Pharmacocinétique - voie orale
Les paramètres pharmacocinétiques de la vinorelbine ont été évalués dans le sang.
Distribution
Le volume de distribution à l'état d'équilibre est grand : 21,2 l/kg (extrêmes : 7,5-39,7 l/kg) caractéristique d'une large distribution tissulaire.
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (13,5 %). La vinorelbine est fortement liée aux cellules sanguines, en particulier aux plaquettes (78 %).
La pénétration de la vinorelbine dans les tissus pulmonaires est importante, comme en témoigne le rapport moyen des concentrations tissu/sérum, détecté par biopsie chirurgicale pulmonaire qui est supérieur à 300. La vinorelbine n'a pas été détectée au niveau du système nerveux central.
Biotransformation
Tous les métabolites de la vinorelbine sont formés par l'isoforme CYP3A4 des cytochromes P450 à l'exception de la 4-O-déacétyl-vinorelbine qui semble être formée par les carboxylestérases. La 4-O-déacétyl-vinorelbine est le seul métabolite actif et le principal métabolite détecté dans le sang. Le métabolisme de la vinorelbine ne fait intervenir ni glucuroconjugaison, ni sulfoconjugaison.
Élimination
La demi-vie moyenne d'élimination de la vinorelbine est d'environ 40 heures. La clairance totale est élevée : 0,72 l.h-1.kg-1 (extrêmes : 0,32-1,26 l. h-1.kg-1) et proche du débit sanguin hépatique. L'élimination rénale est faible (< 20% de la dose administrée) et se fait essentiellement sous forme inchangée. L'excrétion biliaire est la voie d'élimination prédominante, sous forme de vinorelbine inchangée qui est le composé majoritaire retrouvé et de ses métabolites.
Populations particulières
Insuffisants rénaux et hépatiques
Bien que l'impact des dysfonctions rénales sur l'élimination de la vinorelbine n'ait pas été évalué, il n'y a pas lieu de réduire la posologie chez les patients insuffisants rénaux car l'élimination rénale de vinorelbine est faible.
L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la vinorelbine a tout d'abord été étudié chez des patients atteints de métastases hépatiques consécutives à un cancer du sein. L'étude concluait qu'une modification de la clairance était observée uniquement lorsque le taux d'envahissement hépatique était supérieur à 75 %. Par ailleurs, une étude de phase I a été menée chez des patients à fonction hépatique altérée : 6 patients en insuffisance modérée (bilirubinémie ≤ 2 fois la LSN et taux de transaminases ≤ 5 fois la LSN) traités à la dose maximale de 25 mg/m2 et 8 patients en insuffisance sévère (bilirubinémie > 2 fois la LSN et/ou taux de transaminases > 5 fois la LSN) traités à la dose maximale de 20 mg/m2. La clairance totale chez ces patients était similaire à celle des patients à fonction hépatique normale et démontrait que la pharmacocinétique de la vinorelbine n'est pas modifiée en cas d'insuffisance hépatique quel qu'en soit le degré. Cependant, par mesure de précaution, il est recommandé de réduire la posologie à 20mg/m² et de surveiller étroitement les paramètres hématologiques chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère.
Personnes âgées
Une étude effectuée avec vinorelbine chez des personnes âgées (≥ 70 ans) souffrant d'un cancer du poumon non à petites cellules a démontré que les paramètres pharmacocinétiques de la vinorelbine n'étaient pas modifiés avec l'âge. Cependant, sachant que les personnes âgées sont fragiles, il est nécessaire d'être prudent lors de l'augmentation des doses de vinorelbine .
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Une forte corrélation a été établie entre l'exposition sanguine à la vinorelbine et la leucopénie ainsi que la neutropénie.