Pharmacocinétique - voie orale
Après administration orale, le sumatriptan est rapidement absorbé. La concentration maximale est atteinte après 2 (0,5 - 5) heures.
La biodisponibilité absolue par voie orale est de 14 % en moyenne. Ceci est dû en partie à un métabolisme pré-systémique et en partie à une absorption incomplète.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la clairance pré-systémique après administration par voie orale est réduite donnant lieu à une élévation des taux plasmatiques de sumatriptan.
La demi-vie d'élimination est d'environ 2 heures.
La liaison aux protéines plasmatiques est faible (14-21 %), le volume de distribution total moyen est de 170 litres. La clairance totale moyenne est d'environ 1160 ml/min et la clairance rénale moyenne est d'environ 260 ml/min. La clairance non rénale représente environ 80 % de la clairance totale suggérant que le sumatriptan est éliminé principalement par métabolisme oxydatif par la monoamine-oxydase A. Le métabolite principal, l'analogue acide indolacétique du sumatriptan, est principalement excrété dans les urines, sous forme d'acide libre ou de glucuroconjugué. Il n'a pas d'activité 5HT1 ou 5HT2 connue. Les métabolites mineurs n'ont pas été identifiés. La pharmacocinétique du sumatriptan administré par voie orale n'est pas affectée par la crise de migraine.
Sujets âgés
La cinétique chez les patients âgés n'a pas été suffisamment étudiée pour permettre de conclure quant à d'éventuelles différences pharmacocinétiques entre les volontaires âgés et jeunes.
Pharmacocinétique - usage parentéral
Après administration d'une injection sous-cutanée, le sumatriptan a une biodisponibilité moyenne élevée (96 %). Le pic plasmatique est de 72 ng/ml atteint en 25 minutes après une dose sous-cutanée de 6 mg. Les concentrations plasmatiques mesurées 1 heure après l'administration sous-cutanée sont d'approximativement 23 ng/ml.
Après une administration orale, le sumatriptan est rapidement absorbé et 70 % de la concentration maximale est atteinte en 45 minutes. Le pic de concentration plasmatique moyen après une administration de 100 mg est de 54 ng/ml (pouvant aller de 24 à 71 ng/ml). La biodisponibilité absolue moyenne est de 14 % (pouvant aller de 10 à 20 %), suite à une métabolisation présystémique et à une absorption incomplète.
Les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques du sumatriptan après une administration sous-cutanée de doses uniques de 6 mg sumatriptan avec Trimigren 6 mg/0,5 ml, solution injectable en injecteur sans aiguille ont été comparés avec ceux obtenus avec la même dose administrée en utilisant un produit de référence injectable par une aiguille pour injection dans la paroi abdominale ou dans la cuisse. Vingt-quatre volontaires en bonne santé ont été évalués dans une étude ouverte randomisée croisée en 4 phases; chaque sujet a été évalué avec chaque formulation (Trimigren 6 mg/0,5 ml, solution injectable en injecteur sans aiguille et produit de référence) pour chaque site d'injection (paroi abdominale et cuisse).
Les évolutions du taux plasmatique de sumatriptan étaient très similaires pour les deux produits (Figure 1).
Trimigren 6 mg/0,5 ml, solution injectable en injecteur sans aiguille et le produit de référence étaient similaires en termes de vitesse et de la biodisponibilité systémique et leurs paramètres pharmacocinétiques étaient bioéquivalents en termes de pic (Cmax), d'exposition totale (ASC0-tz, ASC0-∞) et d'exposition précoce (ASC0-15 min). (Voir le tableau 2.) On n'a pas observé de différences cliniquement significatives entre Trimigren 6 mg/0,5 ml, solution injectable en injecteur sans aiguille et le produit de référence pour les valeurs médianes de tmax et de la demi-vie terminale apparente (t1/2).
