concentrations atteignent des valeurs égales à celles obtenues après administration orale, puis une phase d'élimination plus lente.
Par voie IM, la biodisponibilité est médiocre (résorption partielle et retardée).
Le volume de distribution varie de 1 à 2 l/kg. La clairance totale plasmatique du diazépam, calculée après administration intraveineuse, est de 30 ml/min. Elle tend à diminuer lors d'administrations multiples.
La liaison aux protéines est importante, en moyenne de 95 à 98 %.
La demi-vie d'élimination plasmatique du diazépam est comprise entre 32 et 47 heures. L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques est atteint en une semaine au minimum.
Une relation concentration-effet n'a pu être établie pour cette classe de produits, en raison de l'intensité de leur métabolisme et du développement d'une tolérance.
Les benzodiazépines passent la barrière hémato-encéphalique ainsi que dans le placenta et le lait maternel. Pour le diazépam, le rapport lait/plasma est égal à 2.
Biotransformation et Elimination
Le foie joue un rôle majeur dans le processus de métabolisation des benzodiazépines, ce qui explique le pourcentage négligeable (< 0,1 %) de produit inchangé retrouvé au niveau urinaire.
Le métabolite principal du diazépam est le desméthyldiazépam, également actif, dont la demi-vie est plus longue que celle de la molécule-mère (entre 30 et 150 heures). L'hydroxylation de cette molécule est médiée par les isoenzymes CYP3A et CYP2C13 et donne naissance à deux autres métabolites actifs, l'oxazépam et le témazépam. L'inactivation se fait par glucuronoconjugaison, aboutissant à des substances hydrosolubles éliminées dans les urines.
Interactions pharmacocinétiques :
Le métabolisme oxydatif du diazépam, conduisant à la formation de N-déméthyldiazépam, de 3 hydroxydiazépam (tenazépam) et d'oxazépam, est médié par les isoenzymes CYP2C19 et CYP3A du cytochrome P450.
Comme l'a montré une étude in vitro, la réaction d'hydroxylation est réalisée principalement par l'isoforme CYP3A tandis que la N-déméthylation est médiée à la fois par le CYP3A et CYP2C19.
Les résultats des études in vivo chez des volontaires humains ont confirmé les observations in vitro.
En conséquence, les substrats qui sont des modulateurs du CYP3A et CYP2C19, peuvent potentiellement modifier la pharmacocinétique du diazépam.
Populations à risque
Sujet âgé: le métabolisme hépatique diminue ainsi que la clairance totale avec augmentation des concentrations à l'équilibre, de la fraction libre et des demi-vies. Il importe alors de diminuer les doses.
Insuffisant hépatique: on note une augmentation de la fraction libre (et donc du volume de distribution) ainsi que de la demi-vie.
Femme enceinte: le volume de distribution et la demi-vie du diazépam sont augmentés.

Pharmacocinétique - voie orale

Absorption
La résorption du diazépam est rapide: le tmax est compris entre 0,5 et 1,5 heure. La biodisponibilité est élevée et comprise entre 80 et 100 %.
Distribution
Le volume de distribution varie de 1 à 2 l/kg. La clairance totale plasmatique du diazépam, calculée après administration intraveineuse, est de 30 ml/min. Elle tend à diminuer lors d'administrations multiples.
La liaison aux protéines est importante, en moyenne de 95 à 98 %.
La demi-vie d'élimination plasmatique du diazépam est comprise entre 32 et 47 heures. L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques est atteint en une semaine au minimum.
Une relation concentration-effet n'a pu être établie pour cette classe de produits, en raison de l'intensité de leur métabolisme et du développement d'une tolérance.
Les benzodiazépines passent la barrière hémato-encéphalique ainsi que dans le placenta et le lait maternel. Pour le diazépam, le rapport lait/plasma est égal à 2.
Biotransformation et élimination
Le foie joue un rôle majeur dans le processus de métabolisation des benzodiazépines, ce qui explique le pourcentage négligeable (< 0,1 %) de produit inchangé retrouvé au niveau urinaire.
Le métabolite principal du diazépam est le desméthyldiazépam, également actif, dont la demi-vie est plus longue que celle de la molécule-mère (entre 30 et 150 heures). L'hydroxylation de cette molécule est médiée par les isoenzymes CYP3A et CYP2C13 et donne naissance à deux autres métabolites actifs, l'oxazépam et le témazépam. L'inactivation se fait par glucuronoconjugaison, aboutissant à des substances hydrosolubles éliminées dans les urines.
Interactions pharmacocinétiques :
Le métabolisme oxydatif du diazépam, conduisant à la formation de N-déméthyldiazépam, de 3 hydroxydiazépam (tenazépam) et d'oxazépam, est médié par les isoenzymes CYP2C19 et CYP3A du cytochrome P450.
Comme l'a montré une étude in vitro, la réaction d'hydroxylation est réalisée principalement par l'isoforme CYP3A tandis que la N-déméthylation est médiée à la fois par le CYP3A et CYP2C19.
Les résultats des études in vivo chez des volontaires humains ont confirmé les observations in vitro.
En conséquence, les substrats qui sont des modulateurs du CYP3A et CYP2C19, peuvent potentiellement modifier la pharmacocinétique du diazépam.
Populations à risque
Sujet âgé: le métabolisme hépatique diminue ainsi que la clairance totale avec augmentation des concentrations à l'équilibre, de la fraction libre et des demi-vies. Il importe alors de diminuer les doses.
Insuffisant hépatique: on note une augmentation de la fraction libre (et donc du volume de distribution) ainsi que de la demi-vie.
Femme enceinte: le volume de distribution et la demi-vie du diazépam sont augmentés.

