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Vfend® - Résumé des caractéristiques du médicament

Le médicament Vfend® appartient au groupe appelés Dérivés Triazoles. Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - J02AC03.

Principe actif: VORICONAZOLE
Titulaires de l'autorisation de mise sur le marché:

PFIZER inc. (États-Unis) - Vfend® - poudre pour suspension buvable - 40 mg/ml - ЛП-002080 - 28.05.2013

PFIZER inc. (États-Unis) - Vfend® - comprimé pelliculé - 200 mg - П N015540/01 - 10.04.2009

PFIZER inc. (États-Unis) - Vfend® - lyophilisat pour préparation injectable (perfusion) - 200 mg - П N015539/01 - 27.04.2009


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Vfend<sup>®</sup>  comprimé pelliculé PFIZER inc. (États-Unis) Posologie et mode d
Vfend<sup>®</sup>  lyophilisat pour préparation injectable (perfusion) PFIZER inc. (États-Unis) Posologie et mode d

Formes pharmaceutiques et Dosage du médicament

  • comprimé pelliculé - 200 mg
  • lyophilisat pour préparation injectable perfusion - 200 mg
  • poudre pour suspension buvable - 40 mg/ml

Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Le médicament Vfend® enregistré en Russie

Vfend® comprimé pelliculé

Vfend<sup>®</sup>  comprimé pelliculé PFIZER inc. (États-Unis)
PFIZER inc. (États-Unis)
Dosage: 200 mg

28231 руб

Заказать


Vfend® lyophilisat pour préparation injectable (perfusion)

Vfend<sup>®</sup>  lyophilisat pour préparation injectable (perfusion) PFIZER inc. (États-Unis)
PFIZER inc. (États-Unis)
Dosage: 200 mg

Vfend® poudre pour suspension buvable

PFIZER inc. (États-Unis)
Dosage: 40 mg/ml


Comment utiliser, Mode d'emploi - Vfend®

Indications

Indications - usage systémique

traitement des aspergilloses invasives ;
traitement des candidémies chez les patients non neutropéniques ;
traitement des infections invasives graves à Candida (y compris C. krusei) résistant au fluconazole ;
Traitement des infections fongiques graves à Scedosporium spp. ou Fusarium spp.

Pharmacodynamique

Le voriconazole est un antifongique triazolé. Le mode d'action principal du voriconazole est l'inhibition de la déméthylation du 14 alpha-lanostérol médiée par le cytochrome P450 fongique, phase essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol fongique. L'accumulation de 14 alpha-méthyl stérol est corrélée à la perte conséquente d'ergostérol dans la membrane cellulaire fongique et peut être responsable de l'activité antifongique du voriconazole. Le voriconazole a montré une plus grande sélectivité pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pour les autres systèmes enzymatiques du cytochrome P450 mammifères.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - voie orale

