Zidovirine doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Posologie
Adulte et adolescent pesant au moins 30 kg :
La posologie recommandée de Zidovirine en association avec d'autres agents antirétroviraux est de 250 ou 300 mg deux fois par jour.
Population pédiatrique : Zidovirine est disponible sous forme de gélules dosées à 100 mg et de solution buvable (100 mg/10 ml) pour l'administration chez l'enfant
Prévention de la transmission materno-ftale :
Chez la femme enceinte (après 14 semaines d'aménorrhée), la posologie est de 500 mg/jour (100 mg cinq fois par jour) administrés par voie orale jusqu'au déclenchement du travail. Pendant le travail et l'accouchement, la posologie de Zidovirine est de 2 mg/kg de poids corporel administrés par perfusion intraveineuse pendant une heure, puis de 1 mg/kg/h par perfusion intraveineuse continue jusqu'au clampage du cordon ombilical.
Chez le nouveau-né, le traitement doit débuter dans les 12 heures qui suivent la naissance, à la posologie de 2 mg/kg de poids corporel administrés oralement toutes les 6 heures, et être poursuivi jusqu'à l'âge de 6 semaines (par exemple, un nouveau-né de 3 kg recevra une dose de 0,6 ml de solution buvable toutes les 6 heures). Chez les nourrissons ne pouvant pas recevoir le traitement par voie orale, Zidovirine sera administré en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes, à la posologie de 1,5 mg/kg de poids corporel toutes les 6 heures.
En cas de césarienne programmée, la perfusion intraveineuse sera débutée 4 heures avant l'intervention. En cas de travail inefficace, la perfusion intraveineuse de Zidovirine sera interrompue et le traitement par voie orale repris.
Ajustement posologique recommandé en cas de mauvaise tolérance hématologique :
Le remplacement de la zidovudine par un autre traitement devra être envisagé chez les patients dont le taux d'hémoglobine ou le nombre de neutrophiles diminue de façon cliniquement significative. Les autres causes potentielles d'anémie ou de neutropénie devront être exclues. Une réduction posologique de Zidovirine ou une interruption du traitement devra être envisagée en l'absence de traitement alternatif .
Sujet âgé :
Le profil pharmacocinétique de la zidovudine n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans et aucune donnée spécifique n'est disponible. Cependant, une surveillance particulière est recommandée chez ces patients avant et pendant l'administration de Zidovirine, en raison d'une possible baisse de la fonction rénale et des modifications des paramètres hématologiques liés à l'âge.
Insuffisance rénale :
La posologie recommandée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 10ml/min) et chez les patients ayant une insuffisance rénale en phase terminale, sous hémodialyse ou sous dialyse péritonéale, est de 100 mg toutes les 6 à 8 heures (300-400 mg par jour). Les paramètres hématologiques et la réponse clinique peuvent nécessiter un ajustement posologique ultérieur .
Insuffisance hépatique :
Les données observées chez des patients cirrhotiques ayant reçu de la zidovudine suggèrent une possible accumulation de la zidovudine chez des patients insuffisants hépatiques en raison d'une baisse de la glucuronoconjugaison. Une diminution de la posologie peut s'avérer nécessaire mais des recommandations précises ne sont pas possibles, en raison de l'importante variabilité de l'exposition à la zidovudine chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Si un contrôle des concentrations plasmatiques de zidovudine n'est pas réalisable, il sera nécessaire de surveiller les signes d'intolérance, tels que la survenue d'anomalies hématologiques (anémie, leucopénie, neutropénie) et de réduire la posologie et/ou augmenter de façon appropriée l'intervalle entre les prises .
Gélule
Administration orale.
Zidovirine doit être prescrit par des médecins expérimentés dans le traitement de l'infection par le VIH.
Posologie chez les adultes
La posologie habituellement recommandée de Zidovirine en association avec d'autres agents antirétroviraux est de 500 à 600 mg par jour, en 2 ou 3 prises.
Posologie chez les enfants
3 mois à 12 ans
La posologie recommandée de Zidovirine en association avec d'autres agents antirétroviraux est de 360 à 480 mg/m2 par jour, en 3 ou 4 prises. La posologie maximale ne devra pas dépasser 200 mg toutes les 6 heures.
Moins de 3 mois
Posologie dans le cadre de la prévention de la transmission materno-ftale
Il convient d'administrer la zidovudine par voie orale à la posologie de 500 mg par jour (100 mg cinq fois par jour) aux femmes enceintes à partir de la 14ème semaine de la grossesse et jusqu'au début du travail. Pendant le travail et l'accouchement, la zidovudine doit être administrée par voie intraveineuse à raison de 2 mg/kg de poids corporel pendant une heure, puis par perfusion de 1 mg/kg/heure et ce, jusqu'à ce que le cordon ombilical soit clampé.
