Лекарственный препарат Ксарелто зарегистрирован на территории России
В аптеках России препарат Ксарелто присутствует в различных формах выпуска и дозировках. Производители и владельцы регистрационного удостоверения также, как правило, отличаются. Ниже представлены все лекарственные препараты с названием - Ксарелто, с указанием лекарственной формы дозировки и способа применения. Также часто немаловажно знать производителей каждого конкретного препарата. Поэтому под каждым нижеперечисленным препаратом присутствует информация о том, на какой фабрике и в какой стране проходили все этапы его производства.
Инструкция по применению и дозировка Ксарелто таблетки покрытые пленочной оболочкой;
Внутрь, независимо от приема пищи.
Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетку Ксарелто можно измельчить и смешать с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом внутрь. Измельченную таблетку Ксарелто можно ввести через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовать с врачом перед приемом Ксарелто. Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда.
Профилактика ВТЭ при больших ортопедических операциях
Рекомендуется назначать по 10 мг (1 таб.) 1 раз/сут. Начальную дозу следует принять через 6-10 ч после операции при условии достигнутого гемостаза.
Продолжительность лечения:
5 недель - после большой операции на тазобедренном суставе; 2 недели - после большой операции на коленном суставе.
В случае пропуска дозы пациенту следует немедленно принять препарат и на следующий день продолжать регулярный прием препарата по 10 мг (1 таб.)/сут, как и ранее.
Отдельные группы пациентов
Коррекция дозы в зависимости от возраста больного (старше 65 лет), пола, массы тела или этнической принадлежности не требуется.
Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обусловливает клинически значимый риск кровотечения. Больным с другими заболеваниями печени изменения дозы не требуются. Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью), указывают на значимое усиление фармакологической активности препарата. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) клинические данные отсутствуют.
При назначении ривароксабана пациентам с почечной недостаточностью легкой (КК 80-50 мл/мин) или средней степенью тяжести (КК < 50-30 мл/мин) снижения дозы не требуется.
Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с почечной недостаточностью (КК < 30-15 мл/мин), показывают значительное повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов ривароксабан следует применять с осторожностью.
Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов с КК<15 мл/мин.
Перевод пациентов с антагонистов витамина К (АВК) на Ксарелто
При переводе пациентов с АВК на Ксарелто, после приема Ксарелто значения MHO будут ложно повышенными. Поэтому показатель MHO не следует использовать для контроля антикоагулянтного эффекта Ксарелто.
Перевод пациентов с Ксарелто на АВК
Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто на АВК. В переходный период, связанный с переводом на другой противосвертывающий препарат, необходимо обеспечить непрерывный и достаточный антикоагулянтный эффект. Следует иметь в виду, что Ксарелто может способствовать повышению показателя МНО.
При переводе пациента с Ксарелто на АВК, оба препарата следует давать одновременно, пока MHO не достигнет ≥2. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную дозу АВК, а впоследствии руководствоваться значением МНО. В период совместного приема Ксарелто и АВК MHO следует определять не ранее чем через 24 ч после предыдущего приема, но до приема следующей дозы Ксарелто. После отмены Ксарелто определение MHO с достаточной степенью надежности возможно через 24 ч после приема последней дозы препарата.
Перевод пациентов с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто
Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто следует начинать за 0-2 ч до предполагаемого введения следующей дозы парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или во время отмены длительно применяемого парентерального препарата (например, в/в нефракционированного гепарина).
Перевод пациентов с Ксарелто на парентеральные антикоагулянты
Следует отменить Ксарелто и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта во время предполагаемого приема следующей дозы Ксарелто.
Инструкция к Ксарелто таблетки покрытые пленочной оболочкой; ПОДРОБНЕЕ
Информация о стадиях производства препарата
Стадии производства
Производитель готовой лекарственной формы
Байер АГ
Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany
ГЕРМАНИЯ
Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)
Байер АГ
Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany
ГЕРМАНИЯ
Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)
Байер АГ
Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany
ГЕРМАНИЯ
Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)
Штегеманн Лонферпакунг унд Логистишер Сервис е.К.
