Pharmacocinétique - application topique
Moins de 0,9% d'une dose unique d'imiquimod radiomarqué appliquée localement a été absorbée à travers la peau des volontaires sains. La faible quantité de principe actif retrouvé dans la circulation générale a été rapidement excrétée par voie rénale et digestive dans un rapport moyen d'environ 3 à 1. Aucune concentration quantifiable (> 5 ng/ml) de principe actif n'a été détectée dans le sérum après application locale unique ou réitérée.
L'exposition systémique (pénétration percutanée) a été calculée à partir de l'élimination dans les urines et les fèces de l'imiquimod marqué au carbone 14.
Une faible absorption systémique de la crème imiquimod à 5% à travers la peau de 58 patients présentant une kératose actinique a été observée avec l'administration trois fois par semaine pendant 16 semaines. Le taux d'absorption percutanée n'a pas varié significativement entre la première et la dernière dose de cette étude. Le pic de concentration sérique à la fin de la 16esemaine a été observé entre 9 à 12 heures et a été de 0,1, 0,2 et 1,6 ng/ml respectivement pour les applications sur le visage (12,5 mg, 1 sachet à usage unique), sur le cuir chevelu (25 mg, 2 sachets) et sur les mains/bras (75 mg, 6 sachets). La surface de la zone d'application n'était pas contrôlée dans les groupes d'application sur le cuir chevelu et les mains/bras. Aucune proportionnalité avec la dose n'a été observée. Une demi-vie apparente a été calculée, qui a été 10 fois supérieure environ à la demi-vie de deux heures observée après administration sous-cutanée dans une étude précédente, ce qui suggère une rétention prolongée du médicament dans la peau. L'élimination urinaire a été inférieure à 0,6% de la dose appliquée à la semaine 16 chez ces patients.
Population pédiatrique
Les propriétés pharmacocinétiques de l'imiquimod ont été étudiées après application locale unique ou répétée chez l'enfant atteint de molluscum contagiosum (MC). Les données d'exposition systémique démontrent que l'absorption de l'imiquimod après application locale sur des lésions de MC chez l'enfant de 6 à 12 ans est faible et comparable à celle qui est observée chez le volontaire sain et l'adulte atteint de kératose actinique. Chez des patients plus jeunes de 2-5ans, l'absorption, évaluée par les valeurs de Cmax, est supérieure par rapport à celle de l'adulte.
Effets indésirables - application topique
a) Description générale
Dans les études pivot utilisant une application de crème imiquimod 3 fois par semaine pendant 2 cures de 4 semaines chacune, 56 % des patients ont rapporté au moins un événement indésirable. Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées et jugées probablement ou possiblement imputables au traitement par la crème imiquimod ont été des réactions locales au site d'application (22 % des patients traités avec imiquimod). Quelques réactions indésirables systémiques, à type de myalgies (2 %) ont également été rapportées.
Les réactions indésirables rapportées chez les 252 patients traités par la crème imiquimod pour une kératose actinique dans des études cliniques de phase III contrôlées contre placebo sont présentées ci- après. L'imputabilité de ces événements indésirables au traitement par imiquimod est jugée au moins possible.
b) Tableaux des événements indésirables
Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100). Les fréquences moindres observées dans les essais cliniques ne sont pas rapportées ici.
