Фармакокинетику Интрона А изучали у здоровых добровольцев при однократном введении в дозе 5 млн МЕ/м2 в/м, п/к и посредством в/в инфузии в течение 30 мин. Средние концентрации интерферона в сыворотке крови были сравнимы после п/к и в/м введения. При этом Сmax достигалась через 3–12 ч; T1/2 как после в/м, так и после п/к введения составил приблизительно 2–3 ч: содержание интерферона через 16–24 ч в сыворотке крови не определялось. Биодоступность препарата при п/к введении составила 100%.
После в/в введения концентрация интерферона в плазме достигала максимальных величин (135–273 МЕ/мл) в конце инфузии, затем снижалась несколько быстрее, чем после п/к или в/м инъекций, и не определялась через 4 ч после окончания инфузии; T1/2 составлял около 2 ч.
Концентрация интерферона в моче была ниже определяемой величины независимо от пути введения.
У пациентов, получавших Интрон А в ходе проведения контролируемых клинических исследований, определяли интерферон-нейтрализующие антитела. Частота их выявления составляла 2,9% у больных, получавших терапию Интроном А по поводу онкологического заболевания, и 6,2% у пациентов с хроническим гепатитом. Титры антител были низкими практически во всех случаях, а их выявление не связывалось со снижением эффективности терапии или другими аутоиммунными нарушениями.
Доклинические данные по безопасности препарата
Несмотря на то, что интерферон считается видоспецифичным веществом, были проведены исследования его токсичности у животных.
Введение человеческого рекомбинантного интерферона альфа-2β в течение 3 мес не сопровождалось признаками токсичности у мышей, крыс, кроликов. Введение препарата обезьянам cynomolgus в течение 3 мес ежедневно в дозе 20·106 МЕ/кг/сут также не привело к появлению заметных признаков токсичности. Увеличение дозы у обезьян до 100·106 МЕ/кг/сут в течение 3 мес приводило к токсическому эффекту.
В исследованиях с применением интерферона у нечеловекообразных приматов наблюдались нарушения менструального цикла.
Результаты исследований влияния интерферона альфа-2β на репродуктивность у животных указывают на отсутствие тератогенного эффекта у крыс и кроликов. Препарат также не влияет на течение беременности, развитие плода и репродуктивную функцию у потомства крыс, получавших интерферон альфа-2β.
В исследованиях, проведенных на макаках-резусах, показано, что применение высоких доз (превышающих рекомендуемые в 90 и 180 раз) интерферона альфа-2β вызывает аборты.
При проведении соответствующих исследований не установлено мутагенного действия интерферона альфа-2β.
Гриппоподобные симптомы: часто - лихорадка, озноб, боли в костях, суставах, глазах, миалгия, головная боль, повышенное потоотделение, головокружение.
Со стороны пищеварительной системы: возможно уменьшение аппетита, тошнота, рвота, диарея, запор, нарушение вкусовых ощущений, сухость во рту, уменьшение массы тела, слабо выраженные боли в животе, небольшие изменения показателей функции печени (обычно нормализуются после окончания лечения).
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко - головокружение, ухудшение умственной деятельности, нарушение сна, нарушения памяти, беспокойство, нервозность, агрессивность, эйфория, депрессия (после длительного лечения), парестезии, невропатия, тремор; в отдельных случаях - склонность к самоубийству, сонливость.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны - тахикардия (при лихорадке), артериальная гипотензия или гипертензия, аритмия; в отдельных случаях - нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы, ИБС, инфаркт миокарда.
Со стороны дыхательной системы: редко - боли в груди, кашель, небольшая одышка; в отдельных случаях - пневмония, отек легкого.
Со стороны системы кроветворения: возможна незначительная лейкопения, тромбоцитопения, гранулоцитопения.
Дерматологические реакции: возможны зуд, обратимая алопеция.
Прочие: редко - мышечная скованность; в единичных случаях - антитела к природным или рекомбинантным интерферонам.
Для всех пациентов
При применении Интрона А в редких случаях наблюдались реакции гиперчувствительности немедленного типа (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия). В таких случаях, следует немедленно отменить препарат и принять соответствующие меры. Преходящая кожная сыпь не требует прекращения лечения.
При развитии тяжелых и среднетяжелых побочных эффектов может потребоваться коррекция режима дозирования или, в некоторых случаях, прекращение терапии. В случае появления на фоне применения Интрона А признаков нарушения функции печени за пациентом следует установить тщательное наблюдение и при прогрессировании симптомов отменить препарат.
