Zitrolid 600 mg, comprimé pelliculé sera administré en dose unique. Les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas. Cependant, l'administration avant un repas peut permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale du produit.
Les comprimés doivent être avalés ou écrasés pour les patients présentant des difficultés à la déglutition.
Posologie
Chez l'adulte:
Pour la prophylaxie des infections à MAC chez les patients infectés par le VIH la posologie est de 1200 mg une fois par semaine.
Sujet âgé:
La même posologie sera recommandée.
Insuffisance rénale:
La même posologie sera utilisée en cas d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatine > 40 ml/min).
Il n'y a pas de donnée disponible pour les patients atteints d'une insuffisance rénale plus sévère .
Insuffisance hépatique:
La dose de 1200 mg par semaine sera utilisée en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée .
Enfants:
L'efficacité et la tolérance de l'azithromycine dans la prophylaxie des infections à MAC n'ont pas été étudiées chez l'enfant. D'après les données de pharmacocinétique disponibles chez l'enfant, une dose de 20 mg/kg devrait représenter la même exposition que la dose de 1200 mg chez l'adulte, mais avec une concentration maximale supérieure.
Poudre pour suspension buvable
Population pédiatrique
20 mg/kg/jour, en une prise unique journalière, sans dépasser la posologie adulte (500 mg/jour), pendant 3 jours.
Cette posologie, avec une durée d'administration courte de 3 jours, s'explique par les propriétés pharmacocinétiques particulières de l'azithromycine et le maintien de l'activité plusieurs jours après la dernière prise.
Même posologie chez les patients avec une insuffisance hépatique moyenne à modérée .
Mode d'administration :
Le traitement se déroule sur 3 jours avec une seule prise par jour.
La suspension buvable peut être administrée pendant ou en dehors des repas.
Administrer uniquement après reconstitution de la suspension.
Reconstitution de la suspension buvable
1. Agiter vigoureusement le flacon afin de détacher la poudre du fond.
2. Ouvrir le flacon en exerçant une forte pression sur le bouchon et en le tournant en même temps (bouchon de sécurité).
3. Remplir le godet verseur joint avec de l'eau jusqu'au trait indiqué.
4. Verser le contenu du godet-verseur dans le flacon contenant la poudre (1 seule fois)
5. Séparer le bouchon adaptateur de la seringue graduée et bien enfoncer celui-ci dans le flacon.
6. Refermer le flacon avec le bouchon de sécurité.
7. Agiter vigoureusement le flacon plusieurs fois jusqu'à l'obtention d'une suspension homogène.
Administration du médicament
1. Agiter la suspension buvable avant chaque prise.
2. Ouvrir le bouchon de sécurité du flacon.
3. Introduire la seringue pour administration orale dans le bouchon adaptateur et retourner l'ensemble flacon+seringue pour administration orale en maintenant l'ensemble en position verticale.
4. Aspirer la dose prescrite par le médecin à l'aide de la seringue pour administration orale. Elle est graduée en kg. Ainsi, le poids indiqué par les graduations correspond à la dose pour une prise.
Si l'enfant pèse moins de 25 kg : la posologie journalière est variable selon le poids de l'enfant (20 mg/kg/j).
Par exemple, la graduation 15 sur la seringue correspond à la dose à administrer pour un enfant de 15 kg, et la graduation 20 sur la seringue correspond à la dose à administrer pour un enfant de 20 kg.
Si l'enfant pèse 25 kg ou plus : dans tous les cas, la posologie journalière est fixe (500 mg/jour) ce qui correspond à la graduation « 25 kg = dose max/jour » sur la seringue.
5. Retirer la seringue pour administration orale du flacon et administrer le médicament à l'enfant.
6. Fermer le flacon en vissant à fond le bouchon de sécurité.
7. Rincer la seringue pour administration orale à l'eau après utilisation, puis la ranger dans la boîte.
Comprimé dispersible sécable
Adultes:
angines, infections stomatologiques: 500 mg (1 comprimé) par jour pendant 3 jours. Cette posologie, avec une durée d'administration courte de 3 jours, s'explique par les propriétés pharmacocinétiques particulières de l'azithromycine et le maintien de l'activité, dans ces indications, plusieurs jours après la dernière prise.
surinfections des bronchites aiguës, exacerbations des bronchites chroniques: 500 mg (1 comprimé) le premier jour puis 250 mg (1/2 comprimé) les 4 jours suivants. La durée de traitement sera de 5 jours.
pas de modification de posologie chez le sujet âgé.
même posologie chez les patients avec une insuffisance hépatique moyenne à modérée .
