Interactions pharmacodynamiques
Si le diazépam est utilisé avec d'autres agents à action centrale, il convient de prendre soigneusement en considération la pharmacologie des agents employés, en particulier avec les composés susceptibles de potentialiser l'effet du diazépam ou dont l'effet est susceptible d'être potentialisé par le diazépam. Il s'agit notamment des neuroleptiques, des anxiolytiques/sédatifs, des hypnotiques, des antidépresseurs, des anticonvulsivants, des antihistaminiques à action sédative, des antipsychotiques, des anesthésiques pour l'anesthésie générale et des analgésiques narcotiques. Cette utilisation concomitante risque de majorer les effets sédatifs et de provoquer une dépression des fonctions respiratoire et cardiovasculaire. L'utilisation concomitante d'analgésiques narcotiques risque de favoriser une dépendance psychique due à la majoration des effets euphorigènes.
Associations déconseillées
Alcool
Il ne faut pas consommer d'alcool pendant un traitement par diazépam en raison des effets inhibiteurs additifs sur le SNC et de la majoration des effets sédatifs .
Opiacés
L'utilisation concomitante de benzodiazépines et d'opiacés augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison de l'effet dépresseur additif sur le SNC. La posologie et la durée des traitements concomitants doivent être limitées .
Phénobarbital
Mécanisme : majoration de l'inhibition du SNC.
Effet : risque accru de sédation et de dépression respiratoire.
Clozapine
Mécanisme : synergie pharmacodynamique.
Effet : hypotension sévère, dépression respiratoire, perte de connaissance et arrêt respiratoire et/ou cardiaque potentiellement fatal. L'utilisation concomitante est donc déconseillée et doit être évitée.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
Théophylline
Mécanisme : un mécanisme hypothétique est la liaison compétitive de la théophylline aux récepteurs de l'adénosine dans le cerveau.
Effet : neutralisation des effets pharmacodynamiques du diazépam, par exemple, réduction de la sédation et des effets psychomoteurs.
Myorelaxants (suxaméthonium, tubocurarine)
Mécanisme : potentiel antagonisme pharmacodynamique.
Effet : intensité modifiée du blocage neuro-musculaire
Interactions pharmacocinétiques
Le diazépam est essentiellement métabolisé en métabolites pharmacologiquement actifs : le N-déméthyldiazépam, le témazépam et l'oxazépam. Le métabolisme oxydatif du diazépam fait intervenir les isoenzymes CYP3A4 et CYP2C19. L'oxazépam et le témazépam subissent ensuite une glucuroconjugaison. Les inhibiteurs du CYP3A4 et /ou du CYP2C19 peuvent entraîner des augmentations de la concentration en diazépam tandis que les inducteurs enzymatiques tels que la rifampicine, le millepertuis et certains antiépileptiques peuvent entraîner des diminutions importantes de la concentration plasmatique du diazépam
Associations déconseillées
Inducteurs
Rifamycines (rifampicine)
Mécanisme : la rifampicine est un inducteur puissant du CYP3A4 et elle augmente considérablement le métabolisme hépatique et la clairance du diazépam. Dans une étude menée chez des sujets sains recevant 600 mg ou 1,2 g par jour de rifampicine pendant 7 jours, la clairance du diazépam a été augmentée d'un facteur 4 environ. L'administration concomitante de rifampicine donne lieu à des diminutions importantes de la concentration en diazépam.
Effet : réduction de l'effet du diazépam. L'utilisation concomitante de rifampicine et de diazépam doit être évitée.
Carbamazépine
Mécanisme : la carbamazépine est un inducteur connu du CYP3A4 et elle augmente le métabolisme hépatique du diazépam. Ceci peut aboutir à une clairance plasmatique jusqu'à trois fois plus élevée et à une demi-vie plus courte du diazépam.
Effet : réduction de l'effet du diazépam.
Phénytoïne
Mécanisme - effet sur le diazépam : la phénytoïne est un inducteur connu du CYP3A4 et elle augmente le métabolisme hépatique du diazépam.
