Pharmacocinétique - voie orale
Absorption et biodisponibilité
Après administration orale, l'absorption de la moxifloxacine est rapide et pratiquement totale. La biodisponibilité absolue est de l'ordre de 91 %.
La pharmacocinétique est linéaire pour des doses uniques allant de 50 à 800 mg, et jusqu'à 600 mg, une fois par jour pendant 10 jours. Après administration d'une dose orale de 400 mg, le pic de concentration de 3,1 mg/l est atteint dans les 0,5 à 4 heures suivant l'administration. Les concentrations plasmatiques maximales et minimales à l'état d'équilibre (400 mg une fois par jour) sont respectivement de 3,2 et 0,6 mg/l. A l'état d'équilibre, l'exposition entre deux administrations est approximativement 30 % plus élevée qu'après la 1ère dose.
Distribution
La moxifloxacine est distribuée rapidement dans les compartiments extravasculaires. Après une dose de 400 mg, l'AUC est de 35 mg.h/l. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) est approximativement de 2 l/kg. Les expérimentations in vitro et ex vivo ont montré une liaison aux protéines plasmatiques de l'ordre de 40 à 42 %, indépendante de la concentration. La moxifloxacine est essentiellement liée à l'albumine sérique.
Au pic, les concentrations suivantes (moyenne géométrique) ont été observées après administration orale d'une dose unique de 400 mg :
Tissu | Concentration | Rapport site/plasma | |
Plasma | 3.1 mg/l | - | |
Salive | 3.6 mg/l | 0.75-1.3 | |
Liquide de bulle | 1.61 mg/l | 1.71 | |
Muqueuse bronchique | 5.4 mg/kg | 1.7-2.1 | |
Macrophages alvéolaires | 56.7 mg/kg | 18.6-70.0 | |
Liquide alvéolaire | 20.7 mg/l | 5-7 | |
Sinus maxillaire | 7.5 mg/kg | 2.0 | |
Sinus ethmoïdal | 8.2 mg/kg | 2.1 | |
Polypes nasaux | 9.1 mg/kg | 2.6 | |
Liquide interstitiel | 1.02 mg/l | 0.8-1.42,3 | |
Appareil génital féminin* | 10.24 mg/kg | 1.724 | |
*Administration intraveineuse d'une dose unique de 400 mg.
110 h après administration.
2Concentration de la fraction non liée.
3De 3 à 36 heures après administration.
4A la fin de la perfusion.
Biotransformation
La moxifloxacine subit une biotransformation de Phase II et est excrétée par les voies rénale et biliaire/fécale à l'état inchangé mais également sous la forme de deux métabolites, l'un sulfoconjugué (M1) et l'autre glucuroconjugué (M2). M1 et M2 sont les seuls métabolites significatifs pour l'homme et tous deux sont microbiologiquement inactifs.
Dans le cadre d'études in vitro et d'études cliniques de Phase I, il n'a pas été constaté d'interaction pharmacocinétique d'ordre métabolique avec d'autres médicaments subissant une biotransformation de Phase I impliquant les enzymes du cytochrome P450. Il n'y a pas d'élément en faveur d'un métabolisme oxydatif.
Élimination
La moxifloxacine est éliminée du plasma avec une demi-vie terminale moyenne de l'ordre de 12 heures. La clairance corporelle totale apparente moyenne après administration d'une dose de 400 mg est comprise entre 179 et 246 ml/min. La clairance rénale se situe entre 24 et 53 ml/min, suggérant une réabsorption tubulaire rénale partielle du produit.
Après administration d'une dose de 400 mg, la fraction de la dose administrée retrouvée sous forme de métabolites excrétés dans l'urine (environ 19 % sous forme inchangée, environ 2,5 % pour M1 et environ 14 % pour M2) et dans les fèces (environ 25 % sous forme inchangée, environ 36 % pour M1 et aucune trace pour M2) est approximativement de 96 %.
L'administration concomitante de ranitidine et de probénécide n'a pas modifié la clairance rénale de la moxifloxacine.
Personnes âgées et patients de faible poids corporel
Chez les personnes ayant un faible poids corporel (telles que les femmes) ainsi que chez les personnes âgées, des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées.
Insuffisance rénale
Les propriétés pharmacocinétiques de la moxifloxacine ne sont pas significativement différentes chez les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine > 20 ml/min/1,73 m2). Lorsque la fonction rénale diminue, les concentrations du métabolite M2 (glucuroconjugué) augmentent d'un facteur 2.5 (clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m2).
