Verotekan lyophilisat pour préparation injectable (perfusion)
Veropharm (Fédération de Russie)
Dosage: 1 mg
Posologie et mode d'emploi Verotekan lyophilisat pour préparation injectable (perfusion)
Solution à diluer pour perfusion
Méthode d'administration
L'utilisation du topotécane doit être réservée aux services spécialisés dans l'administration des chimiothérapies cytotoxiques et ne doit se faire que sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience des chimiothérapies .
Verotekan doit être dilué avant d'être utilisé .
La solution diluée doit être claire, incolore à jaune clair, exempte de particules visibles.
En cas d'association avec le cisplatine, le Résumé des Caractéristiques du Produit du cisplatine doit être consulté.
Avant l'administration du premier cycle de topotécane, les patients doivent avoir un nombre initial de polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/l, un nombre de plaquettes ≥ 100 x 109/l et un taux d'hémoglobine ≥ 9 g/dl (après transfusion, le cas échéant).
Cancer métastatique de l'ovaire et cancer du poumon à petites cellules
Posologie initiale
La dose recommandée de topotécane est de 1,5 mg/m² de surface corporelle par jour, administrée en 30 minutes par perfusion intraveineuse, tous les jours pendant cinq jours consécutifs, avec un intervalle de trois semaines entre chaque cycle. Si le traitement est bien toléré, il pourra être poursuivi jusqu'à progression de la maladie .
Posologies ultérieures
Le topotécane ne doit pas être réadministré avant que le nombre de polynucléaires neutrophiles soit ≥ 1 x 109/l, celui des plaquettes ≥ 100 x 109/l et le taux d'hémoglobine ≥ 9 g/dl (après transfusion, le cas échéant).
La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge d'une neutropénie consiste soit à administrer le topotécane en association avec d'autres médicaments (par exemple G-CSF), soit à diminuer la dose afin de préserver le nombre des neutrophiles.
Si l'option choisie a été de réduire la dose chez les patientes présentant une neutropénie sévère (nombre de polynucléaires neutrophiles < 0,5 x 109/l) depuis sept jours ou plus, ou ayant une neutropénie sévère associée à de la fièvre ou à une infection ou chez les patientes dont le traitement a été retardé à cause d'une neutropénie, la dose doit être réduite par paliers de 0,25 mg/m²/jour à 1,25 mg/m²/jour (pouvant être diminuée à 1,0 mg/m²/jour si nécessaire).
Les posologies doivent être diminuées de la même façon si le nombre de plaquettes devient inférieur à 25 x 109/l. Dans les essais cliniques, le topotécane était interrompu quand la posologie avait été réduite à 1,0 mg/m²/jour et devait être encore diminuée pour contrôler les effets indésirables.
Cancer du col de l'utérus
Posologie initiale
La posologie recommandée de topotécane est de 0,75 mg/m²/jour, administrée en 30 minutes par perfusion intraveineuse les jours 1, 2 et 3. Le cisplatine est administré par perfusion intraveineuse le jour 1 à la dose de 50 mg/m²/jour et après l'administration de topotécane. Ce schéma thérapeutique est répété tous les 21 jours pendant six cycles ou jusqu'à progression de la maladie.
Posologies ultérieures
Le topotécane ne doit pas être réadministré avant que le nombre de polynucléaires neutrophiles soit supérieur ou égal à 1,5 x 109/l, celui des plaquettes supérieur ou égal à 100 x 109/l et le taux d'hémoglobine supérieur ou égal à 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).
La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge d'une neutropénie consiste soit à administrer le topotécane en association avec d'autres médicaments (par exemple G-CSF), soit à diminuer la posologie afin de maintenir le nombre de polynucléaires neutrophiles.
Si l'option choisie a été de réduire la dose chez les patientes présentant une neutropénie sévère (nombre de polynucléaires neutrophiles inférieur à 0,5 x 109/l) pendant sept jours ou plus, ou ayant une neutropénie sévère associée à une fièvre ou à une infection ou chez les patientes dont le traitement a été retardé à cause d'une neutropénie, la dose doit être diminuée de 20% jusqu'à 0,60 mg/m²/jour pour les cycles suivants (pouvant être diminuée jusqu'à 0,45 mg/m²/jour si nécessaire).
Les doses doivent être diminuées de la même façon si le nombre des plaquettes devient inférieur à 25 x 109/l.