Mécanisme - effet sur la phénytoïne : le métabolisme de la phénytoïne peut être augmenté ou diminué ou rester non modifié par le diazépam de façon imprévisible.
Effet sur le diazépam : réduction de l'effet du diazépam.
Effet sur la phénytoïne : augmentation ou réduction de la concentration sérique de phénytoïne. Les concentrations de phénytoïne doivent être surveillées plus attentivement lorsque le diazépam est ajouté ou lorsqu'il est arrêté.
Phénobarbital
Mécanisme : le phénobarbital est un inducteur connu du CYP3A4 et il augmente le métabolisme hépatique du diazépam.
Effet : réduction de l'effet du diazépam.
Inhibiteurs
Agents antiviraux (atazanavir, ritonavir, délavirdine, éfavirenz, indinavir, nelfinavir, saquinavir)
Mécanisme : les agents antiviraux peuvent inhiber la voie métabolisme du CYP3A4 pour le diazépam
Effet : risque accru de sédation et de dépression respiratoire. L'utilisation concomitante doit donc être évitée.
Azolés (fluconazole, itraconazole, kétoconazole, voriconazole)
Mécanisme : augmentation des concentrations plasmatiques de benzodiazépines, due à l'inhibition de la voie métabolique du CYP3A4 et/ou du CYP2C19.
Fluconazole : l'administration concomitante avec 400 mg de fluconazole au premier jour et avec 200 mg au deuxième jour a augmenté d'un facteur 2,5 l'ASC d'une dose orale unique de 5 mg de diazépam et a allongé la demi-vie du diazépam, de 31 heures à 73 heures.
Voriconazole : une étude menée chez des sujets sains a établi que 400 mg de voriconazole administrés deux fois par jour au premier jour et 200 mg administrés deux fois par jour au deuxième jour entraînaient une augmentation d'un facteur 2,2 de l'ASC d'une dose orale unique de 5 mg de diazépam et allongeait la demi-vie du diazépam, de 31 heures à 61 heures.
Effet : risque accru d'effets indésirables et de toxicité de la benzodiazépine. L'utilisation concomitante doit être évitée ou la dose de diazépam doit être réduite.
Fluvoxamine
Mécanisme : la fluvoxamine inhibe le CYP3A4 et le CYP2C19, ce qui donne lieu à l'inhibition du métabolisme oxydatif du diazépam. L'administration concomitante de fluvoxamine entraîne une augmentation de la demi-vie et une augmentation d'environ 190 % des concentrations plasmatiques (ASC) du diazépam.
Effet : somnolence, diminution des performances psychomotrices et de la mémoire. Il faut utiliser de préférence des benzodiazépines qui sont métabolisées par une voie non oxydative.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
Inducteurs
Corticoïdes
Mécanisme : l'utilisation chronique des corticoïdes peut entraîner une augmentation du métabolisme du diazépam en raison de l'induction de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450, ou des enzymes responsables de la glucuroconjugaison.
Effet : réduction des effets du diazépam.
Inhibiteurs
Cimétidine
Mécanisme : la cimétidine inhibe le métabolisme hépatique du diazépam, ce qui réduit sa clairance et prolonge sa demi-vie. Dans une étude portant sur l'administration de 300 mg de cimétidine quatre fois par jour pendant 2 semaines, la concentration plasmatique combinée du diazépam et de son métabolite actif, le déméthyldiazépam, s'est révélée être augmentée de 57 %, mais cela n'a eu aucun effet sur les temps de réaction et les autres tests moteurs et intellectuels.
Effets : augmentation de l'action du diazépam et du risque de somnolence. Une réduction de la posologie de diazépam peut être nécessaire.
Oméprazole
Mécanisme : l'oméprazole inhibe la voie métabolique du CYP2C19 pour le diazépam. L'oméprazole prolonge la demi-vie d'élimination du diazépam et augmente les concentrations plasmatiques (ASC) du diazépam d'environ 30 à 120 %. Cet effet est constaté chez les métaboliseurs rapides du CYP2C19, mais pas chez les métaboliseurs lents, présentant une faible clairance du diazépam.