Mode d'administration:
Les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas, en une prise unique journalière.
Disperser le comprimé ou le demi-comprimé dans un verre d'eau avant la prise.
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Informations sur les étapes du processus de fabrication du médicament
Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de fabrication
141101, Moskovskaya obl., g. Chelkovo, rue Fabrichnaya, d. 2
Fédération de Russie
Zitrolid forte capsule
Valenta Pharm (Fédération de Russie)
Dosage: 500 mg
Zitrolid forte capsule
Valenta Pharm (Fédération de Russie)
Dosage: 500 mg
Comment utiliser, Mode d'emploi - Zitrolid
Indications
Indications - usage systémique
Zitrolid est indiqué pour le traitement curatif local antibactérien des conjonctivites dues à des germes sensibles :
Conjonctivites bactériennes purulentes, chez les enfants (de la naissance à 17 ans) et les adultes.
Conjonctivites trachomateuses dues à Chlamydia trachomatis, chez les enfants (de la naissance à 17 ans) et les adultes .
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
Pharmacodynamique
L'azithromycine est un macrolide de seconde génération, appartenant à la classe des azalides.
Cet antibiotique inhibe la synthèse des protéines bactériennes en se liant à la sous-unité 50 S du ribosome et en empêchant la translocation peptidique.
Mécanismes de résistance
Il est généralement rapporté que la résistance de différentes espèces bactériennes aux macrolides est associée à trois mécanismes : modification de la cible, inactivation de l'antibiotique ou altération du transport antibiotique (efflux). Différents systèmes de pompes à efflux ont été décrits chez les bactéries. Chez les streptocoques, un système d'efflux important contrôlé par les gènes mef aboutit à une résistance limitée aux macrolides (phénotype M). La modification de la cible par des méthylases contrôlées par les gènes erm (phénotype MLSB) peut entraîner une résistance croisée vis-à-vis de plusieurs classes d'antibiotiques (voir ci-après).
La résistance croisée est totale entre l'érythromycine, l'azithromycine, les autres macrolides et les lincosamides et les streptogramines B pour Streptococcus pneumoniae, les streptocoques bêta-hémolytiques du groupe A, Enterrococcus spp. et Staphylococcus aureus, y compris S. aureus résistant à la méticilline (SARM).
Des mutants constitutifs de souches présentant une résistante inductible avec erm(A) ou erm(C) peuvent être sélectionnés in vitro à des fréquences basses ~10-7 ufc en présence d'azithromycine.
Concentrations critiques
L'établissement de la liste des micro-organismes présentée ci-dessous a tenu compte des indications .
Les concentrations critiques et le spectre d'activité in vitro présentés ci-dessous sont applicables à l'utilisation systémique. Ces concentrations ne sont pas directement transportables à l'utilisation topique oculaire en raison des concentrations atteintes in situ et des conditions physicochimiques locales qui peuvent modifier l'activité générale de l'antibiotique au site d'application.
Selon l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), les concentrations critiques suivantes ont été définies pour l'azithromycine :
Streptococcus A, B, C, G : sensible ≤ 0,25 mg/l et résistant > 0,5 mg/l
*spp. inclut toutes les espèces du genre.
Pour les autres espèces listées, l'EUCAST indique que les sensibilités obtenues pour l'érythromycine peuvent être utilisées pour l'azithromycine.
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.
Tableau : spectre d'activité antibactérienne de l'azithromycine pour des espèces bactériennes correspondant aux indications
Espèces habituellement sensibles
Aérobies à Gram négatif
Moraxella (Branhamella) catarrhalis
Neisseria gonorrhoae1
Haemophilus influenzae$
Haemophilus parainfluenzae$
Autres
Chlamydia trachomatis*
Espèces inconstamment sensibles
(résistance acquise ≥ 10 %)
Aérobies à Gram positif
Staphylococcus aureus (méticilline-résistant et méticilline-sensible)
Staphylococcus coagulase negative (méticilline-résistant et méticilline-sensible)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Streptococci viridans
Streptococcus agalactiae
Streptococcus groupe G
Espèces naturellement résistantes
Aérobies à Gram positif
Corynebacterium spp.
Enterococcus faecium
Aérobies à Gram négatif
Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter
Enterobacteriaceae
* Efficacité clinique démontrée pour les souches sensibles isolées dans les indications approuvées.