Posologie en cas d'insuffisance rénale
Monothérapie (cancer de l'ovaire cancer du poumon à petites cellules)
Il n'y a pas suffisamment de données disponibles pour recommander une posologie chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 20 mL/min. Les données disponibles indiquent que la dose doit être diminuée chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée. La dose recommandée de topotécane en monothérapie chez les patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules et dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 39 mL/min est de 0,75 mg/m²/jour pendant cinq jours consécutifs.
Traitement en association (cancer du col de l'utérus)
Dans les études cliniques du topotécane associé au cisplatine dans le traitement du cancer du col de l'utérus, le traitement n'était instauré que chez les patientes ayant une créatininémie inférieure ou égale à 1,5 mg/dl.
Il est recommandé, si la créatininémie dépasse 1,5 mg/dl au cours du traitement par l'association topotécane/cisplatine, de consulter le Résumé des Caractéristique du Produit (RCP) du cisplatine pour obtenir un avis sur la réduction de la dose ou la poursuite du traitement.
En cas d'arrêt du cisplatine, les données relatives à la poursuite du topotécane en monothérapie chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus sont insuffisantes.
Population pédiatrique
L'expérience chez les enfants est limitée et aucune recommandation de traitement dans la population pédiatrique ne peut donc être faite .
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Informations sur les étapes du processus de fabrication du médicament
Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de fabrication
Fabricant
Obchestvo s ogranichennoy otvetstvennostu "VEROFARM" (OOO "VEROFARM")
Verotekan lyophilisat pour préparation injectable (perfusion)
Veropharm (Fédération de Russie)
Dosage: 4 mg
Comment utiliser, Mode d'emploi - Verotekan
Indications
Indications - usage systémique
Verotekan en monothérapie est indiqué dans le traitement :
des patientes atteintes d'un cancer métastatique de l'ovaire après l'échec du traitement de première ligne ou du traitement ultérieur
des patients présentant une récidive de cancer du poumon à petites cellules (CPPC) et chez qui la reprise du traitement de première ligne n'est pas jugée appropriée .
En association avec le cisplatine, le topotécane est indiqué chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus en rechute après radiothérapie ou atteintes d'une tumeur de stade IVB. Chez les patientes précédemment exposées au cisplatine, un intervalle libre de traitement suffisant doit être respecté afin de justifier l'administration de cette association .
Pharmacodynamique
L'activité antitumorale du topotécan se caractérise par l'inhibition de la topoisomérase I, enzyme qui joue un rôle essentiel dans la réplication de l'ADN, en levant la contrainte de torsion en aval de la fourche de réplication. Le topotécan inhibe la topoisomérase I en stabilisant le complexe covalent enzyme/ADN (ayant une cassure monobrin), étape intermédiaire du mécanisme catalytique. L'inhibition de la topoisomérase I par le topotécan se traduit au niveau cellulaire par l'induction de lésions simple-brin de l'ADN.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - usage parentéral
Après l'administration intraveineuse de topotécane à des doses de 0,5 à 1,5 mg/m² par perfusion de 30 minutes, chaque jour pendant cinq jours, la clairance plasmatique a été importante, de 62 l/h (écart type 22), soit les 2/3 environ de la circulation sanguine hépatique. Le topotécane a également eu un volume de distribution important, de 132 l environ (écart type 57) et une demi-vie relativement courte de 2-3 heures. La comparaison des paramètres pharmacocinétiques n'a pas suggéré de modification pharmacocinétique au cours des 5 jours de traitement. L'aire sous la courbe (ASC) a augmenté à peu près proportionnellement à l'augmentation de la dose. L'administration quotidienne répétée n'a entraîné qu'une accumulation minime ou nulle et rien n'a indiqué une modification de la pharmacocinétique après l'administration de doses multiples. Les études précliniques révèlent que la liaison du topotécane aux protéines du plasma est faible (35%) et que la distribution entre les cellules sanguines et le plasma est relativement homogène.
L'élimination du topotécane n'a été que partiellement étudiée chez l'homme. Le topotécane est principalement éliminé par hydrolyse du cycle lactone aboutissant à la formation d'un carboxylate à cycle ouvert.
Le métabolisme représente moins de 10% de l'élimination du topotécane. Un métabolite N-déméthylé, dont l'activité est inférieure ou égale à celle de la molécule mère dans un test cellulaire, a été retrouvé dans l'urine, le plasma et les selles. Le rapport moyen de l'ASC substance mère/métabolite a été inférieur à 10% pour le topotécane total et le topotécane lactone. Un métabolite obtenu par O-glucuronidation du topotécane et le N-déméthyl-topotécane ont été retrouvés dans l'urine.
