Posologie et mode d'emploi Yasnal comprimé pelliculé
Comprimé pelliculé
Adultes - Sujets âgés:
Le traitement doit être instauré à la dose de 5 mg par jour (en prise unique). Yasnal doit être administré par voie orale, le soir, avant le coucher. La posologie de 5 mg/jour, sera maintenue pendant au moins 1 mois, durée nécessaire à l'évaluation des premières réponses cliniques au traitement et à l'atteinte de l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques. En fonction des résultats cliniques observés après 1 mois de traitement à la dose de 5 mg/jour, la dose d'Yasnal pourra être augmentée à 10 mg/jour (en une prise par jour). La posologie quotidienne maximale recommandée est de 10 mg. Les posologies supérieures à 10 mg/jour n'ont pas été étudiées dans les études cliniques.
Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin ayant l'expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Le diagnostic sera porté en accord avec les critères en vigueur (par exemple DSM IV, ICD 10). Le traitement par le donépézil ne doit être entrepris qu'en présence d'un proche pouvant s'assurer régulièrement de la prise du médicament par le patient. Le traitement d'entretien peut être poursuivi tant que le bénéfice existe pour le patient. En conséquence, le bénéfice clinique doit être réévalué de façon régulière. La réponse individuelle au traitement n'est pas prévisible.
A l'arrêt du traitement il a été observé une réduction progressive des effets bénéfiques produits par le donépézil.
Insuffisance rénale et hépatique:
Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la clairance du chlorhydrate de donépézil n'étant pas modifiée, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie.
En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, en raison d'une possible augmentation de l'exposition au donépézil , l'augmentation posologique devra être adaptée en fonction de la tolérance individuelle au produit. Il n'existe pas de données chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère.
Enfant:
L'utilisation du donépézil chez l'enfant n'est pas recommandée.
Comprimé orodispersible
Adultes - Sujets âgés :
Le traitement doit être instauré à la dose de 5 mg par jour (en prise unique). Yasnal doit être administré par voie orale, le soir, avant le coucher. Le comprimé doit être placé sur la langue pour permettre sa désintégration avant de l'avaler, avec ou sans eau, selon la préférence du patient. La posologie de 5 mg/jour, sera maintenue pendant au moins 1 mois, durée nécessaire à l'évaluation des premières réponses cliniques au traitement et à l'atteinte de l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques. En fonction des résultats cliniques observés après 1 mois de traitement à la dose de 5 mg/jour, la dose de Yasnal pourra être augmentée à 10 mg/jour (en une prise par jour). La posologie quotidienne maximale recommandée est de 10 mg. Les posologies supérieures à 10 mg/jour n'ont pas été étudiées dans les études cliniques.
Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayant l'expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Le diagnostic sera porté en accord avec les critères en vigueur (par exemple DSM IV, ICD 10). Le traitement par le donépézil ne doit être entrepris qu'en présence d'un proche pouvant s'assurer régulièrement de la prise du médicament par le patient. Le traitement d'entretien peut être poursuivi tant que le bénéfice existe pour le patient. En conséquence, le bénéfice clinique doit être réévalué de façon régulière. L'arrêt du traitement doit être considéré quand l'effet thérapeutique n'existe plus. La réponse individuelle au traitement n'est pas prévisible.
A l'arrêt du traitement il a été observé une réduction progressive des effets bénéfiques produits par le donépézil.
Insuffisance rénale et hépatique:
Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la clairance du chlorhydrate de donépézil n'étant pas modifiée, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie.
En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, en raison d'une possible augmentation de l'exposition au donépézil , l'augmentation posologique devra être adaptée en fonction de la tolérance individuelle au produit. Il n'existe pas de données chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère.
Population pédiatrique
Il n'y a pas d'indication pertinente pour l'utilisation de Donépézil Substipharm chez l'enfant.