На фоне применения Интрона А или в течение 2 дней после отмены лечения возможно развитие артериальной гипотензии, требующей назначения соответствующей терапии.
При лечении Интроном А следует обеспечить адекватную гидратацию организма путем дополнительного введения жидкости, поскольку в некоторых случаях артериальная гипотензия может развиться в результате уменьшения ОЦК.
Лихорадка может быть проявлением гриппоподобного синдрома, часто встречающего при применении интерферона альфа-2b, однако следует исключить другие причины ее возникновения.
Интрон А с осторожностью назначают пациентам с тяжелыми хроническими заболеваниями, такими как ХОБЛ, сахарный диабет со склонностью к кетоацидозу. Особая осторожность требуется при применении препарата у пациентов с нарушениями свертываемости крови (в т.ч. с тромбофлебитами, тромбоэмболиями легочной артерии), а также при выраженной миелосупрессии.
У пациентов, получавших терапию интерфероном альфа (в т.ч. и Интроном А), в редких случаях наблюдаются пневмониты и пневмонии (в некоторых случаях с летальным исходом) неясной этиологии. Подобные симптомы встречались чаще на фоне применения "шосаикото" - средства китайской народной медицины растительного происхождения. Любому пациенту с кашлем, лихорадкой, одышкой или другими симптомами со стороны дыхательной системы следует провести рентгенологическое исследование грудной клетки. Если в результате выявлен инфильтрат, или имеются нарушения функции легких, то за пациентом следует тщательно наблюдать и при необходимости отменить терапию Интроном А. Своевременная отмена интерферона альфа и назначение ГКС способствует купированию легочных синдромов.
Нарушения со стороны органа зрения появляются после нескольких месяцев лечения, но возможны и после менее продолжительной терапии. Всем пациентам следует провести офтальмологическое обследование до начала терапии. Любому пациенту, у которого при лечении Интроном А появляются жалобы на нарушение зрения, изменение полей зрения или любые другие офтальмологические нарушения, необходима немедленная консультация окулиста. Пациентам с заболеваниями, при которых могут происходить изменения сетчатки, например сахарным диабетом или артериальной гипертензией, рекомендуется во время терапии Интроном А регулярно проходить офтальмологический осмотр. При появлении или усугублении расстройства зрения следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии Интроном А.
Серьезные психические нарушения, в частности депрессия, суицидальные мысли и попытки, психоз, включая галлюцинации, агрессивное поведение, в т.ч. направленное на других людей, являются известными побочными эффектами интерферона-альфа. Суицидальные мысли и попытки чаще отмечались у пациентов детского, в первую очередь подросткового возраста (2.4%), чем у взрослых (1%).
Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с указаниями в анамнезе на наличие психических расстройств.
В случае развития у пациента изменений со стороны психической сферы и/или ЦНС, включая развитие депрессии, рекомендуется наблюдение врача за таким пациентом в течение всего периода лечения, а также в течение 6 мес после его окончания. Указанные побочные эффекты обычно являются быстро обратимыми после прекращения терапии, однако в некоторых случаях требовалось до 3 недель для их полного обратного развития. Если симптомы расстройства психики не регрессируют или ухудшаются, появляются суицидальные мысли или агрессивное поведение, направленное на других людей, рекомендуется прекратить лечение Интроном А и обеспечить консультацию психиатра.
У некоторых пациентов, особенно пожилых, получавших препарат в высоких дозах, наблюдались нарушение сознания и кома и судороги, включая случаи развития энцефалопатии. При неэффективности снижения дозы и/или медикаментозной коррекции этих нарушений, следует решить вопрос о прекращении терапии Интроном А.
Пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (в т.ч. инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, аритмиями) требуется тщательное медицинское наблюдение при назначении Интрона А. Пациентам с заболеваниями сердца и/или прогрессирующим онкологическим заболеванием рекомендуется проведение ЭКГ до и во время терапии Интроном А. Возникающие аритмии (в основном наджелудочковые), как правило, поддаются стандартной терапии, но могут потребовать и отмены Интрона А.
Интрон А не назначают пациентам с псориазом и саркоидозом из-за возможности обострения этих заболеваний, за исключением случаев, когда предполагаемая польза от лечения оправдывает потенциальный риск.
Предварительные данные свидетельствуют о том, что терапия интерфероном альфа может повысить риск отторжения трансплантата почки. Сообщалось также об отторжении трансплантата печени, однако причинно-следственной связи этого явления с терапией интерфероном альфа не установлено.