Au total, 71 à 76% de la dose IV administrée pendant 5 jours ont été retrouvés sous la forme de substances apparentées au médicament. Environ 51% ont été excrétés dans l'urine sous la forme de topotécane total et 3% sous celle de N-déméthyl-topotécane. L'élimination fécale de topotécane total a représenté 18% et celle du N-desméthyl métabolite 1,7%. Globalement, le N-déméthyl métabolite représente moins de 7% en moyenne (valeurs extrêmes 4 9%) du médicament retrouvés dans l'urine et les selles. Le topotécane-O-glucuronide et le N-déméthyl-topotécane-O-glucuronide urinaires sont inférieurs à 2,0%.
Les résultats de tests in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent la formation de faibles quantités de N-déméthyl-topotécane. In vitro, le topotécane n'a pas inhibé les isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP 2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A et CYP4A du cytochrome P450, ni n'a inhibé la dihydropyrimidine et la xanthine oxydase, des enzymes cytosolique humaines.
En cas d'association avec le cisplatine (cisplatine J1, topotécane J1 à J5), la clairance du topotécane a été diminuée au 5e jour par rapport au premier (19,1 l/h/m² versus 21,3 l/h/m² [n=9]) .
Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique (bilirubinémie comprise entre 1,5 et 10 mg/dl), la clairance plasmatique a été réduite à 67% environ de celle d'un groupe contrôle de patients. La demi-vie du topotécane a augmenté de 30% environ, mais aucune modification nette du volume de distribution n'a été observée. La clairance plasmatique du topotécane total (formes active et inactive) n'a diminué que de 10% environ chez des insuffisants hépatiques par rapport à un groupe contrôle de patients.
La clairance plasmatique a diminué à 67% environ chez des insuffisants rénaux (clairance de la créatinine 41-60 mL/min) par rapport à un groupe contrôle de patients. Le volume de distribution a légèrement diminué et la demi-vie n'a donc augmenté que de 14%. Chez des patients atteints d'insuffisance rénale modérée, la clairance plasmatique du topotécane a été ramenée à 34% de la valeur mesurée dans le groupe témoin. La demi-vie moyenne a augmenté de 1,9 h à 4,9 h.
Dans une étude de population, un certain nombre de facteurs, dont l'âge, le poids et la présence d'une ascite, n'ont pas eu d'effet significatif sur la clairance du topotécane total (formes active et inactive).
Population pédiatrique
La pharmacocinétique du topotécane administré par perfusion de 30 minutes pendant 5 jours a été évaluée dans deux études. L'une d'elles comportait un éventail de doses de 1,4 mg/m² à 2,4 mg/m² chez des enfants (âgés de 2 à 12 ans, n = 18), des adolescents (âgés de 12 à 16 ans, n = 9) et des jeunes adultes (âgés de 16 à 21 ans, n = 9) atteints de tumeurs solides réfractaires. L'autre comportait un éventail de doses de 2,0 mg/m² à 5,2 mg/m² chez des enfants (n = 8), des adolescents (n = 3) et des jeunes adultes (n = 3) atteints de leucémie. Dans ces études, il n'est pas apparu de différence significative de la pharmacocinétique du topotécane entre les enfants, les adolescents et les jeunes adultes atteints de tumeurs solides ou de leucémie, mais les données sont trop limitées pour qu'on puisse en tirer des conclusions formelles.
Effets indésirables
Effets indésirables - usage systémique
Dans les études de détermination de dose réalisées chez 523 patientes en rechute d'un cancer de l'ovaire et 631 patients en rechute d'un cancer du poumon à petites cellules, la toxicité hématologique du topotécane en monothérapie est dose limitante. La toxicité était prévisible et réversible. Aucun signe de toxicité cumulative hématologique et non hématologique n'a été observé.
Le profil d'effets indésirables du topotécane associé au cisplatine dans les études menées chez des patientes atteintes de cancer du col de l'utérus concorde avec celui observé avec le topotécane administré en monothérapie. La toxicité hématologique globale est moindre chez les patientes recevant le topotécane en association avec le cisplatine par rapport au topotécane en monothérapie, mais plus élevée qu'avec le cisplatine administré seul.
D'autres effets indésirables ont été observés lors de l'association du topotécane avec le cisplatine, mais ils ont été observés avec le cisplatine en monothérapie et n'ont pas été imputés au topotécane. La liste complète des effets indésirables associés au cisplatine est disponible dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ce médicament.
Les données de tolérance relatives au topotécane en monothérapie sont présentées ci-après.
Dans la liste ci-dessous, les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence absolue (ensemble des événements rapportés). Les conventions de fréquence sont les suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données existantes).
Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence indéterminée : Saignement sévère (associée à une thrombocytopénie)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare : pneumopathie interstitielle (incluant des cas d'évolution fatale)
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : nausées, vomissements et diarrhée (tous ces effets peuvent être sévères), constipation, douleurs abdominales1 et mucites. 1Des cas de colite neutropénique résultant d'une complication d'une neutropénie induite par le topotécan, parfois d'évolution fatale, ont été rapportés .
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent : alopécie.
Fréquent : prurit.
Affections du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent : anorexie (pouvant être sévère).
Infections et Infestations
Très fréquent : Infections.
Fréquent : Septicémie². ² Des cas de septicémie d'évolution fatale ont été reportés chez des patients traités par topotécane
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent : fièvre, asthénie, fatigue.
Fréquent : malaise.
Très rare : extravasation3. 3 Quelques très rares cas d'extravasation ont été rapportés. Les réactions ont été d'intensité légère et n'ont généralement pas requis de traitement spécifique.
Affections du système immunitaire
Fréquent : réaction d'hypersensibilité, y compris éruption cutanée.
Les effets indésirables ci-dessus peuvent survenir avec une plus grande fréquence chez les patients ayant un faible indice de performance .
Les fréquences associées aux effets indésirables hématologiques et non hématologiques ci-dessous correspondent aux rapports d'effets indésirables dont la relation avec le traitement par le topotécane est jugée certaine ou possible.
Effets hématologiques
Neutropénie : une neutropénie sévère (polynucléaires neutrophiles < 0,5 x 109/l) au cours du cycle 1 a été observée chez 55% des patients, d'une durée ≥ sept jours chez 20% et, au total, chez 77% des patients (39% des cycles). En association avec une neutropénie sévère, une fièvre ou une infection a été observée chez 16% des patients au cours du cycle 1 et au total chez 23% des patients (6% des cycles). Le délai médian de survenue d'une neutropénie sévère a été de neuf jours et la durée médiane de sept jours. La neutropénie sévère a persisté plus de sept jours dans 11% des cycles au total. Sur l'ensemble des patients traités au cours des essais cliniques (incluant ceux ayant présenté une neutropénie sévère et ceux n'en ayant pas présenté), 11% (4% des cycles) ont développé une fièvre et 26% (9% des cycles) ont développé une infection. De plus, 5% de l'ensemble des patients traités (1% des cycles) ont présenté une septicémie .
Thrombocytopénie : sévère (numération plaquettaire inférieure à 25 x 109/l) chez 25% des patients (8% des cycles), modérée (numération plaquettaire inférieure comprises entre 25,0 et 50,0 x 109/l) chez 25% des patients (15% des cycles). Le délai médian de survenue d'une thrombopénie sévère a été de 15 jours et la durée médiane de cinq jours. Des transfusions de plaquettes ont été pratiquées dans 4% des cycles. De cas peu fréquent de séquelles cliniquement significatives, y compris le décès par hémorragie tumorale, ont été rapportés.
Anémie : modérée à sévère (Hb £ 8,0 g/dl) chez 37% des patients (14% des cycles). Des transfusions de concentrés globulaires ont été réalisées chez 52% des patients (21% des cycles).
Effets non hématologiques
Les effets indésirables non hématologiques le plus souvent rapportés ont été d'ordres gastro-intestinaux tels que nausées (52%), vomissements (32%), diarrhée (18%), constipation (9%) et inflammation des muqueuses (14%). La fréquence des nausées, vomissements, diarrhée et inflammation muqueuse sévère (grade 3 ou 4) a été respectivement de 4%, 3%, 2% et 1%.
Des douleurs abdominales modérées ont également été rapportées chez 4% des patients.
Une fatigue a été observée chez 25% et une asthénie chez 16% environ des patients recevant du topotécane. La fréquence de la fatigue et de l'asthénie sévères (grade 3 ou 4) a été respectivement de 3% et 3%.
Une alopécie totale ou prononcée a été observée chez 30% des patients et une alopécie partielle chez 15%.
Les autres événements sévères survenus chez des patients et jugés imputables ou probablement imputables au topotécane ont été l'anorexie (12%), le malaise (3%) et l'hyperbilirubinémie (1%).
De rares cas de réaction d'hypersensibilité à type d'éruption cutanée, d'urticaire, d'dème angioneurotique et de réaction anaphylactique ont été rapportés. Au cours des essais cliniques, une éruption cutanée a été rapportée chez 4% des patients et un prurit chez 1,5%.
Contre-indications
Verotekan est contre-indiqué chez les patients :
qui allaitent ,
qui présentent une myélosuppression sévère avant le début du premier cycle, traduite par une numération initiale des polynucléaires neutrophiles < 1,5 x 109/l et/ou une numération plaquettaire < 100 x 109/l.