Il convient d'administrer la zidovudine par voie orale aux nouveau-nés à la posologie de 2 mg/kg de poids corporel toutes les 6 heures en commençant dans les 12 heures qui suivent la naissance et jusqu'à 6 semaines (par exemple, un nouveau-né de 3 kg requiert l'administration de 0,6 ml de solution buvable toutes les 6 heures). Les nourrissons qui ne sont pas en mesure de recevoir la zidovudine par voie orale devront recevoir la zidovudine par voie intraveineuse à la posologie de 1,5 mg/kg de poids corporel, perfusée pendant 30 minutes toutes les 6 heures.
En cas de prévision d'une naissance par césarienne, une administration de zidovudine par voie intraveineuse devra être débutée 4 heures avant l'opération.
En cas de faux travail, la perfusion de zidovudine doit être stoppée et l'administration orale doit être reprise.
Il convient de se référer aux directives officielles locales relatives à l'administration de zidovudine chez les nouveau-nés de femmes séropositives pour le VIH.
Ajustement de la posologie chez les patients présentant des effets indésirables hématologiques
La substitution de la zidovudine doit être envisagée chez les patients dont le taux d'hémoglobine ou le nombre de neutrophiles diminuent significativement. D'autres causes potentielles d'anémie ou de neutropénie doivent être exclues. La réduction de la dose ou l'interruption de Zidovirine doit être envisagée en l'absence de traitements alternatifs .
Posologie chez les personnes âgées
Les propriétés pharmacocinétiques de la zidovudine n'ont pas été étudiées chez les patients âgés de plus de 65 ans et aucune information spécifique n'est disponible. Toutefois, compte tenu de l'attention particulière qu'il est conseillé de porter aux patients de cette classe d'âge en raison des changements liés à l'âge, tels que la diminution de la fonction rénale et les altérations des paramètres hématologiques, il est conseillé de surveiller attentivement ces patients avant et pendant l'administration de Zidovirine.
Posologie en cas d'insuffisance rénale
Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère, la clairance de la zidovudine après administration orale était environ 50 % inférieure à celle observée chez les sujets sains avec une fonction rénale normale. Ainsi, il est recommandé de diminuer la posologie à 300 à 400 mg par jour chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère dont la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min. Un ajustement posologique ultérieur peut être nécessaire en fonction des paramètres hématologiques et de la réponse clinique.
L'hémodialyse et la dialyse péritonéale n'ont pas d'incidence notoire sur l'élimination de la zidovudine, alors que l'élimination des métabolites glucuronoconjugués est accrue. Pour les patients présentant une maladie rénale en stade terminal maintenus par hémodialyse ou dialyse péritonéale, la posologie recommandée est 100 mg toutes les 6 à 8 heures (300 à 400 mg par jour).
Posologie en cas d'insuffisance hépatique
Les données disponibles pour les patients souffrant de cirrhose suggèrent que la zidovudine peut s'accumuler chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique en raison de la diminution de la glucuronoconjugaison. Les réductions de dose peuvent s'avérer nécessaires mais, en raison de la grande variabilité des expositions à la zidovudine chez les patients atteints de maladie hépatique modérée à sévère, aucune recommandation précise ne peut être formulée. S'il est impossible de contrôler les concentrations plasmatiques de la zidovudine, les médecins devront surveiller tout signe d'intolérance, tel que le développement de réactions hématologiques (anémie, leucopénie, neutropénie) et réduire la posologie et/ou accroître les intervalles entre chaque prise de manière appropriée .
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Informations sur les étapes du processus de fabrication du médicament
Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de fabrication
Fabricant
Akçionernoe obchestvo "VEROFARM" (AO "VEROFARM")
308013, g. Belgorod, rue Rabochaya, d. 14
Fédération de Russie
Comment utiliser, Mode d'emploi - Zidovirine
Indications
Indications - usage systémique
Zidovirine gélule est indiqué dans le cadre d'associations antirétrovirales, pour le traitement de l'adulte et de l'enfant infectés par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH).
La chimioprophylaxie par Zidovirine est indiquée chez la femme enceinte, séropositive pour le VIH (après 14 semaines d'aménorrhée), dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH et dans la prophylaxie primaire de l'infection par le VIH chez le nouveau-né.