Caractéristiques pharmacocinétiques générales
Le profil pharmacocinétique du voriconazole a été établi chez des sujets sains, dans des populations particulières ainsi que dans des populations de malades. Après administration orale de 200 ou 300 mg deux fois par jour pendant 14 jours chez des patients à risque d'aspergillose (principalement des patients présentant des néoplasmes malins des tissus lymphatiques ou hématopoïétiques), les caractéristiques pharmacocinétiques du médicament (absorption rapide et constante, accumulation et évolution non linéaire) correspondent à celles observées chez des sujets sains.
Le voriconazole a un profil pharmacocinétique non linéaire dû à une saturation de son métabolisme.
L'exposition augmente de façon plus que proportionnelle à la dose. Il est estimé qu'en moyenne, une augmentation de la posologie orale de 200 mg 2 fois par jour à 300 mg 2 fois par jour multiplie l'exposition (ASCt) par 2,5. La dose d'entretien de 200 mg par voie orale (ou 100 mg pour les patients de moins de 40 kg) équivaut à une exposition à une dose de 3 mg/kg de voriconazole IV. Une dose d'entretien de 300 mg par voie orale (ou 150 mg pour les patients de moins de 40 kg) équivaut à une exposition à une dose de 4 mg/kg de voriconazole IV. Après administration des doses de charge recommandées par voie intraveineuse ou orale, des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre sont atteintes dans les premières 24 heures suivant la prise. Sans la dose de charge, le voriconazole s'accumule après administrations répétées deux fois par jour ; des taux plasmatiques à l'état d'équilibre sont obtenus au jour 6 chez la plupart des patients.
Absorption
Le voriconazole est absorbé rapidement et presque complètement après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) étant atteintes 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue du voriconazole après administration orale est d'environ 96 %. La prise simultanée de voriconazole en doses multiples et d'un repas riche en graisses réduit la Cmax et l'ASCt de 34 et 24 % respectivement. L'absorption du voriconazole n'est pas influencée par les changements du pH gastrique.
Distribution
Le volume de distribution à l'état d'équilibre du voriconazole est d'environ 4,6 l/kg, ce qui suggère une distribution importante dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 58 %.
Au cours d'un programme compassionnel, les échantillons de liquide céphalorachidien de huit patients ont montré des concentrations détectables de voriconazole chez tous ces patients.
Biotransformation
Des études in vitro ont montré que le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes du cytochrome
hépatique P450, CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4.
La variabilité inter-individuelle du profil pharmacocinétique du voriconazole est importante.
Des études in vivo ont montré que le CYP2C19 joue un rôle significatif dans le métabolisme du voriconazole. Cette enzyme est caractérisée par son polymorphisme génétique. Par exemple 15 à 20 % des populations asiatiques sont à même d'être des métaboliseurs lents. Dans les populations caucasiennes et noires, la prévalence des métaboliseurs lents est de 3 à 5 %. Les études menées chez des sujets sains issus des populations caucasiennes et japonaises ont montré que les métaboliseurs lents ont, en moyenne, une exposition (ASCt) au voriconazole quatre fois supérieure à celle de leurs équivalents homozygotes métaboliseurs rapides. Les métaboliseurs rapides hétérozygotes ont une exposition au voriconazole en moyenne deux fois plus élevée que leurs équivalents homozygotes.
Le métabolite principal du voriconazole est le N-oxyde, qui représente 72 % des métabolites radio-marqués circulant dans le plasma. Ce métabolite a une activité antifongique minime, il ne contribue pas à l'efficacité globale du voriconazole.
Elimination
Le voriconazole est éliminé par métabolisation hépatique ; moins de 2 % de la dose étant excrétée sous forme inchangée dans les urines.
Après administration d'une dose radio-marquée de voriconazole, environ 80 % de la radioactivité est retrouvée dans l'urine en cas d'administrations intraveineuses répétées, et environ 83 % en cas d'administrations orales répétées. La plus grande partie (>94 %) de la radioactivité totale est excrétée dans les premières 96 heures suivant l'administration, qu'elle soit orale ou intraveineuse.
La demi-vie d'élimination terminale du voriconazole dépend de la dose administrée et est d'environ 6 heures pour une dose de 200 mg (voie orale). Le profil pharmacocinétique étant non linéaire, la demi-vie d'élimination ne permet pas de prévoir l'accumulation ou l'élimination du voriconazole.
Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliers
Sexe
Dans une étude à administrations répétées par voie orale, la Cmax et l'ASCt de femmes jeunes et saines étaient respectivement de 83 % et 113 % supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes
(18 à 45 ans) et sains. Dans la même étude, chez les sujets âgés sains (≥ 65 ans), aucune différence significative de la Cmax et de l'ASCt n'a été observée entre les femmes et les hommes.
Dans le programme clinique, aucune adaptation posologique n'a été effectuée en fonction du sexe. La tolérance et les concentrations plasmatiques observées chez les hommes et les femmes étaient semblables. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction du sexe.
Sujets âgés
Dans une étude à administrations répétées par voie orale, chez des sujets sains, la Cmax et l'ASCt des hommes âgés (≥ 65 ans) étaient respectivement de 61 % et 86 % supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans). Aucune différence significative de Cmax et d'ASCt n'a été enregistrée chez les sujets féminins sains, que ces femmes soient âgées ( 65 ans) ou jeunes (18-45 ans).
Dans les essais cliniques, aucune adaptation posologique n'a été effectuée en fonction de l'âge.
L'existence d'un rapport entre les concentrations plasmatiques et l'âge a été montrée. La tolérance était semblable chez les patients âgés et jeunes. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés .
En pédiatrie
Les doses recommandées chez les enfants et les adolescents sont basées sur les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 112 enfants immunodéprimés âgés de 2 à moins de 12 ans et 26 adolescents immunodéprimés âgés de 12 à moins de 17 ans. Les doses intraveineuses répétées de 3, 4, 6, 7 et 8 mg/kg deux fois par jour et les doses orales répétées (utilisant la poudre pour suspension buvable) de 4 mg/kg, 6 mg/kg, et 200 mg deux fois par jour étaient étudiées dans 3 études phamacocinétiques pédiatriques. Les doses de charge intraveineuses de 6 mg/kg IV deux fois par jour le jour 1, suivies d'une dose intraveineuse de 4 mg/kg deux fois par jour et 300 mg en comprimés pelliculés deux fois par jour par voie orale étaient étudiées dans une étude pharmacocinétique chez des adolescents. La variabilité inter-individuelle observée chez les enfants était plus importante en comparaison aux adultes.
Une comparaison des données pharmacocinétiques des populations pédiatrique et adulte a montré que l'exposition totale prévue (ASCt) chez les enfants recevant une dose intraveineuse de charge de 9 mg/kg était comparable à celle obtenue chez les adultes recevant une dose intraveineuse de charge de 6 mg/kg. Les expositions totales prévues chez les enfants recevant des doses intraveineuses d'entretien de 4 et 8 mg/kg deux fois par jour étaient respectivement comparables à celles obtenues chez les adultes recevant 3 et 4 mg/kg par voie intraveineuse deux fois par jour. L'exposition totale prévue chez les enfants recevant une dose orale d'entretien de 9 mg/kg (maximum de 350 mg) deux fois par jour était comparable à celle obtenue chez les adultes recevant une dose orale de 200 mg deux fois par jour. Une dose intraveineuse de 8 mg/kg conduira à une exposition au voriconazole environ 2 fois plus élevée qu'une dose orale de 9 mg/kg.
Une dose d'entretien intraveineuse plus élevée chez les enfants que chez les adultes reflète une capacité d'élimination plus élevée chez les enfants due à un rapport plus élevé entre la masse hépatique et la masse corporelle. La biodisponibilité orale peut, toutefois, être limitée chez les enfants qui souffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poids pour leur âge. Dans ce cas, l'administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommandée.
Les expositions au voriconazole chez la majorité des adolescents étaient comparables à celles obtenues chez les adultes recevant les mêmes posologies. Cependant, une exposition plus faible a été observée chez certains jeunes adolescents ayant un faible poids corporel, par comparaison aux adultes. Il est probable que ces sujets puissent métaboliser le voriconazole de la même façon qu'un enfant. Selon une analyse pharmacocinétique de population, les adolescents âgés de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg doivent recevoir les doses utilisées chez les enfants .
Insuffisance rénale
Dans une étude utilisant une dose orale unique (200 mg) chez des sujets ayant une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 41 à 60 ml/min) à sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min), la pharmacocinétique du voriconazole n'a pas été significativement modifiée par l'insuffisance rénale. La liaison aux protéines plasmatiques du voriconazole était semblable chez les sujets présentant, à des degrés divers, une insuffisance rénale .
Insuffisance hépatique
Après administration d'une dose orale unique de 200 mg de voriconazole à des patients atteints d'une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), l'ASC était de 233 % supérieure à celle observée chez des sujets dont la fonction hépatique était normale. La liaison protéique du voriconazole n'était pas modifiée par l'insuffisance hépatique.
Dans une étude à administrations orales répétées, l'ASC est similaire chez des sujets présentant une cirrhose hépatique modérée (Child-Pugh B) recevant 100 mg deux fois par jour en dose d'entretien et chez des sujets ayant une fonction hépatique normale et recevant 200 mg deux fois par jour. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh C) .