Effets indésirables

Effets indésirables - voie orale

Somnolence, émotions engourdies, baisse de la vigilance, confusion mentale, fatigue, céphalées, étourdissements, faiblesse musculaire, ataxie ou vision double surviennent essentiellement au début du traitement, mais ils disparaissent généralement avec la poursuite de celui-ci. Des états confusionnels peuvent apparaître chez les patients âgés aux doses élevées. Il existe un risque accru de chutes et des fractures qui en découlent chez les patients âgés traités par benzodiazépines.
Une augmentation de la sécrétion salivaire et bronchique a été rapportée, en particulier chez l'enfant.
Amnésie
Une amnésie antérograde peut survenir aux posologies thérapeutiques, ce risque augmentant avec les posologies plus importantes. Ces effets amnésiques peuvent être associés à un comportement inapproprié .
Dépendance
Un traitement chronique (même à doses thérapeutiques) peut donner lieu à l'apparition d'une dépendance physique et psychique : l'arrêt du traitement pet entraîner un phénomène de sevrage ou de rebond . Des cas d'abus de benzodiazépines ont été rapportés.
Les fréquences des effets indésirables sont classées conformément à la convention suivante :
Très fréquent (≥ 1/10)
Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
Très rare (< 1/10 000)
Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).
Classe de système d'organes
Fréquence
Effets indésirables
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare
Très rare
Dyscrasie sanguine
Leucopénie
Affections du système immunitaire
Très rare
Anaphylaxie
Affections psychiatriques
Fréquent
Confusion mentale
Rare
Réactions psychiatriques et paradoxales telles que excitation, agitation, irritabilité, agressivité, délire, accès de colère, hallucinations, psychoses, perte de mémoire, cauchemars, comportement inapproprié et autres altérations du comportement.1
Misère affective, diminution de la vigilance et dépression.2
Affections du système nerveux
Très fréquent
Somnolence
Fréquent
Ataxie, diminution des capacités motrices, tremblements
Peu fréquent
Amnésie antérograde.3
Difficultés de concentration, troubles de l'équilibre, étourdissements, céphalées, difficultés d'élocution.
Rare
Perte de connaissance, insomnie, dysarthrie
Affections oculaires
Fréquence indéterminée
Troubles réversibles de la vision : vision trouble, diplopie, nystagmus
Affections cardiaques
Rare
Bradycardie, insuffisance cardiaque, y compris arrêt cardiaque
Affections vasculaires
Rare
Hypotension, syncope
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent
Dépression respiratoire
Rare
Arrêt respiratoire, augmentation des sécrétions bronchiques
Affections gastro-intestinales
Peu fréquent
Troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, constipation, diarrhées), augmentation de la sécrétion salivaire.
Rare
Sécheresse buccale, augmentation de l'appétit
Affections hépatobiliaires
Rare
Ictère, altérations des paramètres hépatiques (élévation de l'ALAT, de l'ASAT, de la phosphatase alcaline)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent
Réactions allergiques cutanées (prurit, érythème, rash)
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent
Myasthénie
Affections du rein et des voies urinaires
Rare
Rétention urinaire, incontinence
Affections des organes de reproduction et du sein
Rare
Gynécomastie, impuissance, augmentation ou diminution de la libido
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
Fatigue, symptômes de sevrage (anxiété, panique, palpitations, sudation, tremblements, troubles gastro-intestinaux, irritabilité, agressivité, troubles de la perception sensorielle, spasmes musculaires, sensation générale de malaise, perte de l'appétit, psychose paranoïde, délire et crises d'épilepsie).4
Investigations
Très rare
Élévation des transaminases
1 Connu pour se produire avec l'utilisation de benzodiazépines ou d'agents semblables aux benzodiazépines. Ces effets peuvent être assez graves. Ils sont plus susceptibles de se produire chez les enfants et les sujets âgés. Le diazépam doit être interrompu en cas de survenue de ces symptômes .
2 Une dépression pré-existante peut être dévoilée au cours d'un traitement par benzodiazépine.
3 Peut survenir aux doses thérapeutiques, le risque augmentant aux doses plus élevées. Ces effets amnésiques peuvent être associés à un comportement inapproprié .
4 La probabilité et le degré de sévérité des symptômes de sevrage dépendent de la durée du traitement, de la dose et du degré de dépendance.