Infections et infestations: | |
Infection | Peu fréquente |
Pustules | Peu fréquentes |
Rhinite | Peu fréquente |
Grippe | Peu fréquente |
Affections hématologiques et du système lymphatique | |
Lymphadénopathie | Peu fréquente |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | |
Anorexie | Fréquente |
Affections psychiatriques : | |
Dépression | Peu fréquente |
Affections du système nerveux : | |
Céphalées | Fréquentes |
Affections oculaires | |
Irritation conjonctivale | Peu fréquente |
dème des paupières | Peu fréquent |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : | |
Congestion nasale | Peu fréquente |
Douleur pharyngo-laryngée | Peu fréquente |
Affections gastro-intestinales : | |
Nausées | Fréquentes |
Diarrhée | Peu fréquente |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |
Kératose actinique | Peu fréquente |
Erythème | Peu fréquent |
dème du visage | Peu fréquent |
Ulcère cutané | Peu fréquent |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | |
Myalgies | Fréquentes |
Arthralgies | Fréquentes |
Douleur des extrémités | Peu fréquente |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : | |
Prurit au site d'application | Très fréquent |
Douleurs au site d'application | Fréquentes |
Brûlure au site d'application | Fréquente |
Irritation au site d'application | Fréquente |
Erythème au site d'application | Fréquente |
Réaction au site d'application | Fréquente |
Saignement au site d'application | Peu fréquent |
Papules au site d'application | Peu fréquentes |
Paresthésies au site d'application | Peu fréquentes |
Fatigue | Fréquente |
Fièvre | Peu fréquente |
Asthénie | Peu fréquente |
Frissons | Peu fréquents |
Dermatite au site d'application | Peu fréquente |
Ecoulement au site d'application | Peu fréquent |
Hyperesthésie au site d'application | Peu fréquente |
dème au site d'application | Peu fréquent |
Desquamation au site d'application | Peu fréquente |
Cicatrice au site d'application | Peu fréquente |
Tuméfaction au site d'application | Peu fréquente |
Ulcération au site d'application | Peu fréquente |
Vésicules au site d'application | Peu fréquentes |
Chaleur au site d'application | Peu fréquente |
Gêne | Peu fréquente |
Inflammation | Peu fréquente |
c) Evénements indésirables fréquents
Dans les essais cliniques avec application de la crème imiquimod 3 fois par semaine pendant 4 ou 8 semaines les réactions indésirables les plus fréquentes au site d'application étaient les démangeaisons (14 %) et les brûlures (5 %). Les érythèmes sévères (24 %) et l'excoriation/la desquamation sévères (20 %) ont été très fréquents. Les réactions cutanées locales, tel que l'érythème, sont probablement une conséquence des effets pharmacologiques de la crème imiquimod. Voir 4.2 et 4.4 pour plus de détails sur les périodes de repos.
Des infections cutanées ont été observées pendant le traitement par imiquimod. Bien qu'aucunes séquelles graves n'aient été observées la possibilité d'infection de la peau endommagée doit toujours être envisagée.
Des cas d'hypopigmentation et d'hyperpigmentation localisées ont été rapportés après utilisation de la crème imiquimod. Les données de suivi suggèrent que ces modifications de la coloration de la peau pourraient être définitives chez certains patients.
Les études cliniques examinant l'utilisation de l'imiquimod dans le traitement de la kératose actinique ont détecté l'apparition d'une alopécie dans 0,4 % des cas (5/1214) au site d'application ou la zone environnante.
Des diminutions de l'hémoglobine, du nombre de leucocytes, du nombre absolu de granulocytes neutrophiles et du nombre de plaquettes ont été observées dans les essais cliniques. Ces diminutions ne sont pas jugées cliniquement significatives chez les patients ayant une réserve hématologique normale. Les patients présentant des réserves hématologiques réduites n'ont pas été étudiés dans les essais cliniques. Les rapports de pharmacovigilance ont fait état de diminutions des paramètres hématologiques nécessitant une intervention clinique. Des cas d'élévation des enzymes hépatiques ont été signalés après la mise sur le marché.
De rare cas de poussées de maladies auto-immunes ont été rapportés.
De rares cas de réactions dermatologiques éloignées du site d'application, incluant l'érythème multiforme ont été reportés dans les essais cliniques. Depuis sa première mise sur le marché, imiquimod a fait l'objet de rapports de réactions cutanées graves, dont d'érythème multiforme, de syndrome de Stevens-Johnson ou de lupus érythémateux cutané.
d) Population pédiatrique
L'imiquimod a été étudié dans des études cliniques contrôlées chez des enfants . Il n'a pas été observé de réactions systémiques. Des réactions au site d'application sont apparues plus fréquemment avec l'imiquimod qu'avec l'excipent, néanmoins la fréquence et l'intensité de ces réactions n'ont pas été différentes de celles qui sont observées chez l'adulte dans les indications approuvées. Il n'a pas été constaté d'effets indésirables graves causés par l'imiquimod chez l'enfant.