Pharmacodynamique
La zidovudine est un antiviral particulièrement actif in vitro sur les rétrovirus, y compris le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH).
La zidovudine est phosphorylée dans les cellules infectées et les cellules saines en dérivé monophosphate par une thymidine-kinase cellulaire. Les phosphorylations successives en dérivés di- et triphosphate sont catalysées respectivement par une thymidilate-kinase cellulaire et des kinases non spécifiques. La zidovudine triphosphate est à la fois substrat et inhibiteur de la transcriptase inverse virale. De plus, son incorporation dans la chaîne d'ADN proviral en empêche l'élongation.
La zidovudine triphosphate est environ 100 fois plus inhibitrice vis-à-vis de la transcriptase inverse du VIH que vis-à-vis de l'ADN alpha-polymérase cellulaire.
Expérience clinique et virologique
Les relations entre la sensibilité in vitro du VIH à la zidovudine et la réponse clinique au traitement sont toujours à l'étude. Les tests de sensibilité in vitro ne sont pas encore standardisés et les résultats peuvent ainsi varier en fonction de la méthodologie utilisée.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - voie orale
Adulte
Absorption
Pour toutes les doses étudiées, la zidovudine est bien résorbée au niveau intestinal (biodisponibilité : 60 à 70 %). Lors d'une étude de bioéquivalence réalisée chez 16 patients recevant 300 mg de zidovudine sous forme de comprimé, deux fois par jour, les valeurs moyennes à l'état d'équilibre (% du Coefficient de Variation : % CV), de Cmax, Cmin et ASC étaient respectivement de 8,57 (54 %) µmol/l (2,29 µg/ml), 0,08 (96 %) µmol/l (0,02 µg/ml) et 8,39 (40 %) h.µmol/l (2,24 h.µg/ml).
Distribution
Après administration intraveineuse de Zidovirine , des études ont montré que la demi-vie plasmatique terminale moyenne est de 1,1 heure, la clairance corporelle totale moyenne est de 27,1 ml/min/kg et le volume apparent de distribution de 1,6 litres/kg.
Chez l'adulte, le rapport des concentrations moyennes LCR/plasma observées 2 à 4 heures après administration de la zidovudine est d'approximativement 0,5. Des données indiquent que la zidovudine traverse la barrière placentaire et se retrouve dans le liquide amniotique et le sang ftal. La zidovudine est également détectable dans le sperme et le lait.
La liaison de la zidovudine aux protéines plasmatiques est relativement faible (34 à 38 %) et ne laisse pas présager d'interactions médicamenteuses par déplacement du site de fixation.
Biotransformation
La zidovudine est principalement éliminée par conjugaison hépatique sous forme d'un métabolite glucuroconjugué inactif. Le dérivé 5'-glucuronoconjugué de la zidovudine est le principal métabolite retrouvé au niveau plasmatique et urinaire, représentant 50 à 80 % de la dose administrée, excrétée par voie rénale. Un autre métabolite de la zidovudine, le 3'-amino-3'-déoxythymidine (AMT), a été identifié après administration par voie intraveineuse.
Elimination
La clairance rénale de la zidovudine excède largement la clairance de la créatinine, indiquant l'existence d'une sécrétion tubulaire significative.
Population pédiatrique
Absorption
Chez l'enfant de plus de 5 à 6 mois, le profil pharmacocinétique de la zidovudine est similaire à celui de l'adulte. Elle est bien résorbée au niveau intestinal et à toutes les doses étudiées, la biodisponibilité est d'environ 65 % (60 à 74 %). Les concentrations maximales à l'équilibre sont de 4,45 µmol/l (1,19 µg/ml) après une prise de 120 mg/m² de surface corporelle (SC) de Zidovirine (en solution) et 7,70 µmol/l (2,06 µg/ml) après administration de 180 mg/m² SC. Une posologie de 180 mg/m² SC, 4 fois par jour, chez l'enfant induit une imprégnation systémique (ASC0®24h : 40,0 µmol/l.h ou 10,7 µg/ml.h) comparable à une posologie de 200 mg, 6 fois par jour chez l'adulte (ASC0®24h : 40,7 µmol/l.h ou 10,9 µg/ml.h).
Distribution
Après administration intraveineuse, les valeurs moyennes de la demi-vie plasmatique terminale et de la clairance corporelle totale sont respectivement de 1,5 heures et 30,9 ml/min/kg.