Contre-indications

Relium est contre-indiqué chez les patients présentant :
Myasthénie grave.
Syndrome d'apnée du sommeil.
Insuffisance hépatique sévère.
Insuffisance respiratoire sévère.
Intoxication aiguë par d'autres substances actives ayant un effet sur le SNC (par ex., hypnotiques, analgésiques, antidépresseurs, antipsychotiques).

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer
Toute femme qui planifie une grossesse ou qui pense être enceinte doit se voir fortement conseiller de contacter son médecin dans l'optique d'arrêter le traitement.
Grossesse
Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur les fonctions de reproduction .
On dispose d'une quantité limitée de données sur l'utilisation du diazépam chez la femme enceinte.
Le risque de malformations chez l'être humain après administration de doses thérapeutiques de benzodiazépines en début de grossesse semble être faible, même si certaines études épidémiologiques suggèrent un risque accru de fente labio-palatine. Des cas de malformations et de retard mental ont été rapportés chez des enfants exposés avant la naissance à des surdosages ou à un empoisonnement par des benzodiazépines.
Lorsque le diazépam doit être administré pour des raisons médicales impérieuses au cours du dernier trimestre de la grossesse, ou à dose élevée dans les derniers jours juste avant l'accouchement, il faut s'attendre à des effets chez le nouveau-né, tels que : hypothermie, hypotonie (« syndrome du bébé flasque »), irrégularités de la fréquence cardiaque, troubles de la succion et dépression respiratoire, dus à l'effet pharmacologique de la substance.
En outre, les bébés dont les mères ont pris des benzodiazépines de façon régulière dans la dernière partie de la grossesse risquent de développer une dépendance physique et des symptômes de sevrage après la naissance.
Le diazépam ne doit être utilisé chez la femme enceinte qu'en cas d'absolue nécessité et à la dose la plus faible possible pendant une période minimale.
Allaitement
Le diazépam est excrété dans le lait maternel. Le diazépam ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
Les études réalisées chez le rat ont montré que l'administration de doses élevées entraînait une diminution du taux de gestations et du nombre de descendants vivants. Il n'y a pas de données chez l'être humain.