Effets indésirables

Effets indésirables - usage systémique
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité du voriconazole chez l’adulte est fondé sur une banque de données globale incluant plus de 2000 sujets (dont 1603 patients inclus dans des essais cliniques et 270 dans des essais sur la prophylaxie). Il s’agit d’une population hétérogène, avec des patients présentant des hémopathies malignes, des patients infectés par le VIH et présentant des candidoses œsophagiennes et des infections fongiques réfractaires, des patients non neutropéniques avec candidémie ou aspergillose et des volontaires sains.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des atteintes visuelles, une pyrexie, un rash, des vomissements, des nausées, des diarrhées, des maux de tête, un œdème périphérique, des anomalies des tests de la fonction hépatique, une détresse respiratoire et des douleurs abdominales.
Ces effets indésirables étaient généralement d’intensité légère à modérée. Aucune différence cliniquement significative n’a été observée lors de l’analyse des données de sécurité d’emploi en fonction de l’âge, la race ou le sexe.
Tableau des effets indésirables
Comme la plupart des études a été réalisée en ouvert, le tableau ci-dessous reprend par classe d’organes, tous les effets indésirables ayant un lien de causalité possible et leurs catégories de fréquence rapportés chez 1873 adultes provenant d’un ensemble d’études cliniques dans le traitement (1603) et dans la prophylaxie (270).
Les catégories de fréquence sont exprimées comme suit : Très fréquent (≥ 1/10) ; Fréquent (≥1/100 et
<1/10) ; Peu fréquent (≥ 1/1000 et <1/100) ; rare (≥1/10 000 et <1/1000) et très rare (<1/10 000) ;fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Effets indésirables rapportés chez des sujets traités par le voriconazole :
Classe de systèmes d’organes
Très fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100,
< 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1000,
< 1/100
Rare ≥ 1/10000,
< 1/1000
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestations
sinusite
colite pseudmembraneuse
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
(incl kystes et polypes)
carcinme épidermïde cutané*
Affections hématlogiques et du
système
lymphatique
agranulcytose1, pancytpénie,
thrmbocytpénie2,
leucopénie, anémie
défaillance de la moelle sseuse,
lymphadénpathie,
éosinophilie
coagulation intravasculaire
disséminée
Affections du système immunitaire
hypersensibilité
réaction anaphylactïde
Affections endcriniennes
insuffisance corticsurrénalienne,
hypothyrïdie
hyperthyrïdie
Troubles du métabolisme
et de la
nutrition
œdème périphérique
hypoglycémie, hypokaliémie,
hyponatrémie
Affections psychiatriques
dépression, hallucinations, anxiété, insomnie, agitation, état confusionnel
Affections du système
nerveux
céphalées
convulsin, syncope,
tremblements, hypertnie3, paresthésie, somnolence,
étourdissements
œdème cérébral, encéphalopathie4,
syndrme extrapyramidal5, neurpathie périphérique,
ataxie, hypoesthésie, dysgueusie
encéphalopathie hépatique,
syndrme de Guillain-Barré, nystagmus
Affections oculaires
atteintes visuelles6
hémorragie rétinienne
trouble du nerf optique7, œdème papillaire8, crise oculogyre, diplopie, sclérite, blépharite
atrophie ptique, opacité cornéenne
Affections de l'reille et du labyrinthe
hypoacusie, vertiges,
acouphènes
Affections cardiaques
arythmie supraventriculaire, tachycardie, bradycardie
fibrillation ventriculaire, extrasystoles ventriculaires, tachycardie ventriculaire, allngement de l’intervalle QT à l'électrcardiogramme, tachycardie supraventriculaire
trsades de pointes, blc auriculoventriculaire complet, blc de branche, rythme nodal
Affections vasculaires
hypotensin, phlébite
thrmbophlébite, lymphangite
Affections respiratires,
thoraciques et médiastinales
détresse respiratire9
syndrme de détresse respiratire aiguë, œdème pulmonaire
Affections gastrointestinales
diarrhée, vomissements,
douleurs
abdminales, nausées
chéilite, dyspepsie, constipatin,
gingivite
péritnite, pancréatite, œdème
de la langue,
duodénite, gastroentérite,
glossite
Affections hépatobiliaires
anomalie des tests de la
fonction hépatique
ictère, ictère cholestatique,
hépatite10
insuffisance hépatique,
hépatomégalie, cholécystite, cholélithiase
Affections de la peau et du tissu sus-cutané
rash
dermatite exfoliative,
alopécie, éruptin
maculo-papuleuse, prurit, érythème
syndrme de
Stevens-Johnsn, phottxicité, purpura, urticaire, dermatite allergique, éruption
papuleuse, éruption maculaire, eczéma
nécrlyse épidermique txique (syndrme de
Lyell), angioœdème, kératose actinique*, pseudoprphyrie, érythème polymorphe, psoriasis, érythème pigmenté fixe
lupus érythémateux
cutané*,
éphélides*, lentigo*
Affections musculsquelettiques et systémiques
dorsalgie
arthrite
péristite*
Affections du rein et des voies urinaires
insuffisance rénale aiguë, hématurie
nécrse tubulaire rénale, prtéinurie, néphrite
Troubles généraux et anomalies au
site d'administration
pyrexie
douleurs thoraciques, œdème facial11, asthénie, frissons
réaction au site d'injection, syndrme pseudogrippal
Investigations
augmentatin de la créatinine sérique
augmentatin de l'urée sérique,
augmentatin du
taux de chlestérl
* Effets indésirables rapportés lors de l’utilisation après commercialisation
1 Y compris neutropénie fébrile et neutropénie.
2 Y compris purpura thrombopénique immun.
3 Y compris raideur de la nuque et tétanie.
4 Y compris encéphalopathie hypoxique-ischémique et encéphalopathie métabolique.
5 Y compris akathisie et parkinsonisme.
7 Des cas de névrite optique prolongée ont été rapportés après commercialisation.
9 Y compris dyspnée et dyspnée d'effort.
10 Y compris lésion hépatique d'origine médicamenteuse, hépatite toxique, lésion hépatocellulaire et hépatotoxicité.
11 Y compris œdème péri-orbitaire, œdème de la lèvre et œdème buccal.
Description de certains effets indésirables
Atteintes visuelles