Chez l'enfant, le rapport des concentrations moyennes LCR/plasma observées 0,5 à 4 heures après administration orale de la zidovudine varie de 0,52 à 0,85. Ce rapport est de 0,87, 1 à 5 heures après perfusion intraveineuse d'une heure. Lors d'une perfusion intraveineuse continue, le rapport des concentrations moyennes à l'état d'équilibre LCR/plasma est de 0,24.
Biotransformation
Le métabolite principal est le 5'-glucuronoconjugué. Après administration intraveineuse, 29 % de la dose étaient éliminés dans l'urine sous forme inchangée et 45 % sous forme de glucuronoconjugué.
Elimination
La clairance rénale de la zidovudine est nettement supérieure à celle de la créatinine, indiquant une importante sécrétion tubulaire.
Les données disponibles de pharmacocinétique chez le nouveau-né et le nourrisson montrent une diminution de la glucuronoconjugaison de la zidovudine, qui entraîne une augmentation de la biodisponibilité, une baisse de la clairance et une plus longue demi-vie chez les enfants de moins de 14 jours. Passé cet âge, la pharmacocinétique semble identique à celle de l'adulte.
Grossesse
La pharmacocinétique de la zidovudine a été évaluée lors d'une étude portant sur huit femmes au cours du troisième trimestre de grossesse. Aucune preuve d'accumulation médicamenteuse n'a été observée en cours de grossesse. La pharmacocinétique de la zidovudine était similaire à celle des femmes adultes non enceintes. Les concentrations plasmatiques de zidovudine mesurées chez le nouveau-né à la naissance étaient comparables à celles trouvées dans le plasma maternel lors de l'accouchement. Ceci confirme la transmission passive transplacentaire du médicament.
Sujets âgés
Il n'existe pas de données spécifiques sur la pharmacocinétique de la zidovudine chez le sujet âgé.
Insuffisants rénaux
Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, la clairance apparente de la zidovudine après administration orale de zidovudine est environ 50 % inférieure à celle retrouvée chez le sujet sain ayant une fonction rénale normale. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale n'ont pas d'effet significatif sur l'élimination de la zidovudine alors qu'elles augmentent celle de son métabolite glucuronoconjugué inactif .
Insuffisants hépatiques
Les données concernant la pharmacocinétique de la zidovudine chez l'insuffisant hépatique sont limitées .
Contre-indications
Troubles hématologiques sévères (taux d'hémoglobine < 7,5 g/dl soit 4,65 mmol/l, ou taux de neutrophiles < 0,75 x 109/l).
Nouveau-nés ayant une hyperbilirubinémie nécessitant un traitement autre que la photothérapie ou ayant des taux de transaminases de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
En règle générale, l'utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal , ainsi que l'expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes. Dans le cas présent, l'utilisation de la zidovudine chez les femmes enceintes, suivie du traitement des nouveau-nés, réduit significativement le taux de transmission materno-foetale du VIH.
Un nombre important de données chez des femmes enceintes (données issues de plus de 3 000 grossesses exposées au cours du premier trimestre, et plus de 3 000 grossesses exposées au cours des deuxièmes et troisièmes trimestres) n'indique aucun effet malformatif. Zidovirine peut être utilisé pendant la grossesse si la situation clinique le justifie. Sur la base du nombre important de données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans l'espèce humaine.
Des données issues d'études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité de la zidovudine sur la reproduction . La substance active de Zidovirine peut inhiber la réplication cellulaire de l'ADN et la zidovudine a montré un effet carcinogène transplacentaire dans une étude chez l'animal. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue. Un passage transplacentaire de la zidovudine a été observé chez l'Homme.
Dysfonctionnement mitochondrial : il a été démontré que les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques .
Fertilité
Aucune altération de la fertilité des rats mâles ou femelles n'a été observée après administration de doses orales de zidovudine allant jusqu'à 450 mg/kg/jour. Chez la femme, l'effet de Zidovirine sur la fertilité est inconnu. Chez l'homme, il n'a pas été observé de modification du spermogramme (numération, morphologie, motilité) après traitement par Zidovirine .
Allaitement
Après administration d'une dose unique de 200 mg de zidovudine à des femmes infectées par le VIH, la concentration moyenne de zidovudine était similaire dans le lait maternel et dans le sérum.
Quelles que soient les circonstances, il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d'éviter la transmission post-natale du VIH.
Surdosage
Symptômes et signes
Excepté les effets indésirables préalablement mentionnés tels que fatigue, céphalées, vomissements et troubles hématologiques occasionnels, aucun symptôme ou signe spécifique n'a été observé suite à un surdosage aigu à la zidovudine. Après la prise d'une quantité non spécifiée de zidovudine par un patient chez qui des taux sériques compatibles avec un surdosage supérieur à 17 g ont été observés, aucune séquelle à court terme d'ordre hématologique, biochimique ou clinique n'a été observée.