Surdosage

Dans tous les cas de surdosage, il convient d'évaluer si plusieurs agents sont impliqués, par exemple, dans une tentative de suicide. Les symptômes de surdosage sont plus prononcés en présence d'alcool ou de drogues entraînant une dépression du système nerveux central.
Symptômes
Les symptômes d'un léger surdosage comprennent : somnolence, confusion mentale et léthargie. Dans les cas plus graves, les symptômes peuvent inclure : ataxie, dysarthrie, hypotension et hypotonie. Un surdosage sévère peut donner lieu à une dépression circulatoire et respiratoire d'origine centrale (cyanose, perte de connaissance conduisant à une insuffisance respiratoire, arrêt cardiaque) et coma. Il est alors nécessaire d'admettre le patient en unité de soins intensifs. Dans la phase de récupération après un surdosage, une agitation importante a été rapportée.
Traitement
Après un surdosage par des benzodiazépines à prise orale, il est possible d'envisager d'induire les vomissements (dans l'heure qui suit le surdosage) si le patient est conscient ou de procéder à un lavage gastrique tout en veillant à protéger les voies respiratoires si le patient est inconscient. Du charbon activé peut être administré pour réduire l'absorption dans les premiers stades de l'intoxication. Les autres traitements doivent être administrés en fonction des symptômes et des besoins. Une attention particulière doit être prêtée aux fonctions respiratoire et cardiovasculaire à l'unité de soins intensifs.
Le recours au flumazénil, un antagoniste spécifique du récepteur des benzodiazépines, peut être envisagé pour l'inversion complète ou partielle des effets sédatifs des benzodiazépines. Le flumazénil doit uniquement être administré sous surveillance étroite. Étant donné la courte demi-vie du flumazénil, les symptômes d'empoisonnement à la benzodiazépine peuvent se manifester à nouveau après une courte période. Il demeure donc essentiel de surveiller attentivement l'état clinique du patient. Pour certains groupes de patients, le traitement par flumazénil est susceptible d'être utile, en particulier pour ce qui est d'éviter la nécessité de recourir à la respiration artificielle. Ceci s'applique par exemple aux patients ayant des affections respiratoires préexistantes ou risquant de présenter une insuffisance respiratoire, aux patients âgés et aux enfants.
Le flumazénil est destiné à être utilisé en traitement adjuvant, et non en remplacement d'une prise en charge adéquate d'un surdosage par benzodiazépine.
Il convient de prêter attention à l'induction de symptômes de sevrage et de convulsions, en particulier dans le cas des utilisateurs de longue date de benzodiazépines, et au risque d'empoisonnement mixte par des agents qui abaissent le seuil convulsivant (par ex., antidépresseurs tricycliques).

