Pharmacocinétique - voie orale
Le zofénopril calcium est une prodrogue, la forme active étant le composé sulfhydryle libre, zofénoprilate, résultant d'une hydrolyse thio-ester.
Absorption
Le zofénopril calcium est rapidement et complètement absorbé par voie orale; il est transformé en quasi totalité en zofénoprilate, dont le pic plasmatique est atteint 1,5 heure après l'administration orale de Zocardis . La cinétique après dose unique est linéaire entre 10 et 80 mg de zofénopril calcium et aucune accumulation ne se produit après l'administration de 15 à 60 mg de zofénopril calcium pendant 3 semaines. La présence de nourriture dans le tractus gastro-duodénal réduit la vitesse mais pas la quantité absorbée et l'AUC du zofénoprilate est quasiment identique à jeun ou après la prise d'aliments.
Distribution
Approximativement 88 % de la radioactivité circulante mesurée ex-vivo, suite à l'administration d'une dose de zofénopril calcium radio-marqué, est liée aux protéines plasmatiques et le volume de distribution est de 96 litres.
Biotransformation
Huit métabolites, correspondant à 76 % de la radioactivité urinaire, ont été identifiés dans les urines suite à l'administration d'une dose de zofénopril calcium radio-marqué. Le principal métabolite est le zofénoprilate (22 %), qui est ensuite métabolisé par plusieurs voies incluant la glucuro-conjugaison (17 %), cyclisation et glucuro-conjugaison (13 %), la cystéine conjugaison (9 %) et la S-méthylation du groupement thiol (8 %). La demi-vie du zofénoprilate est de 5,5 heures et sa clairance totale est de 1300 ml/min après administration orale de zofénopril calcium.
Elimination
Le zofénoprilate radio-marqué administré par voie intraveineuse est éliminé par les urines (76 %) et les fèces (16 %), alors qu'après une administration orale de zofénopril calcium radio-marqué, on retrouve respectivement 69 % et 26 % de la radioactivité dans les urines et dans les fèces, ce qui indique deux voies d'élimination (foie et rein).
Pharmacocinétique dans les populations spéciales
Pharmacocinétique chez le sujet âgé
Chez le sujet âgé, l'ajustement de la posologie n'est pas nécessaire quand la fonction rénale est normale.
Pharmacocinétique en cas d'insuffisance rénale
Basé sur la comparaison des paramètres pharmacocinétiques clés du zofénoprilate mesurés après administration orale de zofénopril calcium radio-marqué, les patients avec une insuffisance rénale modérée (45 < clairance de la créatinine < 90 ml/min) éliminent le zofénopril à la même vitesse que les sujets normaux (clairance de la créatinine > 90 ml/min).
Chez les patients avec une insuffisance rénale modérée à sévère (7 à 44 ml/min), la vitesse d'élimination est réduite d'environ 50 %. Cela indique que chez ces patients la dose de départ doit être réduite de moitié.
Chez les patients en insuffisance rénale terminale sous hémodialyse ou dialyse péritonéale, la vitesse d'élimination est réduite à 25 % de la vitesse normale. Cela indique que chez ces patients la dose de départ doit être le quart de la dose de départ usuelle.
Pharmacocinétique chez les insuffisants hépatiques
Chez les patients avec dysfonctionnement hépatique léger à modéré ayant reçu une dose unique de zofénopril calcium radio-marqué, les valeurs des Cmax et Tmax du zofénoprilate étaient similaires à celles des sujets normaux. Cependant, les valeurs des AUC retrouvées chez les patients cirrhotiques étaient doublées par rapport à celles des sujets normaux, indiquant que la dose initiale de Zocardis chez les patients avec dysfonctionnement hépatique léger à modéré doit être réduite de moitié par rapport aux sujets à fonction hépatique normale.
Il n'existe pas de données pharmacocinétiques sur le zofénopril et le zofénoprilate chez les patients avec dysfonctionnement hépatique sévère, ainsi zofénopril est contre-indiqué chez ce type de patients.
Effets indésirables - voie orale
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau ci-dessous liste tous les effets indésirables observés dans les essais cliniques chez les patients traités par ZOFENIL.