Insuffisance hépatique
Sur la base d'études pharmacocinétiques menées chez les patients insuffisants hépatiques (stades A et B de Child-Pugh), il est impossible de déterminer s'il y a ou non une différence entre ces patients et les volontaires sains. L'insuffisance hépatique s'accompagne d'une exposition plasmatique de M1 supérieure alors que l'exposition de la molécule mère est comparable à celle observée chez les volontaires sains. L'expérience clinique est limitée chez les patients insuffisants hépatiques.
Pharmacocinétique - usage parentéral
Absorption et biodisponibilité
Après administration d'une dose intraveineuse unique de 400 mg sur 1 heure, le pic de concentration plasmatique d'environ 4,1 mg/L est atteint à la fin de la perfusion, ce qui correspond à une augmentation moyenne d'environ 26% par rapport aux valeurs observées après administration orale (3,1 mg/L). L'AUC d'environ 39 mg.h/L après administration intraveineuse n'est que légèrement supérieure à celle observée après une administration orale (35 mg.h/L), conformément à une biodisponibilité absolue d'environ 91%.
Chez les patients, un ajustement posologique de la moxifloxacine intraveineuse en fonction de l'âge et du sexe n'est pas requis.
La pharmacocinétique est linéaire pour des doses uniques orales allant de 50 à 1200 mg, jusqu'à 600 mg en dose unique intraveineuse, ainsi que jusqu'à 600 mg, une fois par jour, pendant 10 jours.
Distribution
La moxifloxacine est distribuée rapidement dans les compartiments extravasculaires. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) est approximativement de 2 l/kg. Les expérimentations in vitro et ex vivo ont montré une liaison aux protéines plasmatiques de l'ordre de 40 à 42%, indépendante de la concentration en moxifloxacine. La moxifloxacine est essentiellement liée à l'albumine sérique.
Des concentrations maximales de 5,4 mg/kg et 20,7 mg/l (moyennes géométriques) ont été atteintes dans la muqueuse bronchique et dans le liquide alvéolaire, 2.2 heures après une dose orale. La concentration maximale correspondante dans les macrophages alvéolaires était de 56,7 mg/kg. Des concentrations de 1,75 mg/l dans le liquide de bulle ont été observées 10 heures après administration intraveineuse. Des concentrations de la fraction non liée de l'antibiotique, identiques aux concentrations plasmatiques, ont été retrouvées dans le liquide interstitiel, avec une valeur maximale de 1.0 mg/L (moyenne géométrique) obtenue environ 1.8 heures après administration intra-veineuse.
Biotransformation
La moxifloxacine subit une biotransformation de Phase II et est excrétée par les voies rénale (approximativement 40 %) et biliaire/fécale (approximativement 60%) à l'état inchangé mais également sous la forme de deux métabolites, l'un sulfoconjugué (M1) et l'autre glucuroconjugué (M2). M1 et M2 sont les seuls métabolites significatifs pour l'homme et tous deux sont microbiologiquement inactifs.
Dans le cadre d'études in vitro et d'études cliniques de Phase I, il n'a pas été constaté d'interaction pharmacocinétique d'ordre métabolique avec d'autres médicaments subissant une biotransformation de Phase I impliquant les enzymes du cytochrome P450. Il n'y a pas d'élément en faveur d'un métabolisme oxydatif.
Elimination
La moxifloxacine est éliminée du plasma avec une demi-vie terminale moyenne de l'ordre de 12 heures. La clairance corporelle totale apparente moyenne après administration d'une dose de 400 mg est comprise entre 179 et 246 ml/min. Suite à une perfusion intraveineuse de 400 mg, la fraction de la dose administrée retrouvée sous forme inchangée est approximativement de 22 % dans l'urine et de 26 % dans les fécès. La dose retrouvée (sous forme inchangée et métabolites) est approximativement de 98 % après administration intraveineuse. La clairance rénale se situe entre 24 et 53 ml/min., suggérant une réabsorption tubulaire rénale partielle du produit. L'administration conjointe de moxifloxacine et de ranitidine ou de probénécide n'a pas modifié la clairance rénale de la moxifloxacine.
Insuffisance rénale
Les propriétés pharmacocinétiques de la moxifloxacine ne sont pas significativement différentes chez les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine > 20 ml/min./1,73m²). Lorsque la fonction rénale diminue, les concentrations du métabolite M2 (glucuroconjugué) augmentent d'un facteur 2.5 (clairance de la créatinine < 30 ml/min./1,73 m²).