Interactions avec d'autres médicaments

Interactions pharmacodynamiques
Si le diazépam est utilisé avec d'autres agents à action centrale, il convient de prendre soigneusement en considération la pharmacologie des agents employés, en particulier avec les composés susceptibles de potentialiser l'effet du diazépam ou dont l'effet est susceptible d'être potentialisé par le diazépam. Il s'agit notamment des neuroleptiques, des anxiolytiques/sédatifs, des hypnotiques, des antidépresseurs, des anticonvulsivants, des antihistaminiques à action sédative, des antipsychotiques, des anesthésiques pour l'anesthésie générale et des analgésiques narcotiques. Cette utilisation concomitante risque de majorer les effets sédatifs et de provoquer une dépression des fonctions respiratoire et cardiovasculaire. L'utilisation concomitante d'analgésiques narcotiques risque de favoriser une dépendance psychique due à la majoration des effets euphorigènes.
Associations déconseillées
Alcool
Il ne faut pas consommer d'alcool pendant un traitement par diazépam en raison des effets inhibiteurs additifs sur le SNC et de la majoration des effets sédatifs .
Opiacés
L'utilisation concomitante de benzodiazépines et d'opiacés augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison de l'effet dépresseur additif sur le SNC. La posologie et la durée des traitements concomitants doivent être limitées .
Phénobarbital
Mécanisme : majoration de l'inhibition du SNC.
Effet : risque accru de sédation et de dépression respiratoire.
Clozapine
Mécanisme : synergie pharmacodynamique.
Effet : hypotension sévère, dépression respiratoire, perte de connaissance et arrêt respiratoire et/ou cardiaque potentiellement fatal. L'utilisation concomitante est donc déconseillée et doit être évitée.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
Théophylline
Mécanisme : un mécanisme hypothétique est la liaison compétitive de la théophylline aux récepteurs de l'adénosine dans le cerveau.
Effet : neutralisation des effets pharmacodynamiques du diazépam, par exemple, réduction de la sédation et des effets psychomoteurs.
Myorelaxants (suxaméthonium, tubocurarine)
Mécanisme : potentiel antagonisme pharmacodynamique.
Effet : intensité modifiée du blocage neuro-musculaire
Interactions pharmacocinétiques
Le diazépam est essentiellement métabolisé en métabolites pharmacologiquement actifs : le N-déméthyldiazépam, le témazépam et l'oxazépam. Le métabolisme oxydatif du diazépam fait intervenir les isoenzymes CYP3A4 et CYP2C19. L'oxazépam et le témazépam subissent ensuite une glucuroconjugaison. Les inhibiteurs du CYP3A4 et /ou du CYP2C19 peuvent entraîner des augmentations de la concentration en diazépam tandis que les inducteurs enzymatiques tels que la rifampicine, le millepertuis et certains antiépileptiques peuvent entraîner des diminutions importantes de la concentration plasmatique du diazépam
Associations déconseillées
Inducteurs
Rifamycines (rifampicine)
Mécanisme : la rifampicine est un inducteur puissant du CYP3A4 et elle augmente considérablement le métabolisme hépatique et la clairance du diazépam. Dans une étude menée chez des sujets sains recevant 600 mg ou 1,2 g par jour de rifampicine pendant 7 jours, la clairance du diazépam a été augmentée d'un facteur 4 environ. L'administration concomitante de rifampicine donne lieu à des diminutions importantes de la concentration en diazépam.
Effet : réduction de l'effet du diazépam. L'utilisation concomitante de rifampicine et de diazépam doit être évitée.
Carbamazépine
Mécanisme : la carbamazépine est un inducteur connu du CYP3A4 et elle augmente le métabolisme hépatique du diazépam. Ceci peut aboutir à une clairance plasmatique jusqu'à trois fois plus élevée et à une demi-vie plus courte du diazépam.
Effet : réduction de l'effet du diazépam.
Phénytoïne
Mécanisme - effet sur le diazépam : la phénytoïne est un inducteur connu du CYP3A4 et elle augmente le métabolisme hépatique du diazépam.
Mécanisme - effet sur la phénytoïne : le métabolisme de la phénytoïne peut être augmenté ou diminué ou rester non modifié par le diazépam de façon imprévisible.
Effet sur le diazépam : réduction de l'effet du diazépam.
Effet sur la phénytoïne : augmentation ou réduction de la concentration sérique de phénytoïne. Les concentrations de phénytoïne doivent être surveillées plus attentivement lorsque le diazépam est ajouté ou lorsqu'il est arrêté.
Phénobarbital
Mécanisme : le phénobarbital est un inducteur connu du CYP3A4 et il augmente le métabolisme hépatique du diazépam.
Effet : réduction de l'effet du diazépam.
Inhibiteurs
Agents antiviraux (atazanavir, ritonavir, délavirdine, éfavirenz, indinavir, nelfinavir, saquinavir)
Mécanisme : les agents antiviraux peuvent inhiber la voie métabolisme du CYP3A4 pour le diazépam
Effet : risque accru de sédation et de dépression respiratoire. L'utilisation concomitante doit donc être évitée.
Azolés (fluconazole, itraconazole, kétoconazole, voriconazole)
Mécanisme : augmentation des concentrations plasmatiques de benzodiazépines, due à l'inhibition de la voie métabolique du CYP3A4 et/ou du CYP2C19.
Fluconazole : l'administration concomitante avec 400 mg de fluconazole au premier jour et avec 200 mg au deuxième jour a augmenté d'un facteur 2,5 l'ASC d'une dose orale unique de 5 mg de diazépam et a allongé la demi-vie du diazépam, de 31 heures à 73 heures.
Voriconazole : une étude menée chez des sujets sains a établi que 400 mg de voriconazole administrés deux fois par jour au premier jour et 200 mg administrés deux fois par jour au deuxième jour entraînaient une augmentation d'un facteur 2,2 de l'ASC d'une dose orale unique de 5 mg de diazépam et allongeait la demi-vie du diazépam, de 31 heures à 61 heures.