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Informations sur les étapes du processus de fabrication du médicament
Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de fabrication
Fabricant
AO "KRKA, d.d., Novo mesto"
Smarjeska cesta 6, 8501, Novo mesto, Slovenia
SLOVENIE
Comment utiliser, Mode d'emploi - Yasnal
Indications
Indications - usage systémique
Yasnal est indiqué dans le traitement symptomatique de la maladie d'Alzheimer dans ses formes légères à modérément sévères.
Pharmacodynamique
Maladie d'Alzheimer
Chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer qui ont été inclus dans les études cliniques, l'administration d'une dose unique quotidienne de 5 ou 10 mg de donépézil a produit une inhibition de l'activité de l'acétylcholinestérase (mesurée dans les membranes des hématies) respectivement de 63,6% et de 77,3%, mesurées à l'état d'équilibre juste avant la prise suivante. Il a été montré que l'inhibition de l'acétylcholinestérase (AChE) dans les globules rouges par le donépézil est corrélée au changement sur l'ADAS-cog, échelle sensible de mesure de certains paramètres de la cognition. La possibilité que le donépézil modifie le cours de l'affection neuropathologique sous-jacente n'a pas été étudiée. En conséquence, le donépézil ne peut être considéré comme ayant un effet sur la progression de la maladie.
L'efficacité du traitement par donépézil a été étudiée lors de 4 essais cliniques contrôlés contre placebo, 2 essais d'une durée de 6 mois et 2 essais d'une durée de 1 an.
Une analyse a été conduite au terme de 6 mois d'essai clinique de traitement par le donépézil sur une combinaison de trois critères d'efficacité: ADAS-Cog (échelle de mesure de la performance cognitive), l'impression clinique globale de changement évalué par un clinicien et l'entourage (CIBIC - échelle de mesure de la fonction globale) et la sous-échelle des activités de vie quotidienne de la CDR (échelle de mesure des activités du patient liées à la vie en société, aux activités domestiques, à ses passe-temps et son hygiène personnelle).
Les patients qui ont satisfait aux critères suivants ont été considérés comme répondeurs au traitement:
Répondeurs
Amélioration d'au moins 4 points sur l'échelle ADAS-Cog,
Pas de détérioration sur l'échelle CIBIC,
Pas de détérioration sur la sous-échelle d'activités de la vie quotidienne de la CDR.
Pourcentage de répondeurs Population en «Intention de Traiter»
Population évaluable
n = 365
n = 352
Placebo
10%
10%
monohydrate de chlorhydrate de donépézil 5 mg
18%*
18%*
monohydrate de chlorhydrate de donépézil 10 mg
21%*
22%**
* p < 0,05
** p < 0,01
Le donépézil conduit à une augmentation dose-dépendante et statistiquement significative du pourcentage des patients considérés comme répondeurs au traitement.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - voie orale
Absorption
Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 3 à 4 heures environ après administration orale. Les concentrations plasmatiques et l'aire sous la courbe augmentent proportionnellement à la dose. La demi-vie d'élimination terminale (t1/2) est d'environ 70 heures et l'état d'équilibre est donc atteint graduellement par l'administration répétée de prises uniques quotidiennes. L'état d'équilibre est atteint en 3 semaines environ après l'instauration du traitement. A l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques de donépézil et l'activité pharmacologique qui lui est associée présentent une faible variabilité au cours de la journée.
L'alimentation n'a pas d'influence sur l'absorption du chlorhydrate de donépézil.
Distribution
Le donépézil est lié aux protéines plasmatiques humaines à environ 95%. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques du métabolite 6-O-déméthyldonépézil n'est pas connu. La distribution du donépézil dans les différents tissus de l'organisme n'est pas complètement documentée. Cependant au cours d'une étude chez le volontaire sain de sexe mâle, environ 28% d'une dose unique de 5 mg de donépézil marqué au 14C, n'est pas retrouvé 240 heures après administration unique, ce qui suggère la persistance, au-delà de 10 jours, du donépézil et/ou de ses métabolites dans l'organisme.