Effets : augmentation de l'action du diazépam. Une réduction de la posologie de diazépam peut être nécessaire.
Ésoméprazole
Mécanisme : l'ésoméprazole inhibe la voie métabolique du CYP2C19 pour le diazépam. L'administration concomitante avec l'ésoméprazole prolonge la demi-vie et augmente les concentrations plasmatiques (ASC) du diazépam d'environ 80 %.
Effet : Augmentation de l'effet du diazépam. Une réduction de la posologie de diazépam peut être nécessaire.
Isoniazide
Mécanisme : l'isoniazide inhibe les voies métaboliques du CYP2C19 et du CYP3A4 pour le diazépam. L'administration concomitante de 90 mg d'isoniazide deux fois par jour pendant 3 jours a entraîné un allongement de la demi-vie d'élimination du diazépam et une augmentation de 35 % de la concentration plasmatique (ASC) du diazépam.
Effet : augmentation de l'effet du diazépam.
Itraconazole
Mécanisme : augmentation de la concentration plasmatique du diazépam due à l'inhibition de la voie métabolique du CYP3A4. Dans une étude menée chez des sujets sains, un traitement par 200 mg d'itraconazole par jour pendant 4 jours a augmenté d'environ 15 % l'ASC d'une dose orale unique de 5 mg de diazépam. Toutefois, les tests de performances psychomotrices n'ont pas pu mettre en évidence d'interaction clinique significative.
Effet : augmentation potentielle de l'effet du diazépam.
Fluoxétine
Mécanisme : la fluoxétine inhibe le métabolisme du diazépam par l'intermédiaire de la voie du CYP2C19 et d'autres voies, entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques et une diminution de la clairance du diazépam.
Effet : augmentation de l'effet du diazépam. L'utilisation concomitante doit faire l'objet d'une surveillance étroite.
Disulfiram
Mécanisme : diminution du métabolisme du diazépam donnant lieu à un allongement de la demi-vie et à une augmentation de la concentration plasmatique du diazépam. L'élimination des métabolites N-déméthyl du diazépam est ralentie, ce qui risque de donner lieu à des effets sédatifs marqués.
Effet : risque accru d'inhibition du SNC, tel que sédation.
Contraceptifs oraux
Mécanisme - effet sur le diazépam : inhibition du mécanisme oxydatif du diazépam.
Mécanisme - effet sur les contraceptifs oraux : l'administration concomitante de diazépam et de contraceptifs oraux combinés s'est révélée entraîner des saignements intermenstruels. Le mécanisme de cette réaction n'est pas connu.
Effet sur le diazépam : augmentation des effets du diazépam.
Effet sur les contraceptifs oraux : des saignements intermenstruels ont été rapportés, mais pas d'échecs du traitement contraceptif.
Jus de pamplemousse
Mécanisme : on pense que le jus de pamplemousse inhibe le CYP3A4 et qu'il augmente la concentration plasmatique de diazépam. La Cmax est multipliée par 1,5 et l'ASC, par 3,2.
Effet : augmentation potentielle de l'effet du diazépam.
Autres
Cisapride
Mécanisme : absorption accélérée du diazépam.
Effet : augmentation passagère des effets sédatifs du diazépam administré par voie orale.
Lévodopa
Mécanisme : non connu.
Effet : l'utilisation concomitante avec le diazépam a entraîné une diminution des effets de la lévodopa dans un faible nombre de cas.
Acide valproïque
Mécanisme : le valproate déplace le diazépam de ses sites de liaison à l'albumine plasmatique et inhibe son métabolisme.
Effet : augmentation des concentrations sériques de diazépam.
Kétamine
Mécanisme : le diazépam inhibe de façon compétitive le métabolisme de la kétamine du fait de processus oxydatifs similaires. Un traitement préalable au diazépam entraîne un allongement de la demi-vie de la kétamine, ce qui a pour effet de potentialiser l'effet de celle-ci.
Effet : augmentation de la sédation.