Dans les essais cliniques, les atteintes visuelles (y compris vision trouble, photophobie, chloropsie, chromatopsie, daltonisme, cyanopsie, trouble de l’œil, halo coloré, cécité nocturne, oscillopsie, photopsie, scotome scintillant, baisse de l’acuité visuelle, brillance visuelle, défaut du champ visuel, corps flottant du vitré et xanthopsie) survenues avec le voriconazole ont été très fréquentes. Ces atteintes visuelles étaient transitoires et totalement réversibles, la majorité d’entre elles ayant disparu spontanément en 60 minutes et aucun effet visuel cliniquement significatif n’a été observé. Il a semblé que ces effets s’atténuaient en cas d’administration répétée de voriconazole. Les atteintes visuelles étaient généralement d’intensité légère; elles n’ont que rarement entraîné un arrêt du traitement et n’étaient pas associées à des séquelles à long terme. Les atteintes visuelles peuvent être dues à des concentrations plasmatiques et / ou à des doses plus élevées.
Le mode d’action est inconnu, bien que le site d’action se trouve vraisemblablement dans la rétine.
Au cours d’une étude chez des volontaires sains portant sur l’effet du voriconazole sur la fonction rétinienne, le voriconazole a entraîné une diminution de l’amplitude de l’onde de l’électrorétinogramme (ERG). L’ERG mesure les courants électriques dans la rétine. Les modifications de l’ERG n’ont pas progressé pendant les 29 jours de traitement et ont été complètement réversibles à l’arrêt du voriconazole.
Des cas d’effets indésirables visuels prolongés ont été rapportés lors de l’utilisation après commercialisation .
Réactions dermatologiques
Les réactions dermatologiques étaient très fréquentes chez les patients traités par voriconazole dans les essais cliniques. Toutefois, ces patients souffraient d’affections sous-jacentes graves et recevaient de nombreux médicaments simultanément. La plupart de ces éruptions étaient d’intensité légère à modérée. Des réactions cutanées graves ont été observées sous Vfend® , y compris syndrome de Stevens-Johnson (peu fréquent), nécrolyse épidermique toxique (Syndrome de Lyell) (rare) et érythème polymorphe (rare).
Le patient qui développe une éruption cutanée doit être étroitement surveillé ; le traitement par Vfend® doit être interrompu si les lésions progressent. Des réactions de photosensibilité telles qu’éphélides, lentigo et kératose actinique ont été signalées, en particulier lors des traitements prolongés .
Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés ont été rapportés chez les patients traités par Vfend® au long cours ; le mécanisme n'a pas été établi .
Tests de la fonction hépatique
Au cours du programme clinique de voriconazole, l’incidence globale des élévations des transaminases > 3 x LSN (non nécessairement associées à un effet indésirable) était de 18,0 % (319/1768) chez les adultes et 25,8 % (73/283) chez les enfants ayant reçu du voriconazole dans le cadre d’une utilisation thérapeutique ou prophylactique. Les anomalies des tests de la fonction hépatique peuvent être dues à des concentrations plasmatiques et / ou à des doses plus élevées. La majorité de ces tests anormaux a été résolue au cours du traitement soit sans adaptation posologique, soit après adaptation posologique ou après arrêt du traitement.
Chez des patients présentant d'autres affections sous-jacentes sévères, le voriconazole a été impliqué dans des cas de toxicité hépatique sévère, y compris des cas d’ictère, d’hépatite et d’insuffisance hépatique ayant entraîné la mort .
Réactions liées à la perfusion
Lors de la perfusion de voriconazole par voie intraveineuse chez des sujets sains, ont été observées, des réactions de type anaphylactoïde incluant flush, fièvre, sueurs, tachycardie, oppression thoracique, dyspnée, évanouissement, nausée, prurit et rash. Les symptômes sont apparus dès la mise en place de la perfusion .
Prophylaxie
Dans une étude multicentrique, comparative menée en ouvert, comparant le voriconazole à l’itraconazole dans la prophylaxie primaire chez des adultes et des adolescents receveurs d’une GCSH allogénique sans antécédents d’IFI prouvée ou probable, l’arrêt définitif du voriconazole du fait de la survenue d’EI a été rapporté chez 39,3 % des sujets, contre 39,6 % dans le bras traité par itraconazole.
Les EI hépatiques apparus sous traitement ont conduit à l’arrêt définitif du médicament de l’étude chez 50 sujets (21,4 %) traités par voriconazole et chez 18 sujets (7,1 %) traités par itraconazole.
Population pédiatrique
La sécurité du voriconazole a été étudiée dans les essais cliniques chez 288 enfants âgés de 2 à moins de 12 ans (169) et de 12 à moins de 18 ans (119) qui ont reçu le voriconazole dans le cadre d'un usage prophylactique (183) et thérapeutique (105). La sécurité du voriconazole a également été étudiée chez 158 enfants supplémentaires âgés de 2 à moins de 12 ans dans le cadre de programmes d'usage compassionnel. Globalement, le profil de sécurité du voriconazole dans la population pédiatrique était similaire à celui des adultes. Toutefois, une tendance à l’augmentation de la fréquence des élévations des enzymes hépatiques, signalées comme effets indésirables dans les essais cliniques, a été observée chez les enfants en comparaison avec les adultes (14,2 % d'élévations des transaminases chez les enfants contre 5,3 % chez les adultes). Les données obtenues depuis la commercialisation suggèrent que les réactions cutanées (particulièrement les érythèmes) pourraient être plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes. Chez 22 patients âgés de moins de 2 ans ayant reçu du voriconazole dans le cadre d’un programme d’usage compassionnel, les effets indésirables suivants (pour lesquels une relation avec le voriconazole ne pouvait être exclue) ont été rapportés : réaction de photosensibilité (1), arythmie (1), pancréatite (1), augmentation de la bilirubine sanguine (1), élévation des enzymes hépatiques (1), rash (1) et œdème papillaire (1).
Depuis la commercialisation, des cas de pancréatite ont été rapportés chez des enfants.