Ils sont listés par système classe/organe et ordre de fréquence comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10000 à <1/1000) et très rare (≤1/10000).
Classes de systèmes d'organes MedDRA | Effets indésirables | Fréquence |
Affections du système nerveux | Vertiges | Fréquent |
Maux de têtes | Fréquent |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Toux | Fréquent |
Affections gastro-intestinales | Nausées | Fréquent |
Vomissements | Fréquent |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Rash | Peu fréquent |
Angio-dème | Rare |
Affections musculo-squelettiques et du tissus conjonctif | Crampes musculaires | Peu fréquent |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Fatigue | Fréquent |
Asthénie | Peu fréquent |
Les effets indésirables suivants ont été observés en association avec un traitement par IEC :
Affections hématologiques et du système lymphatique
Chez quelques patients une agranulocytose et une pancytopénie peuvent survenir.
Il a été rapporté des cas d'anémie hémolytique chez les patients qui présentent une déficience en glucose-6-phosphate déshydrogénase.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très rares :
Hypoglycémies.
Affections endocriniennes
Fréquence indéterminée, sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique.
Affections psychatriques
Rarement, dépression, humeur modifiée, troubles du sommeil, état confusionnel.
Affections du système nerveux
Occasionnellement, paresthésie, dysgueusie, trouble de l'équilibre.
Affections oculaires
Rarement, vision trouble.
Troubles de l'oreille et du labyrinthe
Rarement, acouphènes.
Affections cardiaques
Des cas isolés de tachycardie, palpitations, arythmie, angor, infarctus du myocarde ont été rapportés avec les IEC en association avec une hypotension.
Affections vasculaires
Une hypotension sévère s'est produite après l'instauration ou l'augmentation du traitement. Cela se produit particulièrement chez des groupes à risques . En association avec l'hypotension, des symptômes comme des vertiges, une sensation de faiblesse, des troubles visuels, rarement avec troubles de la conscience (syncope) peuvent se produire.
Rarement, un flush peut survenir.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rarement dyspnée, sinusite, rhinite, glossite, bronchite et bronchospasme ont été rapportés. Les IEC ont été impliqués dans la survenue d'un dème angioneurotique chez un petit nombre de patients impliquant le visage et les tissus oropharyngés. Dans quelques cas isolés, les dèmes angioneurotiques impliquant les voies aériennes supérieures ont provoqué une obstruction fatale des voies aériennes.
Affections gastro-intestinales
Occasionnellement, douleurs abdominales, diarrhée, constipation et bouche sèche peuvent survenir. Des cas isolés de pancréatite et d'occlusion intestinale (ileus) ont été décrits en association avec les IEC.
Très rares :
Cas d'angio-dème de l'intestin grêle.
Affections hépatobiliaires
Des cas isolés d'ictère choléstatique, d'hépatite, de pancréatite et d'occlusion intestinale ont été rapportés sous IEC.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnellement des réactions allergiques ou d'hypersensibilité peuvent se produire comme prurit, urticaire, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, éruption de type psorisique, alopécie. Ces réactions peuvent s'accompagner de fièvre, myalgie, arthralgie, éosinophilie et/ou augmentation du taux d'anticorps anti-nucléaires.
Rarement des hyperhydroses peuvent survenir.
Affections musculo-squelettiques et du tissus conjonctif
Occasionnellement des myalgies peuvent se produire.
Affections du rein et des voies urinaires
Une insuffisance rénale peut survenir ou s'aggraver. Une insuffisance rénale aiguë a été rapportée .
Rarement des troubles mictionnels peuvent survenir.
Affections des organes de reproduction et du sein
Rarement, une dysfonction érectile peut survenir.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très rarement, dème périphérique et douleur thoracique.
Investigations
Augmentation de l'urée et de la créatinine plasmatiques, réversible à l'arrêt du traitement, particulièrement en cas d'insuffisance rénale, d'insuffisance cardiaque sévère et d'hypertension rénovasculaire.
Chez certains patients des diminutions de l'hémoglobine, de l'hématocrite, des plaquettes et des globules blancs ont été rapportées. Des augmentations des enzymes hépatiques et de la bilirubine sériques ont été rapportées.