$ Espèce naturellement intermédiaire
1 Les conjonctivites dues à Neisseria gonorrhoeae requièrent un traitement systémique .
Informations issues des essais cliniques
Conjonctivites trachomateuses dues à Chlamydia trachomatis
Zitrolid a été évalué dans une étude randomisée, menée sur 2 mois, réalisée en double insu et comparant Zitrolid à une dose unique d'azithromycine administrée par voie orale, chez 670 enfants (âgés de 1 à 10 ans) ayant un trachome. Le critère principal d'efficacité était la guérison clinique à J60, soit le stade TF0 (TF = inflammation trachomateuse-folliculaire) (selon l'échelle simplifiée de l'OMS). A J60, le taux de guérison clinique avec Zitrolid instillé 2 fois par jour pendant 3 jours (96,3%) était non-inférieur à celui de l'azithromycine orale (96,6%).
L'efficacité clinique d'Zitrolid (instillé deux fois par jour pendant 3 jours) dans le traitement de masse curatif et prophylactique du trachome d'une population entière (à partir de la naissance) a été évaluée dans une étude de phase IV multicentrique, ouverte, simple bras menée dans une région au nord du Cameroun (112 000 patients). Trois périodes de traitement annuel ont été réalisées. Le critère principal d'efficacité était la prévalence du trachome actif, c'est-à-dire le trachome inflammatoire folliculaire ou le trachome inflammatoire intense (TF+TI0 ou TF+TI+). Pour l'analyse, l'évaluation clinique du trachome a été réalisée chaque année sur un échantillon de 2400 enfants âgés de ≥ 1 an à < 10 ans sélectionnés par randomisation. La prévalence du trachome actif (TF+TI0 ou TF+TI+) qui était de 31,1% pour l'Année 0 (avant les instillations d'Zitrolid) a chuté à 6,3% pour l'Année 1 et à 3,1% pour les Années 2 et 3.
Dans toute la population traitée, il n'y a pas eu d'effets indésirables sérieux en relation avec le produit de l'étude.
Conjonctivites bactériennes purulentes
Zitrolid a été évalué dans une étude randomisée, les investigateurs en insu, comparant Zitrolid instillé 2 fois par jour pendant 3 jours, à la tobramycine 0,3% collyre instillée toutes les 2 heures pendant 2 jours puis 4 fois par jour pendant 5 jours, chez 1043 sujets (population en intention de traiter) ayant une conjonctivite bactérienne purulente. Parmi eux, ont été inclus 109 enfants âgés de 11 ans maximum, dont 5 nouveau-nés (0 à 27 jours) et 38 nourrissons et jeunes enfants (28 jours à 23 mois). Dans la population per protocole (n=471), il n'y avait aucun nouveau-né et seulement 16 nourrissons et jeunes enfants. L'étude clinique a été réalisée dans différentes zones géographiques en Europe, Afrique du Nord et Inde. Le critère principal d'efficacité était la guérison clinique à J9 (population per protocole), définie par un score de 0 pour l'hyperhémie conjonctivale bulbaire et les sécrétions purulentes. A J9, le taux de guérison clinique avec Zitrolid (87,8%) était non-inférieur à celui observé sous tobramycine (89,4%). Le taux de guérison microbiologique sous Zitrolid était comparable à celui obtenu avec la tobramycine.
Population pédiatrique
L'efficacité et la sécurité d'Zitrolid ont été démontrées chez les patients pédiatriques ≤ 18 ans dans une étude randomisée, en simple insu (investigateur masqué). Cette étude comparait Zitrolid à la tobramycine chez les 282 patients analysés répondant au diagnostic de conjonctivite bactérienne purulente (le sous-groupe 0 jour - < 24 mois incluait 148 patients). Les patients ont reçu soit de l'Zitrolid, instillé deux fois par jour pendant 3 jours, soit de la tobramycine 0,3% collyre, instillée toutes les deux heures pendant 2 jours puis quatre fois par jour pendant 5 jours. Le critère d'efficacité principal était la guérison clinique de l'il le plus affecté à J3 pour les patients ayant une culture bactérienne positive à J0. La guérison clinique de l'il le plus affecté à J3 a été significativement supérieure dans le groupe Zitrolid (47%) par rapport au groupe tobramycine (28%). A J7, 89% des patients traités par Zitrolid étaient guéris contre 78 % des patients traités par tobramycine. Concernant la résolution bactériologique à J7, aucune différence statistique n'a été retrouvée entre les deux groupes de traitement.