Effet : risque accru d'effets indésirables et de toxicité de la benzodiazépine. L'utilisation concomitante doit être évitée ou la dose de diazépam doit être réduite.
Fluvoxamine
Mécanisme : la fluvoxamine inhibe le CYP3A4 et le CYP2C19, ce qui donne lieu à l'inhibition du métabolisme oxydatif du diazépam. L'administration concomitante de fluvoxamine entraîne une augmentation de la demi-vie et une augmentation d'environ 190 % des concentrations plasmatiques (ASC) du diazépam.
Effet : somnolence, diminution des performances psychomotrices et de la mémoire. Il faut utiliser de préférence des benzodiazépines qui sont métabolisées par une voie non oxydative.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
Inducteurs
Corticoïdes
Mécanisme : l'utilisation chronique des corticoïdes peut entraîner une augmentation du métabolisme du diazépam en raison de l'induction de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450, ou des enzymes responsables de la glucuroconjugaison.
Effet : réduction des effets du diazépam.
Inhibiteurs
Cimétidine
Mécanisme : la cimétidine inhibe le métabolisme hépatique du diazépam, ce qui réduit sa clairance et prolonge sa demi-vie. Dans une étude portant sur l'administration de 300 mg de cimétidine quatre fois par jour pendant 2 semaines, la concentration plasmatique combinée du diazépam et de son métabolite actif, le déméthyldiazépam, s'est révélée être augmentée de 57 %, mais cela n'a eu aucun effet sur les temps de réaction et les autres tests moteurs et intellectuels.
Effets : augmentation de l'action du diazépam et du risque de somnolence. Une réduction de la posologie de diazépam peut être nécessaire.
Oméprazole
Mécanisme : l'oméprazole inhibe la voie métabolique du CYP2C19 pour le diazépam. L'oméprazole prolonge la demi-vie d'élimination du diazépam et augmente les concentrations plasmatiques (ASC) du diazépam d'environ 30 à 120 %. Cet effet est constaté chez les métaboliseurs rapides du CYP2C19, mais pas chez les métaboliseurs lents, présentant une faible clairance du diazépam.
Effets : augmentation de l'action du diazépam. Une réduction de la posologie de diazépam peut être nécessaire.
Ésoméprazole
Mécanisme : l'ésoméprazole inhibe la voie métabolique du CYP2C19 pour le diazépam. L'administration concomitante avec l'ésoméprazole prolonge la demi-vie et augmente les concentrations plasmatiques (ASC) du diazépam d'environ 80 %.
Effet : Augmentation de l'effet du diazépam. Une réduction de la posologie de diazépam peut être nécessaire.
Isoniazide
Mécanisme : l'isoniazide inhibe les voies métaboliques du CYP2C19 et du CYP3A4 pour le diazépam. L'administration concomitante de 90 mg d'isoniazide deux fois par jour pendant 3 jours a entraîné un allongement de la demi-vie d'élimination du diazépam et une augmentation de 35 % de la concentration plasmatique (ASC) du diazépam.
Effet : augmentation de l'effet du diazépam.
Itraconazole
Mécanisme : augmentation de la concentration plasmatique du diazépam due à l'inhibition de la voie métabolique du CYP3A4. Dans une étude menée chez des sujets sains, un traitement par 200 mg d'itraconazole par jour pendant 4 jours a augmenté d'environ 15 % l'ASC d'une dose orale unique de 5 mg de diazépam. Toutefois, les tests de performances psychomotrices n'ont pas pu mettre en évidence d'interaction clinique significative.
Effet : augmentation potentielle de l'effet du diazépam.
Fluoxétine
Mécanisme : la fluoxétine inhibe le métabolisme du diazépam par l'intermédiaire de la voie du CYP2C19 et d'autres voies, entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques et une diminution de la clairance du diazépam.
Effet : augmentation de l'effet du diazépam. L'utilisation concomitante doit faire l'objet d'une surveillance étroite.
Disulfiram
Mécanisme : diminution du métabolisme du diazépam donnant lieu à un allongement de la demi-vie et à une augmentation de la concentration plasmatique du diazépam. L'élimination des métabolites N-déméthyl du diazépam est ralentie, ce qui risque de donner lieu à des effets sédatifs marqués.
Effet : risque accru d'inhibition du SNC, tel que sédation.
Contraceptifs oraux
Mécanisme - effet sur le diazépam : inhibition du mécanisme oxydatif du diazépam.
Mécanisme - effet sur les contraceptifs oraux : l'administration concomitante de diazépam et de contraceptifs oraux combinés s'est révélée entraîner des saignements intermenstruels. Le mécanisme de cette réaction n'est pas connu.
Effet sur le diazépam : augmentation des effets du diazépam.
Effet sur les contraceptifs oraux : des saignements intermenstruels ont été rapportés, mais pas d'échecs du traitement contraceptif.
Jus de pamplemousse
Mécanisme : on pense que le jus de pamplemousse inhibe le CYP3A4 et qu'il augmente la concentration plasmatique de diazépam. La Cmax est multipliée par 1,5 et l'ASC, par 3,2.
Effet : augmentation potentielle de l'effet du diazépam.
Autres
Cisapride
Mécanisme : absorption accélérée du diazépam.
Effet : augmentation passagère des effets sédatifs du diazépam administré par voie orale.
Lévodopa
Mécanisme : non connu.
Effet : l'utilisation concomitante avec le diazépam a entraîné une diminution des effets de la lévodopa dans un faible nombre de cas.
Acide valproïque
Mécanisme : le valproate déplace le diazépam de ses sites de liaison à l'albumine plasmatique et inhibe son métabolisme.
Effet : augmentation des concentrations sériques de diazépam.
Kétamine
Mécanisme : le diazépam inhibe de façon compétitive le métabolisme de la kétamine du fait de processus oxydatifs similaires. Un traitement préalable au diazépam entraîne un allongement de la demi-vie de la kétamine, ce qui a pour effet de potentialiser l'effet de celle-ci.
Effet : augmentation de la sédation.

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