Figure 1: Evolutions des moyennes géométriques de la concentration plasmatique après une administration unique de 6 mg de sumatriptan par voie sous-cutanée avec Trimigren 6 mg/0,5 ml, solution injectable en injecteur sans aiguille et avec le produit de référence
Evolutions dans le temps des moyennes géométriques de la concentration plasmatique (N: 24) après une administration unique de 6 mg de sumatriptan avec Trimigren 6 mg/0,5 ml, solution injectable en injecteur sans aiguille et avec le produit de référence (Sumatriptan Injection); administration dans la paroi abdominale (cadre de gauche) et dans la cuisse (cadre de droite)
Tableau 2. Données pharmacocinétiques et de bioéquivalence pour Trimigren 6 mg/0,5 ml, solution injectable en injecteur sans aiguille par rapport à Sumatriptan Injection; applications dans la paroi abdominale ou dans la cuisse
Abdomen (N: 24)
| Trimigren 6 mg/0,5 ml Moyenne (CV) | Sumatriptan Injection Moyenne (CV) | |
Concentration plasmatique maximale | 89,1 | 98,8 | |
Cmax (ng/ml) | (0,26) | (0,30) | |
Aire sous la courbe quantifiable | 77,9 | 83,6 | |
ASC0-tz (ng⋅h/ml) | (0,24) | (0,25) | |
Aire sous la courbe entre 0 et 15 | 16,3 | 17,2 | |
minutes - ASC0-15 min (ng⋅h/ml) | (0,32) | (0,34) | |
Temps d'obtention du pic | 12 | 11 | |
tmax * (min) | (6 - 15) | (6 - 20) | |
Moyennes géométriques et coefficients de variation géométriques (CV) pour Cmax et ASC; médiane et plage pour tmax.
Cuisse (N: 24)
| Trimigren 6 mg/0,5 ml Moyenne | Sumatriptan Injection Moyenne | |
Concentration plasmatique maximale | 76,0 | 76,1 | |
Cmax (ng/ml) | (0,33) | (0,45) | |
Aire sous la courbe quantifiable | 76,8 | 75,0 | |
ASC0-tz (ng⋅h/ml) | (0,26) | (0,44) | |
Aire sous la courbe entre 0 et 15 | 13,3 | 12,8 | |
minutes - ASC0-15 min (ng⋅h/ml) | (0,37) | (0,47) | |
Temps d'obtention du pic | 12 | 15 | |
tmax * (min) | (3 - 30) | (9 - 30) | |
Moyennes géométriques et coefficients de variation géométriques (CV) pour Cmax et ASC; médiane et plage pour tmax.
La liaison aux protéines plasmatiques est faible (14-21 %), le volume de distribution moyen est de 170 litres.
La demi-vie d'élimination est d'environ 2 heures.
La clairance plasmatique moyenne est d'environ 1160 ml/min et la clairance plasmatique rénale moyenne est d'environ 260 ml/min. La clairance non rénale représente environ 80 % de la clairance totale. Le sumatriptan est éliminé tout d'abord par métabolisation oxydative due à la monoamine oxydase A.
Le principal métabolite, l'analogue acide indolacétique du sumatriptan, est principalement excrété dans les urines, où il est retrouvé sous forme d'acide libre et de glucuroconjugué. Il n'a pas d'activité 5HT1 ou 5HT2 connue. Les métabolites mineurs n'ont pas été identifiés.
Pharmacocinétique - application locale en ORL (otorhinolaryngologie)
Absorption
Après administration nasale, Ie sumatriptan est rapidement absorbé, la concentration plasmatique maximale étant atteinte en 1 - 1,5 heures. Après une dose de 20 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne est de 13 ng/ml.
La biodisponibilité moyenne après administration par voie nasale est d'environ 16 % de celle après administration sous-cutanée, à cause en partie du métabolisme pré-systémique.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est faible (14-21 %), le volume de distribution total moyen est de 170 litres. La demi-vie d'élimination est d'environ 2 heures. La clairance plasmatique moyenne est d'environ 1160 ml/min et la clairance plasmatique rénale moyenne est d'environ 260 ml/min.
Elimination
La clairance non rénale représente environ 80 % de la clairance totale. Le sumatriptan est éliminé tout d'abord par métabolisme oxydatif dû à la monoamine-oxydase A. Le principal métabolite, l'analogue acide indolacétique du sumatriptan, est principalement excrété dans les urines, où il est retrouvé sous forme d'acide libre ou de glucuroconjugué. II n'a pas d'activité 5HT1 ou 5HT2 connue.
Les métabolites mineurs n'ont pas été identifiés. La pharmacocinétique du sumatriptan par voie nasale ne semble pas être significativement modifiée par la crise de migraine.