Zitrolid (instillé deux fois par jour pendant 3 jours) a été bien toléré dans tous les groupes d'âge de cette importante étude réalisée dans une population pédiatrique. Les effets observés chez les patients pédiatriques ont déjà été observés chez les adultes ; aucun nouvel effet indésirable n'a été identifié chez les sujets pédiatriques. De plus, pour l'évolution clinique, aucune tendance liée à l'âge n'a pu être mise en évidence. La courte durée du traitement avec l'azithromycine à 1,5%, le faible nombre d'instillations nécessaires et la facilité d'instillation des gouttes chez les enfants ont été appréciés aussi bien par les enfants que par les parents.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - voie orale
Après administration orale, l'azithromycine est largement distribuée dans tout l'organisme.
La biodisponibilité est d'environ 37 %. La prise de comprimés d'azythromycine pendant un repas riche en graisses ne diminue pas la biodisponibilité de façon significative. Le pic plasmatique est atteint en 2 à 3 heures.
La demi-vie terminale d'élimination plasmatique qui reflète la demi-vie de déplétion tissulaire, est de 2 à 4 jours.
Les études de pharmacocinétiques ont montré des concentrations tissulaires plus importantes que les concentrations plasmatiques jusqu'à 50 fois la concentration maximale reflétant une importante liaison tissulaire.
Des concentrations importantes d'azithromycine ont pu être observées dans les poumons, les amygdales et la prostate, alors que les concentrations sériques ne sont plus détectables. La moyenne des concentrations maximales intra-leucocytaires, site de l'infection à Mycobacterium, est de 140 µg/ml et reste à des valeurs supérieures à 32 µg/ml pendant environ 60 heures après l'administration orale de 1200 mg en une seule prise.
Environ 12 % de la dose administrée par voie IV est éliminée par le rein en 3 jours, la majorité dans les 24 premières heures. De très fortes concentrations d'azithromycine inchangée se retrouvent dans la bile, avec 10 métabolites par N- et O-déméthylation, par hydroxylation de la désoxyamine et du noyau glycane et par clivage du conjugué.
Une comparaison des dosages par HPLC et microbiologiques dans les tissus suggérerait que les métabolites n'aient pas d'activité anti-microbienne.
Chez l'animal, des concentrations importantes d'azithromycine ont été observées dans les phagocytes. Dans les modèles expérimentaux des concentrations plus importantes d'azithromycine sont libérés par les phagocytes stimulés que par ceux qui ne le sont pas. Dans les modèles animaux, il en résulte une augmentation de la concentration d'azithromycine au niveau du site d'infection.
Chez les sujets âgés (> 65 ans), volontaires, les valeurs des AUC à 5 jours sont très légèrement supérieures à celles des volontaires jeunes (< 40 ans), sans signification clinique.
De ce fait, il n'y a pas lieu de modifier la posologie chez le sujet âgé.
Le profil pharmacocinétique de l'azithromycine chez le patient souffrant d'une insuffisance rénale légère (clairance à la créatinine > 40 ml/min) ne change pas significativement par rapport à ceux ayant une fonction rénale normale. Il n'y a pas de données sur les insuffisances rénales plus sévères.
Il n'y a pas eu de changement marqué du profil pharmacocinétique de l'azithromycme en cas d'insuffisance hépatique légère (classe A) à modérée (classe B). Il semblerait alors que l'élimination urinaire augmente, peut-être pour compenser la réduction de la clairance hépatique.
Effets indésirables
Effets indésirables - voie orale
Lors des études cliniques réalisées avec Zitrolid et conformément aux données de sécurité d'emploi après sa mise sur le marché, les signes et symptômes suivants liés au traitement ont été rapportés :
Affections du système immunitaire
Peu fréquent (³1/1000, <1/100)
Angidème*, hypersensibilité.
Troubles oculaires
Très fréquents (³1/10)
Gêne oculaire (prurit, brûlures, picotements) à l'instillation.
Fréquents (³1/100, <1/10)
Vision floue, sensation d'il collé, sensation de corps étranger à l'instillation.
Peu fréquents (³1/1000, <1/100)
Conjonctivite*, conjonctivite allergique*, kératite*, eczéma des paupières*, dème des paupières*, allergie oculaire*, hyperhémie conjonctivale, augmentation des larmoiements à l'instillation, érythème des paupières.