Contre-indications

Administration concomitante avec des substrats du CYP3A4, la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le pimozide ou la quinidine car une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l'intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes .
Administration concomitante avec la rifampicine, la carbamazépine ou le phénobarbital car ces médicaments sont susceptibles de diminuer de manière significative les concentrations plasmatiques de voriconazole .
L'administration concomitante de doses standards de voriconazole avec des doses d'éfavirenz supérieures ou égales à 400 mg une fois par jour est contre-indiquée car l'éfavirenz diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à ces doses. Le voriconazole est également responsable d'une augmentation significative des concentrations plasmatiques d'éfavirenz .
Administration concomitante avec des doses élevées de ritonavir (400 mg et plus deux fois par jour) car le ritonavir diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à cette dose .
Administration concomitante avec des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine), substrats du CYP3A4, car une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner de l'ergotisme .
Administration concomitante avec le sirolimus car le voriconazole est susceptible d'augmenter de manière significative les concentrations plasmatiques de sirolimus .
Administration concomitante avec le millepertuis (Hypericum perforatum) .

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n’existe pas de données pertinentes disponibles sur l’utilisation de Vfend® chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction . Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.
Vfend® ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si les bénéfices escomptés pour la mère sont clairement supérieurs aux risques encourus par le fœtus.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent obligatoirement utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
Allaitement
L’excrétion du voriconazole dans le lait maternel n’a pas été étudiée. L’allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par Vfend® .
Fertilité
Dans une étude menée chez l’animal, aucune altération de la fertilité n’a été montrée chez les rats mâles et femelles .

Surdosage

Au cours des études cliniques, 3 cas de surdosage accidentel se sont produits, tous chez des enfants, qui ont reçu des doses allant jusqu’à 5 fois la dose recommandée de voriconazole par voie intraveineuse. Un seul cas de photophobie d’une durée de 10 minutes a été signalé.
Il n’existe pas d’antidote connu pour le voriconazole.
Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 ml/min. Le véhicule intraveineux, l’hydroxypropylbétadex, est hémodialysé à une clairance de 37,5± 24 ml/min. En cas de surdosage, l’hémodialyse peut aider à éliminer le voriconazole et l’hydroxypropylbétadex de l’organisme.