Insuffisance hépatique
Sur la base d'études pharmacocinétiques menées chez les patients insuffisants hépatiques (stades A et B de Child-Pugh), il est impossible de déterminer s'il y a ou non une différence entre ces patients et les volontaires sains. L'insuffisance hépatique s'accompagne d'une exposition plasmatique de M1 supérieure alors que l'exposition de la molécule mère est comparable à celle observée chez les volontaires sains. L'expérience clinique est limitée chez les patients insuffisants hépatiques.
Effets indésirables - usage systémique
Les événements indésirables décrits sous moxifloxacine 400 mg dans les essais cliniques (traitement par voie orale et séquentiel), classés selon les catégories de fréquence, sont énumérés ci-dessous.
Hormis les nausées et les diarrhées, tous les événements indésirables ont été observés à une fréquence inférieure à 3 %.
Fréquents | Peu fréquents | Rares | Très rares | |
≥ 1/100 à < 1/10 | ≥ 1/1000 à < 1/100 | ≥ 1/10 000 à < 1/1000 | ≤ 1/10 000 | |
Infections et Infestations | |
Surinfections bactériennes ou fongiques dues à un microorganisme résistant telles que candidoses orales ou vaginales | | | | |
Troubles hématologiques et du système lymphatique | |
| Anémie | | Augmentation du taux de prothrombine / diminution de l'INR | |
| Leucopénie(s) | | |
| Neutropénie | | | |
| Thrombopénie | | | |
| Thrombocytémie | | | |
| Eosinophilie sanguine | | | |
| Allongement du temps de Quick / augmentation de l'INR | | | |
Troubles du système immunitaire | |
| Réactions allergiques | Réactions anaphylactiques dont très rare choc pouvant mettre en jeu le pronostic vital . | | |
| | dème allergique /dème de Quincke (y compris dème laryngé pouvant mettre en jeu le pronostic vital) | | |
Métabolisme et nutrition | |
| Hyperlipidémie | Hyperglycémie | | |
| | Hyperuricémie | | |
Troubles psychiatriques | |
| Réactions d'anxiété | Instabilité émotionnelle | Dépersonnalisation | |
| Hyperactivité psychomotrice / agitation | Dépression (dans de très rares cas pouvant aboutir à des actes d'auto-agression) | Réactions psychotiques (pouvant aboutir à des actes d'auto-agression) | |
| | Hallucinations | | |
Troubles du système nerveux | |
Céphalées | Par- et Dysesthésies | Hypoesthésies | Hyperesthésies | |
Sensations vertigineuses | Altération du goût (y compris perte du goût dans de très rares cas) | Altération de l'odorat (y compris perte de l'odorat) | | |
| Confusion et désorientation Troubles du sommeil (particulièrement insomnie) Tremblements Vertiges Somnolence | Rêves anormaux Troubles de la coordination (y compris troubles de la marche en particulier dus aux étourdissements ou aux vertiges) Convulsions y compris grand mal | | |
| | Troubles de l'attention | | |
| | Troubles de la parole | | |
| | Amnésie | | |
Troubles oculaires | |
| Troubles visuels y compris diplopie et vision floue (en particulier au cours de réactions du SNC) | | | |
Troubles de l'oreille et du labyrinthe | |
| | Acouphènes | | |
Troubles cardiaques | |
Allongement de l'intervalle QT chez des patients hypokaliémiques | Allongement de l'intervalle QT Palpitations Tachycardie Fibrillation auriculaire Angor | Tachyarythmies ventriculaires Syncope (perte de connaissance brève et aiguë) Hypertension Hypotension | Arythmies cardiaques (non spécifiées) Torsade de pointes Arrêt cardiaque | |
| Vasodilatation | | | |
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux | |
| Dyspnée (y compris asthme) | | | |
Troubles gastro-intestinaux | |
Nausées | Anorexie | Dysphagie | | |
Vomissements | Constipation | Stomatites | | |
Douleurs gastro-intestinales et abdominales Diarrhée | Dyspepsie Flatulence Gastrite Augmentation de l'amylasémie | Colites associées aux antibiotiques (y compris colite pseudomembraneuse associée dans de très rares cas à des complications mettant en jeu le pronostic vital) | | |
Affections hépato-biliaires | |
Elévation des transaminases | Altération de la fonction Ictère hépatique (dont augmentation des LDH) Augmentation de la bilirubine | Ictére Hépatite (essentiellement cholestatique) | Hépatite fulminante pouvant aboutir à une insuffisance hépatique mettant en jeu le pronostic vital | |
| Augmentation de la gamma-glutamyl-transférase | | | |
| Augmentation des phosphatases alcalines | | | |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |
| Prurit Rash Urticaire Sécheresse cutanée | | Réactions cutanées bulleuses à type de syndrome de Stevens - Johnson ou syndrome de Lyell (pouvant mettre en jeu le pronostic vital) | |
Système musculo-squelettique, conjonctif et osseux | |
| Arthralgies Myalgies | Tendinites | Tendinites des tendons | |
| | Crampes musculaires | Arthrite | |
| | Fasciculations | Rigidité musculaire | |
| | | Exacerbation des symptômes de myasthénie grave | |
Affections du rein et des voies urinaires | |
| Déshydratation | Altération de la fonction rénale (dont augmentation de la créatinine et urée) Insuffisance rénale | | |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |
| Sensation de mal-être (essentiellement asthénie ou fatigue) | dème | | |
| Douleurs (incluant douleurs dorsales, thoraciques, pelviennes et des extrémités) | | | |
| Sudation | | | |
Les effets secondaires suivants ont été rapportés dans de très rares cas au cours d'un traitement avec d'autres fluoroquinolones. Ils sont donc susceptibles de survenir également au cours d'un traitement avec la moxifloxacine: perte de vision transitoire, hypernatrémie, hypercalcémie, hémolyse, rhabdomyolyse, réactions de photosensibilité .
Interactions avec d'autres médicaments
Interactions avec des médicaments
Un effet additif sur l'allongement de l'intervalle QT ne peut être exclu lors de l'administration conjointe de moxifloxacine et d'autres médicaments pouvant allonger l'intervalle QTc. Cet effet peut entrainer une augmentation du risque d'arythmie ventriculaire, notamment des torsades de pointes.
antiarythmiques de classe IA (exemple : quinidine, hydroquinidine, disopyramide),
antiarythmiques de classe III (exemple : amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide),
antipsychotiques (exemple : phénothiazines, pimozide, sertindole, halopéridol, sultopride),
antidépresseurs tricycliques,
certains antimicrobiens (saquinavir, sparfloxacine, érythromycine IV, pentamidine, antipaludiques particulièrement halofantrine),
certains antihistaminiques (terfénadine, astémizole, mizolastine),
autres (cisapride, vincamine IV, bépridil, diphémanil).
La moxifloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients traités par des médicaments pouvant provoquer une hypokaliémie (par exemple diurétiques de l'anse et diurétiques thiazidiques, laxatifs et lavements (à fortes doses), corticoïdes, amphotéricine B) ou induire une bradycardie cliniquement significative.
Après administration répétée chez le volontaire sain, la moxifloxacine augmente la Cmax de la digoxine d'environ 30 % sans conséquence sur l'AUC ni sur la concentration résiduelle. Aussi, aucune précaution d'emploi n'est nécessaire lors d'une administration conjointe de moxifloxacine et de digoxine.
Lors d'études menées chez les patients diabétiques, l'administration concomitante de moxifloxacine orale et de glibenclamide a conduit à une diminution d'environ 21 % des Cmax de glibenclamide. L'association de glibenclamide et de moxifloxacine peut théoriquement provoquer une hyperglycémie légère et transitoire. Cependant, les modifications pharmacocinétiques du glibenclamide observées n'ont pas eu de traduction pharmacodynamique (glycémie, insulinémie). Aucune interaction cliniquement significative n'a donc été constatée entre la moxifloxacine et le glibenclamide.
Modifications de l'INR
De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques, notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des tétracyclines, du cotrimoxazole et certaines céphalosporines. Le contexte infectieux et inflammatoire, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part de la maladie infectieuse et du traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR (International Normalised Ratio). Aussi, il sera prudent d'effectuer un contrôle plus fréquent de l'INR et si nécessaire, d'adapter la posologie de l'anticoagulant oral.
Les études cliniques n'ont montré aucune interaction avec les médicaments suivants : ranitidine, probénécide, contraceptifs oraux, suppléments calciques, morphine administrée par voie parentérale, théophylline, ciclosporine ou itraconazole.
Des études d'interaction in vitro avec le cytochrome P-450 ont confirmé ces données. Au vu des résultats, une interaction métabolique via le cytochrome P-450 est improbable.
Interaction avec l'alimentation
Il n'existe pas d'interaction cliniquement pertinente entre la moxifloxacine et l'alimentation, produits laitiers inclus.