Grossesse/Allaitement
Contraception masculine et féminine
Comme avec tous les autres médicaments cytotoxiques, des méthodes contraceptives efficaces doivent être conseillées si l'un (ou l'autre) des partenaires est traité par le topotécane.
Femmes en âge de procréer
Les études précliniques ont montré que le topotécane provoque une mortalité et des malformations embryo-ftales . Comme les autres agents cytotoxiques, le topotécane peut être nocif pour le ftus et il convient donc de conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse pendant le traitement par le topotécane.
Grossesse
En cas d'utilisation de topotécane au cours de la grossesse ou si la patiente devient enceinte au cours du traitement par le topotécane, elle doit être informée des risques potentiels pour le ftus.
Allaitement
Le topotécane est contre-indiqué pendant l'allaitement . Bien qu'on ignore si le topotécane passe dans le lait maternel chez la femme, l'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement.
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité de rats mâles et femelles n'a été observé dans les études de la toxicité pour les fonctions de reproduction . Comme les autres agents cytotoxiques cependant, le topotécan est génotoxique et des effets sur la fertilité, y compris la fertilité masculine, ne peuvent être exclus.
Surdosage
Il n'existe pas d'antidote connu à un surdosage en topotécane. Les principales complications du surdosage devraient être une myélosuppression et une inflammation des muqueuses
Interactions avec d'autres médicaments
Aucune étude pharmacocinétique d'interaction in vivo n'a été réalisée chez l'homme.
Le topotécane n'inhibe pas les enzymes P450 chez l'homme . Dans une étude de population réalisée avec le topotécane en intraveineux, la co-administration de granisétron, d'ondansétron, de morphine et de corticoïdes n'a pas semblé exercer d'effet significatif sur la pharmacocinétique du topotécan total (formes active et inactive).
Lorsque le topotécane est utilisé en association avec d'autres agents de chimiothérapie, une diminution de la dose de chaque médicament peut être nécessaire pour améliorer la tolérance. En cas d'association avec des préparations de platine cependant, il existe une interaction distincte et séquence-dépendante nette, cette interaction dépend du jour d'administration du dérivé du platine : jour 1 ou le jour 5 de l'administration du topotécane. Si du cisplatine ou du carboplatine est donné le jour 1 de l'administration du topotécane, afin d'améliorer la tolérance, il est nécessaire de diminuer la dose de chaque agent par rapport à celle qui peut être administrée lorsque le platine est donné au 5e jour du cycle du topotécane.
Lors de l'administration de topotécane (0,75 mg/m²/jour pendant 5 jours consécutifs) et de cisplatine (60 mg/m²/jour le jour 1) chez 13 femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire, une petite augmentation de l'AUC (12%, n=9) et de la Cmax (23%, n=11) a été notée au 5e jour. Cette augmentation est considérée comme étant peu probablement cliniquement pertinente.
Verotekan lyophilisat.Comment utiliser,posologie,mode d'emploi et contre-indications.Les analogues- Medzai.net
Sommaire du Résumé des caractéristiques du médicament
poudre pour solution à diluer pour perfusion 1 mg;
FAIR MED HEALTHCARE GMBH (ALLEMAGNE)
poudre pour solution à diluer pour perfusion 1 mg;
FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC (ROYAUME-UNI)
solution à diluer pour perfusion 1 mg;
CARDINAL HEALTH UK (ROYAUME-UNI)
poudre pour solution à diluer pour perfusion 1 mg;
TEVA (PAYS-BAS)
solution à diluer pour perfusion 4 mg;
solution à diluer pour perfusion 1 mg;
SANDOZ (FRANCE)
solution à diluer pour perfusion 1 mg;
OPENING PHARMA FRANCE (FRANCE)
poudre à diluer à diluer à diluer et poudre à diluer à diluer à diluer pour solution à diluer pour perfusion 1 mg+4 mg;
MYLAN SAS (FRANCE)
solution à diluer pour perfusion 1 mg;
MEDAC GESELLSCHAFT FUR KLINISCHE SPEZIALPRAPARATE (ALLEMAGNE)
solution à diluer pour perfusion 1 mg;
FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC (ROYAUME-UNI)
poudre pour solution à diluer pour perfusion 4 mg;
HOSPIRA UK ltd (ROYAUME-UNI)
solution à diluer pour perfusion 1 mg;
CARDINAL HEALTH UK (ROYAUME-UNI)
poudre pour solution à diluer pour perfusion 4 mg;
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