Traitement
Les patients doivent bénéficier d'une surveillance étroite, à la recherche d'éventuels effets toxiques , et recevoir un traitement comportant les mesures appropriées.
L'hémodialyse et la dialyse péritonéale n'auront que peu d'effet sur l'élimination de la zidovudine, mais accélèreront celle du métabolite glucuronoconjugué.
Interactions avec d'autres médicaments
Des données limitées suggèrent que l'administration concomitante de zidovudine et de rifampicine diminue l'ASC (aire sous la courbe de concentration plasmatique) de la zidovudine de 48 % ± 34 %, ce qui peut conduire à une diminution ou une perte d'efficacité de la zidovudine. Par conséquent, l'utilisation concomitante de zidovudine avec la rifampicine est à éviter .
In vitro, il existe un antagonisme entre la zidovudine et la stavudine. Par conséquent, l'utilisation concomitante de zidovudine avec la stavudine est à éviter .
Le probénécide augmente l'ASC de la zidovudine de 106 % (de 100 à 170 %). Les patients recevant ces deux médicaments devront être étroitement surveillés afin de détecter une éventuelle toxicité hématologique.
Une faible augmentation de la Cmax de la zidovudine (28 %) a été observée lors d'une administration concomitante de zidovudine et de lamivudine. Cependant, l'exposition générale (ASC) n'a pas été modifiée de façon significative. La zidovudine est sans effet sur le profil pharmacocinétique de la lamivudine.
Une variation des taux plasmatiques de phénytoïne a été rapportée chez quelques patients traités par Retrovir, correspondant en général à une baisse des concentrations de phénytoïne, sauf dans un cas où une élévation a été observée. Une surveillance des concentrations plasmatiques de phénytoïne est donc recommandée chez les patients recevant les deux médicaments.
Atovaquone : la zidovudine ne semble pas modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'atovaquone. Toutefois, des données de pharmacocinétique ont montré que l'atovaquone semble diminuer la vitesse de transformation de la zidovudine en son métabolite glucuronoconjugué (l'ASC de la zidovudine à l'équilibre est augmentée de 33 % et le pic plasmatique de la concentration du métabolite glucuronoconjugué est diminué de 19 %). Il semble cependant peu probable que l'association pendant 3 semaines de l'atovaquone, à la phase aiguë d'une pneumonie à pneumocystis jirovecii (PCP), à 500 ou 600 mg/jour de zidovudine, puisse conduire à une augmentation de l'incidence des effets indésirables imputables à des concentrations plasmatiques plus élevées de zidovudine. Les patients recevant un traitement prolongé par atovaquone devront être attentivement surveillés.
L'acide valproïque, le fluconazole ou la méthadone, co-administrés avec la zidovudine, produisent une diminution de la clairance de la zidovudine avec une augmentation correspondante de l'ASC. Les données disponibles étant limitées, la signification clinique de ces résultats n'est pas clairement établie. Toutefois, en cas de co-administration de la zidovudine avec l'acide valproïque, le fluconazole ou la méthadone, les patients devront être étroitement surveillés afin de détecter une éventuelle toxicité de la zidovudine.
Une aggravation de l'anémie due à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement de l'infection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'une augmentation du risque d'anémie . Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine au sein de la combinaison d'antirétroviraux utilisée pour le traitement, si elle fait déjà partie du traitement de l'infection par le VIH. Ceci s'avère particulièrement important chez les patients ayant des antécédents connus d'anémie induite par la zidovudine.
L'association, en particulier lors d'un traitement d'attaque, avec des produits potentiellement néphrotoxiques ou myélotoxiques tels que pentamidine par voie générale, dapsone, pyriméthamine, cotrimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron, vincristine, vinblastine ou doxorubicine peut également accroître le risque de survenue d'effets indésirables avec la zidovudine. Dans le cas où l'association avec l'un de ces médicaments est nécessaire, une surveillance très attentive de la fonction rénale et des paramètres hématologiques sera effectuée et, en cas de besoin, la posologie de l'un ou de plusieurs des produits devra être réduite.
Des données limitées provenant d'études cliniques ne montrent pas de risque accru de survenue d'effets indésirables liés à la zidovudine lorsque le cotrimoxazole, la pentamidine par aérosol, la pyriméthamine et l'aciclovir lui sont associés aux doses utilisées en prophylaxie.
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