Up`n Nien Esch 14, 48268 Greven, Germany
ГЕРМАНИЯ
Производитель (Выпускающий контроль качества)
Байер АГ
Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany
ГЕРМАНИЯ
Ксарелто таблетки покрытые пленочной оболочкой;
Байер АГ (ГЕРМАНИЯ)
Дозировка: 2.5 мг
Форма выпуска
1 таб.
ривароксабан (микронизированный)
2.5 мг
Цены в аптеках
3535 руб
Инструкция по применению и дозировка Ксарелто таблетки покрытые пленочной оболочкой;
Принимают внутрь по 2.5 мг (1 таб.) 2 раза/сут, независимо от приема пищи.
После острого коронарного синдрома рекомендуемая доза препарата Ксарелто составляет по 2.5 мг (1 таб.) 2 раза/сут. Пациентам также необходимо принимать ацетилсалициловую кислоту в дозе 75-100 мг/сут или ацетилсалициловую кислоту в дозе 75-100 мг/сут в сочетании клопидогрелом в дозе 75 мг/сут или тиклопидином в стандартной суточной дозе.
Проводимое лечение следует регулярно оцениваться с точки зрения соблюдения баланса между риском развития ишемических событий и риском кровотечения. Продолжительность лечения составляет 12 месяцев. Лечение может быть продлено до 24 месяцев для отдельных пациентов, поскольку данные о лечении такой длительности ограничены.
Лечение препаратом Ксарелто в дозе 2.5 мг следует начинать как можно раньше после стабилизации состояния пациента в ходе текущего ОКС (включая процедуры реваскуляризации). Лечение препаратом Ксарелто следует начинать минимум через 24 ч после госпитализации. Прием препарата Ксарелто в дозе 2.5 мг следует начинать тогда, когда парентеральное введение антикоагулянтов обычно прекращается.
Если прием пропущен, то следует продолжить принимать препарат в дозе 2.5 мг в следующий запланированный прием.
Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетку Ксарелто можно измельчить или смешать с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом. Измельченную таблетку Ксарелто можно ввести через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовывать с врачом перед приемом Ксарелто. Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда.
Ксарелто противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, ведущей к клинически значимому риску кровотечения. Пациентам с другими заболеваниями печени коррекция дозы не требуется. Ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с умеренным нарушением функций печени (класс В по шкале Чайлд-Пью), указывают на значительное увеличение фармакологической активности. Для пациентов с тяжелым нарушением функций печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) клинических данных не имеется.
У пациентов с нарушением функции почек легкой (КК 50-80 мл/мин) или средней (КК 30-49 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы Ксарелто не требуется. Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с почечной недостаточностью (КК 29-15 мл/мин), показывают значительное повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов ривароксабан следует применять с осторожностью. Применение препарата Ксарелто у пациентов с КК <15 мл/мин не рекомендовано.
У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.
Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
Не требуется коррекция дозы препарата Ксарелто в зависимости от пола, массы тела, этнической принадлежности.
Перевод пациентов с антагонистов витамина К (АВК) на Ксарелто
При переводе пациентов с АВК на препарат Ксарелто значения MHO будут ложно повышенными после приема Ксарелто. Поэтому показатель MHO не следует использовать для контроля антикоагулянтного эффекта Ксарелто.
Перевод пациентов с Ксарелто на АВК
Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить, что во время перехода с терапии препаратом Ксарелто на терапию АВК Ксарелто может способствовать повышению MHO. При переводе пациента с Ксарелто на АВК, оба препарата следует давать одновременно, пока MHO не достигнет ≥2. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную дозу АВК, а впоследствии руководствоваться значением МНО. Во время одновременного применения Ксарелто и АВК MHO следует определять не ранее чем через 24 ч после предыдущего приема, но до приема следующей дозы Ксарелто. После прекращения применения Ксарелто значение MHO может быть достоверно определено через 24 ч после приема последней дозы.