Biotransformation/Élimination
Le donépézil est excrété dans les urines, à la fois sous forme inchangée et sous forme de métabolites issus de l'action du cytochrome P450 qui n'ont pas tous été identifiés. Après administration d'une dose unique de 5 mg de donépézil marqué au 14C, la radioactivité plasmatique, exprimée en pourcentage de la dose administrée, a été principalement présente sous forme de donépézil inchangé (30%), de 6-O-déméthyl-donépézil (11%, seul métabolite présentant une activité similaire à celle du donépézil), de dérivé oxyde-N-cis-donépézil (9%), de dérivé 5-O-déméthyl-donépézil (7%) et de forme glucuronoconjugée du dérivé 5-O-déméthyl-donépézil (3%). Environ 57% de la radioactivité totale a été retrouvée dans les urines (17% sous forme inchangée) et 14,5% dans les fèces, ce qui suggère que la voie d'élimination principale se fonde sur la biotransformation et l'excrétion urinaire. Il n'y a pas d'arguments en faveur d'un second cycle entéro-hépatique du donépézil et/ou d'un de ses métabolites.
Le chlorhydrate de donépézil a une demi-vie plasmatique de 70 heures environ.
Le sexe, la race et le tabagisme n'ont pas d'influence clinique significative sur les concentrations plasmatiques du donépézil. La pharmacocinétique du donépézil n'a pas été formellement étudiée chez le volontaire sain âgé ou chez les patients souffrant de la maladie d'Alzheimer ou de démence vasculaire. Toutefois les taux plasmatiques moyens chez ces patients concordent étroitement à ceux observés chez le volontaire sain jeune.
Chez l'insuffisant hépatique léger à modéré, l'Aire Sous la Courbe (ASC) moyenne et la concentration maximale (Cmax) moyenne à l'état d'équilibre peuvent être augmentées de 48% et 39% respectivement .
Effets indésirables
Effets indésirables - voie orale
Les effets indésirables les plus souvent observés ont été : diarrhées, crampes musculaires, fatigue, nausées, vomissements et insomnie.
Les effets indésirables qui ont été rapportés plus d'une fois sont classés ci-dessous par système-organe et par fréquence comme définies ci-après : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100), rares (≥1/10 000, < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), et fréquence inconnue (impossible à estimer sur la base des données disponibles).
Système-organe
Très fréquents
Fréquents
Peu fréquents
Rares
Très rares
Infections
Rhume.
Métabolisme et nutrition
Anorexie.
Psychiatrie
Hallucinations**. Agitation**. Agressivité**. Rêves anormaux et cauchemars**.
Système Nerveux
Syncope*.
Vertiges.
Insomnie.
Convulsions*.
Symptômes extra-pyramidaux.
Syndrome malin des neuroleptiques.
Cardiaque
Bradycardie.
Bloc sino-auriculaire.
Bloc auriculo-ventriculaire.
Gastro-intestinal
Diarrhée.
Nausée.
Vomissements. Troubles abdominaux.
Hémorragies gastro-intestinales. Ulcère gastrique et duodénal.
Hépato-biliaire
Atteinte hépatique incluant hépatites***.
Peau et phanères
Rash.
Prurit.
Musculo-squelettique
Crampes musculaires.
Uro-génital
Incontinence urinaire.
Généraux
Céphalée.
Fatigue.
Douleurs.
Examen biologique
Légère augmentation des concentrations sériques en créatinine kinase musculaire.
Traumatisme et empoisonnement
Accident.
* Lors de l'examen des patients ayant présenté syncope ou convulsion, la possibilité de bloc cardiaque ou de pause sinusale prolongée doit être envisagée .
** Les cas rapportés d'hallucinations, de rêves anormaux, de cauchemars, d'agitation et d'agressivité ont régressé lors de la réduction de la dose ou de l'arrêt du traitement.