При лечении интерферонами альфа отмечалось появление аутоантител и возникновение аутоиммунных заболеваний. Риск этих явлений выше у пациентов с имеющейся предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям. При появлении симптомов, схожих с проявлениями аутоиммунных заболеваний, следует провести тщательное обследование пациента и оценить возможность продолжения терапии интерфероном.
При монотерапии Интроном А редко наблюдались гипо- или гипертиреоз. В клинических исследованиях у 2.8% пациентов, получавших Интрон А, развивалась патология щитовидной железы, которая контролировалась соответствующей терапией. Механизм развития такого действия неизвестен. Перед началом терапии Интроном А следует определить концентрацию ТТГ. При выявлении любой патологии необходимо провести соответствующее лечение. Если медикаментозная терапия позволяет поддерживать ТТГ на уровне нормы, то назначение Интрона А возможно. Если во время лечения возникло подозрение на нарушение функции щитовидной железы, следует определить уровень ТТГ. При нарушенной функции щитовидной железы лечение Интроном А может быть продолжено, если уровень ТТГ удается поддерживать в пределах нормы при помощи медикаментозных средств. Отмена Интрона А не приводила к восстановлению функции щитовидной железы.
Необходимо прекратить терапию Интроном А у пациентов с хроническим гепатитом при удлинении времени свертывания крови, поскольку это может быть признаком декомпенсации функции печени.
Для пациентов с хроническим гепатитом С
При применении Интрона А в комбинации с рибавирином следует руководствоваться также Инструкцией по медицинскому применению рибавирина.
В клинических исследованиях всем пациентам перед началом терапии Интроном А проводили биопсию печени. Однако в определенных случаях (в т.ч. пациентам с генотипами 2 и 3 вируса) лечение может быть начато без гистологического подтверждения диагноза. При решении вопроса о необходимости предварительного проведения биопсии следует руководствоваться существующими рекомендациями по тактике ведения таких пациентов.
Сочетанное инфицирование вирусом гепатита С и ВИЧ
У пациентов, инфицированных одновременно вирусом гепатита С и ВИЧ и получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) может развиваться молочнокислый ацидоз. При назначении Интрона А и рибавирина в дополнение к ВААРТ следует проявлять повышенную осторожность.
При наличии сформированного цирроза риск декомпенсации функции печени и смерти у пациентов, инфицированных одновременно вирусом гепатита С и ВИЧ, повышен. Назначение Интрона А (без рибавирина или в комбинации с рибавирином) в дополнение к проводимой терапии у данной группы пациентов может еще более увеличить этот риск.
Одновременное проведение химиотерапии
Применение Интрона А в комбинации с химиотерапевтическими препаратами (цитарабин, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид) повышает риск развития токсических эффектов (их тяжести и продолжительности), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу (вследствие повышенной токсичности при совместном применении препаратов). Наиболее частыми токсическими эффектами являются мукозиты, диарея, нейтропения, нарушения функции почек и электролитного баланса. Учитывая риск и тяжесть токсических эффектов, необходимо тщательно подбирать дозы Интрона А и химиотерапевтических средств.
Контроль лабораторных показателей
Перед началом лечения Интроном А и систематически в процессе терапии всем пациентам проводят общий клинический анализ крови (с определением лейкоцитарной формулы, числа тромбоцитов), биохимических показателей крови (определение уровня электролитов, печеночных ферментов, билирубина, общего белка и креатинина).
Во время терапии хронического гепатита В или С рекомендуется следующая схема проведения контроля лабораторных показателей: 1, 2, 4, 8, 12, 16 недели и затем ежемесячно, даже после прекращения терапии, до решении врача о необходимости контроля. Если АЛТ повышается до величины, вдвое или более превышающей исходное значение, лечение Интроном А можно продолжать, при условии отсутствия признаков печеночной недостаточности. При этом определение ACT, протромбинового времени, ЩФ, альбумина и билирубина следует проводить через каждые 2 недели.
У пациентов со злокачественной меланомой функцию печени и число лейкоцитов следует контролировать каждую неделю во время первой фазы лечения (индукции ремиссии) и ежемесячно - при проведении поддерживающей терапии.
Использование в педиатрии
Интрон А можно применять у детей от 1 года при хроническом гепатите В и папилломатозе гортани. Клинических данных о применении Интрона А у детей по другим показаниям не имеется.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Пациента следует предупредить в возможности развития слабости, сонливости, нарушений сознания на фоне терапии и рекомендовать избегать управления транспортными средствами и механизмами.
Русский
Français