Перевод пациентов с парентеральных антикоагулянтов па Ксарелто
Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто следует начинать за 0-2 ч до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, в/в введения нефракционированного гепарина).
Перевод пациентов с Ксарелто на парентеральные антикоагулянты
Следует отменить препарат Ксарелто и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта во время предполагаемого приема следующей дозы Ксарелто.
Инструкция к Ксарелто таблетки покрытые пленочной оболочкой; ПОДРОБНЕЕ
Информация о стадиях производства препарата
Стадии производства
Производитель готовой лекарственной формы
Байер АГ
Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany
ГЕРМАНИЯ
Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)
Байер АГ
Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany
ГЕРМАНИЯ
Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)
Байер АГ
Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany
ГЕРМАНИЯ
Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)
Штегеманн Лонферпакунг унд Логистишер Сервис е.К.
Up`n Nien Esch 14, 48268 Greven, Germany
ГЕРМАНИЯ
Производитель (Выпускающий контроль качества)
Байер АГ
Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany
ГЕРМАНИЯ
Ксарелто таблетки покрытые пленочной оболочкой;
Байер АГ (ГЕРМАНИЯ)
Дозировка: 15 мг
Форма выпуска
1 таб.
ривароксабан (микронизированный)
15 мг
Инструкция по применению и дозировка Ксарелто таблетки покрытые пленочной оболочкой;
Препарат принимают внутрь во время еды.
Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетку Ксарелто можно измельчить и смешать с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом. После приема измельченной таблетки Ксарелто 15 мг или 20 мг необходимо незамедлительно осуществить прием пищи.
Измельченную таблетку Ксарелто можно ввести через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовать с врачом перед приемом препарата Ксарелто. Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда. После приема измельченной таблетки Ксарелто 15 мг или 20 мг необходимо незамедлительно осуществить прием энтерального питания.
Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения
Рекомендованная доза составляет 20 мг 1 раз/сут.
Для пациентов с нарушением функции почек (КК 49-30 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 15 мг 1 раз/сут. Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 20 мг.
Продолжительность лечения: терапия Ксарелто должна рассматриваться как долговременное лечение, проводящееся до тех пор, пока польза от лечения превышает риск возможных осложнений.
Действия при пропуске приема дозы. Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять Ксарелто и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее.
Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА
Рекомендованная начальная доза при лечении острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг 2 раза/сут в течение первых 3 недель с последующим переходом на дозу 20 мг 1 раз/сут для дальнейшего лечения и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА.
Максимальная суточная доза составляет 30 мг в течение первых 3 недель лечения и 20 мг при дальнейшем лечении.
Продолжительность лечения определяется индивидуально после тщательного взвешивания соотношения пользы лечения и риска возникновения кровотечения. Минимальная продолжительность курса лечения (не менее 3 мес) должна основываться на оценке, касающейся обратимых факторов риска (т.е. предшествующее хирургическое вмешательство, травма, период иммобилизации). Решение о продлении курса лечения на более длительное время основывается на оценке, касающейся постоянных факторов риска, или в случае развития идиопатического ТГВ или ТЭЛА.
Действия при пропуске приема дозы
Важно придерживаться установленного режима дозирования.
Если прием очередной дозы пропущен при режиме дозирования 15 мг 2 раза/сут, пациент должен немедленно принять Ксарелто для достижения суточной дозы 30 мг. Таким образом, две таблетки 15 мг могут быть приняты в один прием. На следующий день пациент должен продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом.
Если прием очередной дозы пропущен при режиме дозирования 20 мг 1 раз/сут, пациент должен немедленно принять Ксарелто и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом.
Отдельные группы пациентов
Коррекция дозы в зависимости от возраста пациента (старше 65 лет), пола, массы тела или этнической принадлежности не требуется.