*** En cas d'hépatite d'étiologie inconnue, l'arrêt d'Yasnal doit être envisagé.
Contre-indications
Le donépézil est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité connue au chlorhydrate de donépézil, aux dérivés de la pipéridine ou à l'un des excipients du produit.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
On ne dispose pas de données sur l'administration du donépézil chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l'animal n'ont pas montré d'effet tératogène mais ont mis en évidence une toxicité péri et post-natale . Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.
Le donépézil ne doit pas être prescrit pendant la grossesse à moins d'être clairement nécessaire.
Allaitement
Le donépézil est excrété dans le lait maternel chez le rat. Le passage du donépézil dans le lait maternel n'est pas documenté et il n'y a pas d'étude chez la femme allaitante. En conséquence, les femmes qui reçoivent du donépézil ne doivent pas allaiter
Surdosage
La dose létale médiane de chlorhydrate de donépézil après administration unique par voie orale chez la souris et chez le rat est estimée, respectivement, à 45 et 32 mg/kg, soit environ 225 et 160 fois la posologie maximale recommandée chez l'homme (10 mg/j). Des signes dose-dépendants de stimulation cholinergique ont été observés chez l'animal dont une réduction de la motricité spontanée, une prostration, une démarche chancelante, un larmoiement, des convulsions cloniques, une dépression respiratoire, une salivation, un myosis, une fasciculation et une baisse de la température corporelle.
Le surdosage par les inhibiteurs de la cholinestérase peut donner lieu à des crises cholinergiques caractérisées par des nausées sévères, des vomissements, une salivation, une transpiration, une bradycardie, une hypotension, une dépression respiratoire, un collapsus et des convulsions. Une faiblesse musculaire croissante est possible qui peut conduire au décès si les muscles respiratoires sont atteints.
En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique. Des anticholinergiques tertiaires tels l'atropine peuvent être utilisés comme antidote lors d'un surdosage par le donépézil. L'administration intraveineuse de sulfate d'atropine est recommandée à la dose initiale de 1,0 à 2,0 mg IV, à renouveler si nécessaire en adaptant la dose en fonction de la réponse clinique. Des réponses atypiques au niveau de la pression artérielle et du rythme cardiaque ont pu être observées avec d'autres cholinomimétiques lors d'administration concomitante avec des anticholinergiques quaternaires comme le glycopyrrolate. L'élimination par dialyse (hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration) du donépézil et/ou de ses métabolites n'est pas documentée.
Interactions avec d'autres médicaments
Le donépézil et/ou ses métabolites n'inhibent pas le métabolisme de la théophylline, de la warfarine, de la cimétidine ou de la digoxine chez l'homme. Le métabolisme du donépézil n'est pas modifié pas l'administration concomitante de digoxine ou de cimétidine. Les études in vitro ont montré que le système du cytochrome P450 (isoenzyme 3A4 et dans une moindre mesure 2D6) est impliqué dans le métabolisme du donépézil.
Les études d'interactions médicamenteuses in vitro ont montré que le kétoconazole et la quinidine, inhibiteurs du CYP3A4 et 2D6 respectivement, inhibent le métabolisme du donépézil. En conséquence ceux-ci et les autres inhibiteurs du CYP3A4, comme l'itraconazole et l'érythromycine, et les inhibiteurs du CYP2D6, comme la fluoxétine, pourraient inhiber le métabolisme du donépézil. Dans une étude chez le volontaire sain, les concentrations moyennes en donépézil ont été augmentées de 30 % environ par le kétoconazole. Les inducteurs enzymatiques comme la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine et l'alcool peuvent diminuer les concentrations de donépézil. En l'absence de données quant à l'amplitude de ces effets inducteurs ou inhibiteurs, de telles associations médicamenteuses sont à utiliser avec précaution. Le donépézil peut modifier l'activité d'autres traitements anticholinergiques.
Il peut également se produire une potentialisation de l'activité cholinergique lors de la prise concomitante de produits tels que la succinylcholine, d'autres agents bloquant le système neuro-musculaire ou d'agonistes cholinergiques ou de bêta-bloquants ayant une action sur la conduction cardiaque.
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