Interactions avec d'autres médicaments

Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450 et inhibe leur activité. Les inhibiteurs ou les inducteurs de ces isoenzymes peuvent respectivement augmenter ou réduire les concentrations plasmatiques du voriconazole et le voriconazole peut potentiellement augmenter les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes du CYP450.
Sauf spécification contraire, toutes les études d’interaction ont été conduites chez des sujets sains adultes de sexe masculin après administrations multiples de 200 mg de voriconazole par voie orale deux fois par jour jusqu’à l'obtention de l’état d’équilibre des concentrations plasmatiques. Ces résultats sont applicables aux autres populations et aux autres voies d’administration.
Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients ayant un traitement concomitant connu pour allonger l’intervalle QTc.
Tableau des interactions
Les interactions entre le voriconazole et d’autres médicaments sont mentionnées dans le tableau ci-dessous. La direction de la flèche pour chaque paramètre pharmacocinétique est basée sur la valeur de l’intervalle de confiance à 90 % du ratio de la moyenne géométrique, située à l’intérieur (↔), en dessous (↓) ou au-dessus (↑) de la fourchette 80-125 %. L’astérisque (*) indique une interaction réciproque. ASCƮ, ASCt et ASC0-∞représentent respectivement une aire sous la courbe sur un intervalle de dosage, du temps 0 à un temps avec une mesure détectable et du temps 0 à l’infini.
Les interactions dans le tableau sont présentées dans l’ordre suivant : contre-indications, interactions nécessitant une adaptation posologique, interactions nécessitant une surveillance clinique et/ou biologique étroite, et enfin interactions pharmacocinétiques non significatives mais pouvant présenter un intérêt clinique dans ce domaine thérapeutique.
Médicament
[Mécanisme de l’interaction]
Interaction
Changements de la moyenne géométrique (%)
Recommandations en cas de d’administration concomitante
Astemizole, cisapride, pimozide, quinidine et terfenadine [substrats CYP3A4]
Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, l'augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l’intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes.
Contre-indiqué
Carbamazépine et barbituriques d’action longue (p.ex., phénobarbital, méphobarbital) [puissants inducteurs du cytochrome P450]
Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, la carbamazépine et les barbituriques d’action longue sont susceptibles de diminuer significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole.
Contre-indiqué
Efavirenz (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse) [inducteur du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4]
Efavirenz 400 mg une fois par jour avec Voriconazole 200 mg deux fois par jour
Efavirenz 300 mg une fois par jour avec Voriconazole 400 mg deux fois par jour
Efavirenz Cmax ↑ 38 %
Efavirenz ASCƮ ↑ 44 %
Voriconazole Cmax ↓ 61 % Voriconazole ASCƮ ↓ 77 %
Comparativement à 600 mg d’éfavirenz une fois par jour,
Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz ASCƮ ↑ 17 %
Comparativement à 200 mg de voriconazole deux fois par jour, Voriconazole Cmax ↑ 23% Voriconazole ASCƮ ↓ 7%
L’utilisation de doses standards de voriconazole avec des doses d’éfavirenz de 400 mg une fois par jour ou plus est contre-indiquée .
Le voriconazole peut être administré avec l'éfavirenz, si la dose d'entretien du voriconazole est augmentée à 400 mg deux fois par jour et la dose d'éfavirenz est diminuée à 300 mg une fois par jour.
Lorsque le traitement par voriconazole est arrêté, la dose initiale d’éfavirenz doit être rétablie .
Alcaloïdes de l’ergot de seigle (par exemple ergotamine et dihydroergotamine)
[substrats du CYP3A4]
Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l’ergot de seigle et d’entraîner de l’ergotisme.
Contre-indiqué
Rifabutine
[inducteur puissant du CYP450]
300 mg une fois par jour
300 mg une fois par jour (administré avec 350 mg de voriconazole deux fois par jour)*
300 mg une fois par jour (administré avec 400 mg de voriconazole deux fois par jour)*
Voriconazole Cmax ↓ 69 % Voriconazole ASCƮ ↓ 78 %
Comparativement à 200 mg de voriconazole deux fois par jour, Voriconazole Cmax ↓ 4% Voriconazole ASCƮ ↓ 32%
Rifabutine Cmax ↑ 195%
Rifabutine ASCƮ ↑ 331% Comparativement à 200 mg de voriconazole deux fois par jour, Voriconazole Cmax ↑ 104% Voriconazole ASCƮ ↑ 87%
L’administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.
La dose d’entretien du voriconazole peut être augmentée à 5 mg/kg par voie intraveineuse deux fois par jour ou de 200 mg à 350 mg par voie orale deux fois par jour (100 mg à 200 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg) .
Une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets indésirables liés à la rifabutine (p.ex. uvéite) est recommandée en cas d’administration concomitante de rifabutine et de voriconazole.
Rifampicine (600 mg une fois par jour)
[puissant inducteur du CYP450]
Voriconazole Cmax ↓ 93 % Voriconazole ASCƮ ↓ 96%
Contre-indiqué
Ritonavir (inhibiteur de la protéase)
[puissant inducteur du CYP450 ; substrat et inhibiteur du CYP3A4]
Dose élevée (400 mg deux fois par jour)
Dose faible (100 mg deux fois par jour)*
Ritonavir Cmax et ASCƮ ↔ Voriconazole Cmax ↓ 66 % Voriconazole ASCƮ ↓ 82 %
Ritonavir Cmax ↓ 25 %
Ritonavir ASCƮ ↓13 %
Voriconazole Cmax ↓24 % Voriconazole ASCƮ ↓ 39 %
L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à dose élevée (400 mg et plus deux fois par jour) est contre-indiquée .