Ксарелто противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечения. Пациентам с другими заболеваниями печени изменения дозы не требуются. Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью), указывают на значимое усиление фармакологической активности препарата. Для пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) клинические данные отсутствуют.
При назначении Ксарелто пациентамс почечной недостаточностью (КК 80-50 мл/мин) коррекция дозы не требуется.
При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения с почечной недостаточностью (КК 49-30 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 15 мг 1 раз/сут.
При лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА у пациентов с почечной недостаточностью (КК 49-30 мл/мин) коррекция дозы не требуется.
Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с почечной недостаточностью (КК 29-15 мл/мин), демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у этих пациентов. Для лечения этой категории пациентов Ксарелто следует применять с осторожностью.
Применение Ксарелто у пациентов с КК<15 мл/мин не рекомендуется.
Переход пациентов с антагонистов витамина К (АВК) на Ксарелто
При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии следует прекратить лечение АВК и начать лечение Ксарелто при величине MHO≤3.
При ТГВ и ТЭЛА следует прекратить лечение АВК и начать лечение Ксарелто при величине MHO≤2.5.
При переходе пациентов с АВК на Ксарелто, после приема Ксарелто значения MHO будут ошибочно повышенными. Показатель MHO не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто и поэтому данный показатель не следует применять с этой целью.
Переход с Ксарелто на антагонисты витамина К (АВК)
Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить, что Ксарелто может способствовать повышению MHO. Пациентам, перешедшим с Ксарелто на АВК, следует одновременно принимать АВК, пока MHO не достигнет ≥2. В течение первых двух дней переходного периода должна применяться стандартная доза АВК с последующей дозой АВК, определяемой в зависимости от величины MHO. Таким образом, во время одновременного применения Ксарелто и АВК MHO должно определяться не ранее, чем через 24 ч после предыдущего приема, но до приема следующей дозы Ксарелто. После прекращения применения Ксарелто значение MHO может быть достоверно определено через 24 ч после приема последней дозы.
Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто
У пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто следует начинать за 0-2 ч до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, в/в введения нефракционированного гепарина).
Переход с Ксарелто на парентеральные антикоагулянты
Следует отменить Ксарелто и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в тот момент, когда нужно было принять следующую дозу Ксарелто.
Кардиоверсия при профилактике инсульта и системной тромбоэмболии
Лечение препаратом Ксарелто может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) у пациентов, которые ранее не получали антиокоагулянтную терапию, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение препаратом Ксарелто следует начинать, по меньшей мере, за 4 ч до кардиоверсии.
Инструкция к Ксарелто таблетки покрытые пленочной оболочкой; ПОДРОБНЕЕ
Информация о стадиях производства препарата
Стадии производства
Производитель готовой лекарственной формы
Байер АГ
Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany
ГЕРМАНИЯ
Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)
Байер АГ
Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany
ГЕРМАНИЯ
Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)
Байер АГ
Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany
ГЕРМАНИЯ
Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)
Штегеманн Лонферпакунг унд Логистишер Сервис е.К.
Up`n Nien Esch 14, 48268 Greven, Germany
ГЕРМАНИЯ
Производитель (Выпускающий контроль качества)
Байер АГ
Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany
ГЕРМАНИЯ
Инструкция к препарату - Ксарелто
Показания к применению
профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС), протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров, в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиенопиридинами - клопидогрелом или тиклопидином.
Механизм действия
Механизм действия
Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.
Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде.
Фармакодинамические эффекты
У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0.98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку MHO откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.
У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 1-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 14 до 40 сек у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз/сут и от 10 до 50 сек у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 49-30 мл/мин), принимающих 15 мг 1 раз/сут.
У пациентов, получающих ривароксабан для лечения и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 ч послеприема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 сек у пациентов, принимающих 15 мг 2 раза/сут, и от 15 до 30 сек у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз/сут.
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Также, если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного анти-фактора Ха теста, однако стандарты для калибровки отсутствуют.