Populations spéciales de patients
Insuffisance hépatique
Après administration par voie orale, la clairance pré-systémique est réduite chez les patients insuffisants hépatiques, provoquant une augmentation des taux plasmatiques de sumatriptan. Une augmentation similaire pourrait survenir après administration nasale .
Adolescents (12- 17 ans)
Une étude pharmacocinétique chez des sujets adolescents (12-17 ans) indique que la concentration plasmatique maximale moyenne est de 13,9 ng/ml et que la demi-vie moyenne d'élimination est de 2 heures après administration de 20 mg par voie nasale. Un modèle de cinétique de population a permis de montrer que la clairance et le volume de distribution augmentent avec la taille de l'adolescent, entraînant une exposition plus importante chez les adolescents de poids corporel plus faible.
Patients âgés
La cinétique chez le sujet âgé n'a pas été suffisamment étudiée pour justifier la mention de possibles différences entre les cinétiques chez des volontaires âgés et chez des volontaires jeunes.
Effets indésirables
Les effets indésirables sont classés ci-dessous par système-organe et par fréquence.
La classification selon la fréquence utilise la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 et< 1/100), rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000), incluant les cas isolés, inconnu (ne pouvant pas être estimé sur la base des données disponibles). Certains symptômes rapportés comme effets indésirables peuvent être considérés comme des symptômes associés à la migraine.
Les effets secondaires les plus fréquents associés au traitement avec le sumatriptan administré par voie sous-cutanée sont une douleur transitoire au niveau du site d'injection, un léger saignement, une ecchymose, un gonflement et un érythème.
Bien qu'on ne dispose pas de comparaisons directes, des bouffées vasomotrices, une paresthésie et des sensations de chaleur, de pression et de lourdeur pourraient être plus fréquentes après une injection sous-cutanée de sumatriptan.
Par contre, les nausées, les vomissements et la fatigue semblent être moins fréquents après une injection sous-cutanée qu'après la prise de comprimés.
Affections du système immunitaire
Inconnu: réactions d'hypersensibilité allant d'une allergie cutanée à une réaction anaphylactique.
Affections psychiatriques
Inconnu: anxiété.
Affections du système nerveux
Fréquent: vertiges, somnolence, troubles de la sensibilité dont paresthésie et hypoesthésie.
Inconnu: convulsions, bien que certaines de ces convulsions soient survenues chez des patients présentant soit des antécédents de convulsions, soit des facteurs de risque de convulsions. Quelques cas ont été rapportés chez des patients en l'absence de tels facteurs de risque. Tremblements, dystonie, nystagmus, scotome.
Affections oculaires
Inconnu: papillotements, diplopie, baisse de la vision. Perte de la vision, dont certains cas peuvent être permanents. Toutefois, des troubles visuels peuvent également survenir au cours de la crise de migraine.
Affections cardiaques
Inconnu: bradycardie, tachycardie, palpitations, arythmies cardiaques, signes ischémiques transitoires à l'ECG, vasospasme des artères coronaires, angor, infarctus du myocarde .
Affections vasculaires
Fréquent: augmentations transitoires de la pression artérielle survenant juste après le traitement, flush.
Inconnu: hypotension, syndrome de Raynaud.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: dyspnée
Affections gastro-intestinales
Fréquent: Des nausées et vomissements sont survenus chez certains patients, sans que l'on puisse déterminer si ces symptômes sont liés au Trimigren ou à la pathologie sous-jacente.
Inconnu: colites ischémiques, diarrhées.
Affections de la peau et du tissus sous-cutané
Inconnu: hyperhidrose.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent: sensation de lourdeur (habituellement transitoire, mais pouvant être intense et intéresser n'importe quelle partie du corps, y compris la poitrine et la gorge). Myalgies.
Inconnu: raideur de la nuque, arthralgies.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: douleur transitoire au site d'injection. Piqûre/brûlure, gonflement, érythème, hématome et saignements au site d'injection, ont aussi été rapportés.
Fréquent: douleur, sensation de chaleur ou de froid, de pression ou d'oppression (ces effets sont habituellement transitoires, mais ils peuvent être intenses et intéresser n'importe quelle partie du corps, y compris la poitrine et la gorge). Sensation de faiblesse, fatigue (ces deux effets sont le plus souvent d'intensité faible à modérée et transitoires).
Investigations
Très rare: Des perturbations mineures des tests hépatiques ont été occasionnellement observées.
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