L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) doit être évitée, sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l’utilisation du voriconazole.
Millepertuis
[inducteur du CYP450, inducteur de la glycoprotéine P]
300 mg trois fois par jour (administré avec une dose unique de 400 mg de voriconazole)
D’après la publication d’une étude indépendante,
Voriconazole ASC0-¥¯ 59 %
Contre-indiqué
Evérolimus
[substrat du CYP3A4, substrat de la glycoprotéine P]
Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole est susceptible d’augmenter significativement les concentrations plasmatiques d’évérolimus.
L’administration concomitante de voriconazole et d’évérolimus n’est pas recommandée car le voriconazole augmente significativement les concentrations d’évérolimus. .
Fluconazole (200 mg une fois par jour)
[inhibiteur du CYP2C9, CYP2C19 et du CYP3A4]
Voriconazole Cmax­ 57 % Voriconazole ASCƮ ­ 79 %
Fluconazole Cmax non déterminée
Fluconazole ASCƮ non déterminée
La réduction de la dose et/ou de la fréquence du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d’éliminer cet effet n’ont pas été établies. Une surveillance des effets indésirables associés au voriconazole est recommandée si le voriconazole est administré à la suite du fluconazole.
Phénytoïne
[substrat du CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450]
300 mg une fois par jour
300 mg une fois par jour (administré avec 400 mg de voriconazole deux fois par jour)*
Voriconazole Cmax¯ 49 % Voriconazole ASCƮ ¯ 69 %
Phénytoïne Cmax­ 67 %
Phénytoïne ASCƮ ­ 81 % Comparativement à 200 mg de Voriconazole deux fois par jour, Voriconazole Cmax­ 34% Voriconazole ASCƮ ­ 39%
L’administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit être évitée, sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru. Une surveillance étroite des taux plasmatiques de phénytoïne est recommandée.
La phénytoïne peut être administrée simultanément au voriconazole si la dose d’entretien du voriconazole est augmentée à 5 mg/kg deux fois par jour par voie intraveineuse ou de 200 mg à 400 mg par voie orale deux fois par jour (ou de 100 mg à 200 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg) .
Anticoagulants
Warfarine (30 mg en dose unique, administré avec 300 mg de voriconazole deux fois par jour)
[substrat du CYP2C9]
Autres coumarines orales (par exemple phenprocoumone, acénocoumarol)
[substrats du CYP2C9 et du
CYP3A4]
Le temps de prothrombine a été augmenté au maximum d’environ 2 fois.
Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des coumarines et donc d’augmenter le temps de prothrombine.
Une surveillance étroite du temps de prothrombine ou d’autres tests appropriés de l’anticoagulation est recommandée et la posologie des anticoagulants doit être ajustée en conséquence.
Benzodiazépines (par exemple, midazolam, triazolam, alprazolam)
[substrats du CYP3A4]
Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études cliniques, le voriconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des benzodiazépines qui sont métabolisées par le CYP3A4 et d’induire une action sédative prolongée.
Une réduction de la dose des
benzodiazépines doit être envisagée.
Immunosuppresseurs
[substrats du CYP3A4]
Sirolimus (dose unique de 2 mg)
Ciclosporine (chez des transplantés rénaux stables, recevant un traitement chronique de ciclosporine)
Tacrolimus (dose unique de 0,1 mg/kg)
D’après la publication d’une étude indépendante,
Sirolimus Cmax­ 6,6 fois
Sirolimus ASC0-¥­11 fois
Ciclosporine Cmax­ 13 % Ciclosporine ASCƮ ­ 70 %
Tacrolimus Cmax­ 117 %
Tacrolimus ASCƮ ­ 221 %
L’administration concomitante de voriconazole et de sirolimus est contre-indiquée .
Lorsqu’un traitement par voriconazole est initié chez un patient déjà traité par ciclosporine, il est recommandé de diviser par deux la dose de ciclosporine et de surveiller étroitement les concentrations de ciclosporine. Des concentrations élevées de ciclosporine ont été associées à une néphrotoxicité. Quand le traitement par voriconazole est interrompu, les concentrations de ciclosporine doivent être étroitement surveillées et la dose augmentée si nécessaire.
Lorsqu’un traitement par voriconazole est initié chez un patient déjà traité par tacrolimus, il est recommandé de diviser par trois la dose de tacrolimus et de surveiller étroitement les concentrations du tacrolimus. Des concentrations augmentées de tacrolimus ont été associées à une néphrotoxicité. Quand le traitement par voriconazole est interrompu, les concentrations de tacrolimus doivent être étroitement surveillées et la dose augmentée si nécessaire.
Opiacés d’action longue
[substrats du CYP3A4]
Oxycodone (dose unique de 10 mg)
D’après la publication d’une étude indépendante,
Oxycodone Cmax­ 1,7 fois
Oxycodone ASC0-¥­3,6 fois
Une réduction de la posologie de l’oxycodone et des autres opiacés d’action longue métabolisés par CYP3A4 (par exemple hydrocodone) doit être envisagée. Une surveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés peut être nécessaire.
Méthadone (32-100 mg une fois par jour)
[substrat du CYP3A4]
R-méthadone (active) Cmax­31 %
R-méthadone (active) ASCt ­ 47 %
S-méthadone Cmax­ 65 %
S-méthadone ASCƮ ­ 103 %
Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés à l’administration de méthadone, incluant un allongement de l’intervalle QT, est recommandée. Une réduction de la posologie de la méthadone peut être nécessaire.
Anti-Inflammatoires Non-Stéroïdiens (AINS)
[substrats du CYP2C9]