В период лечения Ксарелто проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется.
У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT под влиянием ривароксабана не наблюдалось.
Дополнительная информация о фармакодинамике препарата
Селективный прямой ингибитор фактора Ха для приема внутрь. Активация фактора Х с образованием фактора Ха через собственные и внешние пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде.
Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и характеризуется высокой корреляцией с концентрацией в плазме крови при анализе с помощью комплекта Neoplastin (при использовании других реактивов результаты будут отличаться).
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат Heptest, однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.
Фармакокинетические характеристики препарата
Всасывание
Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема в дозе 10 мг высокая (80-100%). Ривароксабан быстро всасывается; Сmax достигается через 2-4 ч после приема таблетки. При приеме ривароксабана в дозе 10 мг с пищей не отмечено изменения AUC и Сmax. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%.
При приеме препарата в дозе 20 мг натощак наблюдалась биодоступность 66%, в связи со сниженной степенью всасывания. При приеме Ксарелто в дозе 20 мг во время еды отмечалось увеличение средней AUC на 39% по сравнению с приемом натощак, показывая практически полное всасывание и высокую биодоступность.
Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в ЖКТ. Снижение AUC и Cmax на 29% и 56% соответственно в сравнении с приемом целой таблетки, наблюдалось, когда гранулят ривароксабана высвобождался в дистальном отделе тонкой кишки или восходящей ободочной кишке. Следует избегать введения ривароксабана в ЖКТ дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции препарата.
В исследовании оценивалась биодоступность (AUC и Cmax) ривароксабана, принятого внутрь в дозе 20 мг в виде измельченной таблетки в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде, а также введенной через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания, в сравнении с приемом целой таблетки. Результаты продемонстрировали предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, при этом биодоступность при указанном выше приеме соответствовала таковой при приеме ривароксабана в более низких дозах.
Распределение
В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Vd – умеренный, Vss составляет приблизительно 50 л.
Метаболизм и выведение
При приеме внутрь приблизительно 2/3 назначенной дозы ривароксабана подвергаются метаболизму и в дальнейшем выводятся равными частями с мочой и через кишечник. Оставшаяся 1/3 дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции.
Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.
Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Всrр (белка резистентности рака молочной железы).
Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в плазме крови, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены.
Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса.
При выведении ривароксабана из плазмы конечный T1/2 составляет от 5 до 9 ч у молодых пациентов и от 11 до 13 ч у пациентов пожилого возраста.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пол/Пожилой возраст (старше 65 лет). У пациентов пожилого возраста концентрация ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса.
У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.
Масса тела. Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%).
Дети. Данные о фармакокинетике у детей отсутствуют.
Межэтнические различия. Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной расы, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.
Печеночная недостаточность. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у больных, распределенных по классам в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, наиболее важным следствием нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Т.к. этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.
Препарат Ксарелто противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обусловливающей клинически значимый риск кровотечений.
У больных с циррозом печени с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1.2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.
У больных с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2.3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значимо сниженного клиренса лекарственного вещества, указывающего на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2.6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2.1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты с печеночной недостаточностью средней степени тяжести более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.
Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют.
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение экспозиции ривароксабана, обратно пропорциональное степени снижения почечной функции, которая оценивалась по КК.
У пациентов с почечной недостаточностью при КК 80-50 мл/мин, КК 49-30 мл/мин и КК 29-15 мл/мин наблюдалось 1.4-, 1.5- и 1.6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме крови (AUC) соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.
У пациентов с КК 80-50 мл/мин, КК 49-30 мл/мин и КК 29-15 мл/мин общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1.5, 1.9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время вследствие действия фактора Ха также увеличивалось в 1.3, 2.2 и 2.4 раза соответственно.
Данные о применении препарата Ксарелто у пациентов с КК 29-15 мл/мин ограничены, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории пациентов. Данные о применении Ксарелто у пациентов с КК <15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов.
