Pharmacocinétique - usage parentéral
Chez l'adulte, après une administration par voie orale de 10 à 60 mg/m² d'idarubicine, celle-ci était rapidement absorbée, avec l'obtention de concentrations plasmatiques maximales de 4 à 12,65 ng/ml 1 à 4 heures après l'administration. La demi-vie terminale était de 12,7±6,0 heures (moyenne ± ET). Après une administration intraveineuse d'idarubicine chez l'adulte, la demi-vie terminale était de 13,9±5,9 heures, semblable à celle observée après l'administration orale.
Après administration intraveineuse, l'idarubicine est largement métabolisée en métabolite actif, l'idarubicinol, qui est éliminé plus lentement, avec T1/2 plasmatique comprise entre 41 et 69 heures. Le médicament est éliminé par excrétion biliaire et rénale, principalement sous la forme d'idarubicinol.
Les études de concentration cellulaire du médicament (cellules nucléées sanguines et médullaires) chez des patients leucémiques ont montré que les concentrations maximales d'idarubicine sont atteintes quelques minutes après l'injection.
Les concentrations d'idarubicinol et d'idarubicine dans les cellules nucléées sanguines et médullaires sont plus de 100 fois celles du plasma. La vitesse de disparition de l'idarubicine du plasma et des cellules était pratiquement comparable à la demi-vie terminale d'environ 15 heures. La demi-vie terminale de l'idarubicinol dans les cellules était d'environ 72 heures.
Population pédiatrique :
Les mesures des paramètres pharmacocinétiques chez 7 patients pédiatriques recevant de l'idarubicine par voie intraveineuse à des doses allant de 15 à 40 mg/m²/3 jours de traitement ont mis en évidence une demi-vie médiane de l'idarubicine de 8,5 heures (intervalle : 3,6 26,4 h). Le métabolite active idarubicinol s'est accumulé pendant les 3 jours de traitement, et affichait une demi-vie médiane de 43,7 heures (intervalle : 27,8 131 h).
Dans une autre étude, les mesures des paramètres pharmacocinétiques chez 15 patients pédiatriques recevant de l'idarubicine par voie orale à des doses allant de 30 à 50 mg/m² pendant les 3 jours de traitement, la concentration plasmatique maximale d'idarubicine était de 10,6 ng/mL (intervalle : 2,7 16,7 ng/mL à la dose de 40 mg/m²). La demi-vie terminale médiane de l'idarubicine était de 9,2 heures (intervalle : 6,4 25,5 h). Une accumulation importante d'idarubicinol a été observée au cours de la période de traitement de 3 jours. La valeur de la demi-vie terminale de l'idarubicine observée après administration intraveineuse était comparable à celle observée après une administration orale chez les patients pédiatriques.
Étant donné que la Cmax de l'idarubicine est similaire chez les enfants et les adultes après des administrations orales, la cinétique d'absorption ne semble pas différer entre les adultes et les enfants.
Les valeurs des demi-vies d'élimination de l'idarubicine chez les enfants et les adultes diffèrent après des administrations orales et intraveineuses :
Les valeurs de 30 à 107,9 L/h/m² rapportées pour la clairance corporelle totale de l'idarubicine chez les adultes sont supérieures aux valeurs de 18 à 33 l/h/m² rapportées chez les populations pédiatriques. Bien que l'idarubicine ait un très large volume de distribution aussi bien chez l'adulte que chez l'enfant, suggérant une liaison tissulaire importante du médicament, la demi-vie d'élimination plus courte et la clairance corporelle totale inférieure ne sont pas entièrement expliquées par un volume de distribution apparent plus faible chez l'enfant que chez l'adulte
Effets indésirables - voie orale
Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au cours du traitement par Rubide avec les fréquences suivantes : très fréquent (³1/10), fréquent (³1/100, <1/10), peu fréquent (³1/1000, <1/100), rare (³1/10 000, <1/1000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations :
Très fréquent : Infection.
Peu fréquent : Sepsis/septicémies.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées :
Peu fréquent : Leucémies secondaires (leucémies myéloïdes aiguës, et syndrome myélodysplasique).
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Très fréquent : Anémies, leucopénies, neutropénies, neutropénie fébrile, pancytopénies, thrombocytopénies.
Affections du système immunitaire :
Très rare : Anaphylaxie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très fréquent : Anorexie.
Peu fréquent : Hyperuricémie (syndrome de lyse tumorale), déshydratation.
Fréquence indéterminée : Hyperphosphorémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperphosphaturie (syndrome de lyse tumorale).
Affections cardiaques :
Très fréquent : Tachycardie sinusale, tachyarythmies, bradycardie, diminution asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche.
Fréquent : Cardiomyopathie.
Peu fréquent : Anomalies de l'ECG (dont modifications non spécifiques du segment ST), infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive.
Très rare : Bloc auriculo-ventriculaire, bloc de branche, myocardite, péricardite.
Affections vasculaires :
Fréquent : Phlébite, thrombose veineuse profonde, hémorragies.
Peu fréquent : Choc.
Très rare : Bouffées de chaleur, embolie pulmonaire.
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent : Nausées, vomissements et diarrhées, mucite/stomatite, douleurs abdominales ou sensations de brûlures.
Fréquent : Hémorragies du tractus gastro-intestinal, coliques.
Peu fréquent : sophagites et colites (incluant des entérocolites sévères/ entérocolites neutropéniques avec perforation).
Très rare : Erosions/ulcérations.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Toxicité locale (fréquence indéterminée) :
En cas d'extravasation : douleur locale, lésions tissulaires sévères (formation de vésicules, inflammation sévère du tissu sous-cutané).
En cas de réaction au point d'injection : scléroses au sein des petits vaisseaux.
Très fréquent : Alopécie.
Fréquent : Rash, prurit, réactions cutanées réactivées dans la zone irradiée.
Peu fréquent : Urticaire, hyperpigmentation cutanée et unguéale, cellulite pouvant être sévère, nécrose tissulaire.
Très rare : Erythème acral.
Affections du rein et des voies urinaires :
Très fréquent : Coloration en rouge des urines 1 à 2 jours après administration.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent : Fièvre, céphalée, frisson
Investigations:
Très fréquent : Diminutions asymptomatiques de la fraction d'éjection ventriculaire gauche, anomalies de l'ECG (anomalie de l'onde T).
Fréquent : Elévations des enzymes hépatiques et de la bilirubine.
Affection du système nerveux
Rare : hémorragie cérébrale.
Système hématopoïétique
Une myélosuppression marquée est l'effet indésirable le plus sévère du traitement par Rubide. Celle-ci est toutefois nécessaire à l'éradication des cellules leucémiques .
Cardiotoxicité
Une insuffisance cardiaque congestive menaçant le pronostic vital est la forme la plus sévère de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et représente la toxicité cumulative dose-limitante .
Description de certains effets indésirables
Gastro-intestinaux
Stomatite et, dans certains cas graves, ulcération de la muqueuse, déshydratation due à des vomissements et diarrhées sévères ; risque de perforation du colôn.
Autres effets indésirables : hyperuricémie
Une prévention des symptômes de l'hyperuricémie, par hydratation, alcalinisation des urines et prophylaxie par allopurinol, peut minimiser les complications potentielles du syndrome de lyse tumorale.
Les effets indésirables sont similaires chez les adultes et les enfants, à l'exception d'une plus grande susceptibilité à la toxicité cardiaque induite par les anthracyclines chez les enfants.
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