Ibuprofène (dose unique de 400 mg)
Diclofénac (dose unique de 50 mg)
S-Ibuprofène Cmax­ 20 %
S-Ibuprofène ASC0-¥­100 %
Diclofénac Cmax­ 114 %
Diclofénac ASC0-¥­ 78 %
Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés à l’administration des AINS est recommandée. Une réduction de la posologie des AINS peut être nécessaire.
Oméprazole (40 mg une fois par jour)*
[inhibiteur du CYP2C19 ; substrat du CYP2C19 et du CYP3A4]
Oméprazole Cmax­ 116 % Oméprazole ASCƮ ­ 280 %
Voriconazole Cmax­ 15 % Voriconazole ASCƮ ­ 41 %
D’autres inhibiteurs de la pompe à protons, substrats du CYP2C19, peuvent également être inhibés par le voriconazole et ce qui peut entraîner des augmentations des concentrations plasmatiques de ces médicaments.
Aucune adaptation de la posologie du voriconazole n’est recommandée.
Lorsqu’un traitement par voriconazole est initié chez un patient recevant déjà de l’oméprazole à des doses de 40 mg ou plus, il est recommandé de diviser par deux la dose d’oméprazole.
Contraceptifs oraux *
[substrats du CYP3A4; inhibiteur du CYP2C19] Noréthisterone/éthinylestradiol (1 mg/0,035 mg une fois par jour)
Ethinylestradiol Cmax­ 36 % Ethinylestradiol ASCƮ ­ 61 % Noréthisterone Cmax­ 15 % Noréthisterone ASCƮ ­ 53 %
Voriconazole Cmax­ 14 % Voriconazole ASCƮ ­ 46 %
Une surveillance des effets indésirables liés à l’administration des contraceptifs oraux, en plus de ceux associés au voriconazole, est recommandée.
Opiacés d’action rapide
[substrats du CYP3A4]
Alfentanil (dose unique de 20 μg/kg, administré avec de la naloxone)
Fentanyl (dose unique de 5 µg/kg)
D’après la publication d’une étude indépendante,
Alfentanil ASC0-¥­ 6 fois
D’après la publication d’une étude indépendante,
Fentanyl ASC0-¥­ 1,34 fois
Une réduction de la posologie d’alfentanil, de fentanyl et d’autres opiacés d’action rapide, de structure similaire à l’alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (p.ex. sufentanil) doit être envisagée. Une surveillance prolongée et fréquente de l’apparition de dépression respiratoire et d’autres effets indésirables associés aux opiacés est recommandée.
Statines (p.ex. lovastatine)
[substrats du CYP3A4]
Bien que n'ayant pas fait l’objet d’études cliniques, le voriconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des statines qui sont métabolisées par le CYP3A4 et qui pourraient entraîner une rhabdomyolyse.
Une réduction de la posologie des statines doit être envisagée.
Sulfonylurées (p.ex. tolbutamide, glipizide, glyburide)
[substrats du CYP2C9]
Bien que n'ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des sulfonylurées et donc de provoquer une hypoglycémie.
Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée. Une réduction de la posologie des sulfonylurées doit être envisagée.
Alcaloïdes de la pervenche
(p.ex., vincristine et vinblastine)
[substrats du CYP3A4]
Bien que n'ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de la pervenche et provoquer une neurotoxicité.
Une réduction de la posologie des alcaloïdes de la pervenche doit être envisagée.
Autres inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex., saquinavir, amprenavir et nelfinavir)* [substrats et inhibiteurs du CYP3A4]
N’a pas été cliniquement étudié.
Des études in vitro ont montré que le voriconazole pouvait inhiber le métabolisme des inhibiteurs de la protéase du VIH et que le métabolisme du voriconazole pouvait être inhibé par les inhibiteurs de la protéase du VIH.
Une surveillance étroite des signes de toxicité médicamenteuse et/ou de perte d’efficacité et un ajustement de la dose peuvent être nécessaires.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (p.ex. delavirdine, névirapine)*
[substrats du CYP3A4 ; inducteurs ou inhibiteurs du CYP450]
N’a pas été cliniquement étudié.
Des études in vitro ont montré que le métabolisme du voriconazole pouvait être inhibé par les INNTI et que le voriconazole pouvait inhiber le métabolisme des INNTI. Les résultats de l’effet de l’éfavirenz sur le voriconazole suggèrent que le métabolisme du voriconazole pourrait être induit par les INNTI.
Une surveillance étroite des signes de toxicité médicamenteuse et/ou de perte d’efficacité et un ajustement de la dose peuvent être nécessaires.
Cimétidine (400 mg deux fois par jour)
[inhibiteur non spécifique du CYP450 et augmente le pH gastrique]
Voriconazole Cmax­ 18 % Voriconazole ASCƮ ­ 23 %
Aucune adaptation posologique
Digoxine (0,25 mg une fois par jour)
[substrat de la glycoprotéine P]
Digoxine Cmax ↔
Digoxine ASCƮ ↔
Aucune adaptation posologique
Indinavir (800 mg trois fois par jour)
[inhibiteur et substrat du CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir ASCƮ ↔ Voriconazole Cmax ↔ Voriconazole ASCƮ ↔
Aucune adaptation posologique
Antibiotiques du groupe des macrolides
Erythromycine (1 g deux fois par jour)
[inhibiteur du CYP3A4]
Azithromycine (500 mg une fois par jour)
Voriconazole Cmax et ASCƮ ↔
Voriconazole Cmax et ASCƮ ↔
L’effet du voriconazole sur l’érythromycine ou l’azithromycine n’est pas connu.
Aucune adaptation posologique
Acide mycophénolique (dose unique de 1 g) [substrat de l’UDP-glucuronyl transférase]
Acide mycophénolique Cmax ↔
Acide mycophénolique ASCt ↔
Aucune adaptation posologique
Prednisolone (dose unique de 60 mg)
[substrat du CYP3A4]
Prednisolone Cmax ↑11 % Prednisolone ASC0-¥↑ 34 %
Aucune adaptation posologique
Ranitidine (150 mg deux fois par jour)
[augmente le pH gastrique]
Voriconazole Cmax et ASCt↔
Aucune adaptation posologique

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