Дополнительные данные о фармакокинетике препарата Ксарелто в зависимости от пути введения
Всасывание
После приема внутрь ривароксабан всасывается быстро и почти полностью. Cmax достигается через 2-4 ч после приема таблетки. Биодоступность ривароксабана при приеме таблеток 2.5 мг высокая (80-100%) вне зависимости от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на AUC и Cmax при приеме препарата в дозе 10 мг. Таблетки Ксарелто дозировкой 2.5 мг можно принимать как вместе с пищей, так и натощак.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной межиндивидуальной вариабельностью, коэффициент вариабельности составляет от 30% до 40%.
Распределение
Ривароксабан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови - приблизительно 92-95%, в основном ривароксабан связывается с сывороточным альбумином. Препарат имеет средний Vd - приблизительно 50 л.
Метаболизм
При приеме внутрь приблизительно 2/3 полученной дозы ривароксабана метаболизируется и выводится почками и через кишечник в равных соотношениях. Оставшаяся 1/3 полученной дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции.
Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.
Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка резистентности рака молочной железы).
Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в плазме крови, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены.
Выведение
Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. При выведении ривароксабана из плазмы конечный Т1/2 составляет от 5 ч до 9 ч у молодых пациентов.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов пожилого возраста старше 65 лет концентрация ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы конечный Т1/2 у пациентов пожилого возраста составляет от 11 ч до 13 ч.
У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.
Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%).
Данные о фармакокинетике у детей отсутствуют.
Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у больных, распределенных по классам в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, особо важным критическим моментом нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Т.к. этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.
Ксарелто противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обусловливающей клинически значимый риск кровотечений.
У больных циррозом печени с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых добровольцев (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1.2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.
У больных с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2.3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, указывающего на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2.6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2.1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты с печеночной недостаточностью средней степени тяжести более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.
Данные о применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют. Поэтому у пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью применение ривароксабана противопоказано.
У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение экспозиции ривароксабана, обратно пропорциональное степени снижения почечной функции, которая оценивалась по КК.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 50-80 мл/мин), средней (КК 30-49 мл/мин) или тяжелой степени (КК 15-29 мл/мин) тяжести наблюдалось 1.4-, 1.5- и 1.6-кратное увеличение концентрации ривароксабана в плазме крови (AUC) соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1.5, 1.9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время вследствие действия фактора Ха также увеличивалось в 1.3, 2.2 и 2.4 раза соответственно.
Данные о применении препарата Ксарелто у пациентов с КК 15-29 мл/мин ограничены, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории пациентов. Данные о применении ривароксабана у пациентов с КК <15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов.
Побочные действия
Безопасность препарата Ксарелто оценивалась в двенадцати исследованиях III фазы, включавших 34 859 пациентов, принимавших препарат Ксарелто.
Число пациентов, участвовавших в исследовании и принявших как минимум 1 дозу ривароксабана, суммарная суточная доза и максимальная продолжительность лечения в клинических исследованиях III фазы с использованием препарата Ксарелто указаны в следующей таблице:
Число пациентов*
Суммарная суточная доза
Максимальная продолжительность лечения
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава
6097
10 мг
39 дней
Профилактика венозной тромбоэмболии у госпитализированных по медицинским показаниям пациентов
3997
10 мг
39 дней
Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ, ТЭЛА
6790
День 1-21: 30 мгНачиная с 22 дня: 20 мгПосле минимум 6 месяцев терапии: 10 мг или 20 мг
21 месяц
Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения
7750
20 мг
41 месяц
Профилактика атеротромботических событий у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС)
10 225
5 мг или 10 мг соответственно, совместно с ацетилсалициловой кислотой или ацетилсалициловой кислотой с клопидогрелом или тиклопидином
31 месяц
*Пациенты, получившие по меньшей мере одну дозу ривароксабана.