* effets indésirables n'ayant pas été observés au cours des études cliniques menées avec Zitrolid. L'inclusion de ces effets indésirables est basée sur les données après commercialisation. La fréquence a été établie sur la base de 3/X, avec X représentant la taille totale de la population traitée sur l'ensemble des études et essais cliniques concernés, soit 3/879 correspondant à la fréquence « peu fréquent ».
Population pédiatrique
Dans les études cliniques pédiatriques, le profil de sécurité était comparable à celui des adultes et aucun nouvel effet indésirable n'a été identifié. Les profils de sécurité dans les différents sous-groupes pédiatriques restaient comparables .
Contre-indications
Ce médicament est contre-indiqué en cas:
d'insuffisance hépatique sévère,
d'antécédents d'allergie à l'azithromycine ou aux autres macrolides,
d'association aux vasoconstricteurs de l'ergot de seigle et au cisapride .
Ce médicament est généralement déconseillé en association à la bromocriptine .
Grossesse/Allaitement
Grossesse
1er trimestre: Il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser l'azithromycine au cours du 1er trimestre de la grossesse. En effet, bien que les données animales chez le rongeur ne mettent pas en évidence d'effet malformatif, les données cliniques sont insuffisantes.
A partir du 2ème trimestre: en raison du bénéfice attendu, l'utilisation de l'azithromycine peut être envisagée à partir du 2ème trimestre de la grossesse si besoin. En effet, bien que limitées, les données cliniques sont rassurantes en cas d'expédition au delà du 1er trimestre.
Allaitement
En l'absence de données sur le passage dans le lait maternel, l'allaitement est à éviter.
Surdosage
Après administration malencontreuse intraveineuse ou orale, la quantité totale d'azithromycine dans un récipient unidose, suffisante pour traiter les deux yeux, est trop faible pour induire des effets secondaires.
Interactions avec d'autres médicaments
Associations contre-indiquées
+ Vasoconstricteurs de l'ergot de seigle (dihydro-ergotamine, ergotamine)
Par extrapolation, à partir de l'érythromycine, de la josamycine et de la clarithromycine.
Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (diminution de l'élimination hépatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle).
+ Cisapride
Par extrapolation, à partir de l'érythromycine, de la josamycine et de la clarithromycine.
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (diminution du métabolisme hépatique du cisapride).
Associations déconseillées
+ Bromocriptine
Par extrapolation, à partir de l'érythromycine, de la josamycine et de la clarithromycine.
Augmentation des concentrations plasmatiques de bromocriptine avec accroissement possible de l'activité antiparkinsonnienne ou apparition de signes de surdosage.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Ciclosporine
Risque d'augmentation des taux circulants de ciclosporine et de la créatininémie. Par mesure de prudence, en l'absence d'étude cinétique et clinique sur ce sujet, contrôler strictement la fonction rénale. Doser les taux circulants de ciclosporine et adapter la posologie pendant l'association et après son arrêt.
+ Anticoagulants oraux.
Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le macrolide et après son arrêt.
Associations à prendre en compte
+ Zidovudine
Chez les patients HIV positifs traités par la zidovudine, lors d'une étude cinétique où l'azithromycine était donnée en association à raison d'un gramme par semaine en une seule prise, aucune modification des paramètres cinétiques de la zidovudine et de son métabolite glucuronide n'a été montrée. Seule une réduction du temps pour atteindre la concentration maximale d'azithromycine a été notée chez certains patients.
Associations possibles
+ Théophylline
Chez le volontaire sain, il n'a pas été mis en évidence, lors d'une étude cinétique, d'interaction en cas d'administration conjointe d'azithromycine et de théophylline. A ce jour, on n'a pas observé d'interaction notable avec la théophylline, en pratique clinique. La théophylline peut être co-administrée avec l'azithromycine.
+ Carbamazépine
L'azithromycine ne modifie pas la pharmacocinétique de la carbamazépine.
+ Cimétidine
La cimétidine ne modifie pas la pharmacocinétique de l'azithromycine.
+ Méthylprednisolone
Une étude cinétique d'interaction n'a pas montré d'effet de l'azithromycine sur la pharmacocinétique de la méthylprednisolone.
+ Antiacides
L'administration simultanée d'antiacides diminue le Cmax de l'azithromycine de 30 %. Les 2 traitements ne doivent pas être administrés simultanément.
+ Didanosine
L'azithromycine ne modifie pas la pharmacocinétique de la didanosine.
Association en cours d'évaluation
+ Antiprotéases
Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR
De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.
Zitrolid capsule.Comment utiliser,posologie,mode d'emploi et contre-indications.Les analogues- Medzai.net
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