Учитывая механизм действия, применение препарата Ксарелто может быть связано с повышением риска скрытых или явных кровотечений из любых тканей и органов, которые могут привести к развитию постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечения может увеличиваться у пациентов с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз.
Признаки, симптомы и тяжесть (включая возможный летальный исход) будут варьировать в зависимости от источника и степени или выраженности кровотечения и/или анемии.
Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или шока, развитие которого нельзя объяснить другими причинами. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдаются симптомы ишемии миокарда, такие, как боли в грудной клетке или стенокардия.
При применении препарата Ксарелто регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует учитывать возможность развития кровотечения.
Частота встречаемости НЛР (нежелательных лекарственных реакций) при использовании препарата Ксарелто приведена в таблице ниже. В рамках каждой группы, выделенной по частоте, нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их серьезности.Частота встречаемости определяется как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1 000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1 000).
Таблица 1: Все возникшие на фоне лечения нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов в клинических исследованиях III фазы (кумулятивные данные RECORD 1-4, ROCKET AF, J-ROCKET, MAGELLAN, ATLAS и EINSTEIN (DVT/PE/Extension)
Тромбоцитоз (включая повышение количества тромбоцитов)А
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Снижение АД, гематома
Тахикардия
Со стороны органа зрения
Кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву)
Со стороны пищеварительной системы
Кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальноекровотечение), боли в области ЖКТи в животе, диспепсия, тошнота, запорА, диарея,рвотаА
Сухость во рту
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Нарушение функции печени
Желтуха
Со стороны нервной системы
Головокружение, головная боль
Внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, обморок
Со стороны иммунной системы
Аллергическая реакция,аллергический дерматит
Со стороны костно-мышечной системы
Боли в конечностяхА
Гемартроз
Кровоизлияние в мышцу
Со стороны мочевыделительной системы
Кровотечение из урогенитального тракта (включая гематуриюи меноррагиюВ), нарушение функции почек (включая повышение креатинина в крови, повышение мочевины в крови)А
Со стороны дыхательных путей
Носовое кровотечение, кровохарканье
Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки
Кожный зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожныеи подкожные кровоизлияния
Крапивница
Общие реакции
ЛихорадкаА, периферический отек,снижение общеймышечной силы и тонуса (включая слабость и астению)
Ухудшение общего самочувствия (включая недомогание)
Локальный отекА
Травмы, отравления и осложнения после манипуляций
Кровотечениепосле медицинской манипуляции (включая послеоперационнуюанемиюи кровотечение из раны),ушиб
Выделение секретаиз раныА
Сосудистая псевдоаневризмаС
Отклонения в лабораторных анализах и результатах инструментальных исследований
Повышение активности печеночных трансаминаз
Повышение концентрации билирубина, повышение активности ЩФА, повышение активности ЛДГА, повышение активности липазыА, повышение активности амилазыА, повышение активности ГГТА
Повышение концентрации конъюгированного билирубина (с соответствующим повышением активностиАЛТ или без него)
A наблюдались преимущественно после больших ортопедических операций на нижних конечностях;
B наблюдались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин в возрасте <55 лет;
C наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных вмешательств).
Наиболее частыми НЛР у пациентов, применявших препарат, являлись кровотечения. Наиболее частыми кровотечениями (>4%) являлись носовое кровотечение (5.9%) и желудочно-кишечное кровотечение (4.2%).
При проведении пострегистрационного мониторинга сообщалось о случаях приведенных ниже нежелательных реакций, развитие которых имело временную связь с приемом препарата Ксарелто. Оценить частоту встречаемости таких нежелательных реакций в рамках пострегистрационного мониторинга не представляется возможным.
Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, аллергический отек. В рамках регистрационных клинических исследований (РКИ) III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (от >1/1000 до <1/100).
Со стороны печени и желчевыводящих путей: холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение). В рамках РКИ III азы такие нежелательные реакции были расценены как редкие (от >1/10 00 до <1/1000).
Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (от >1/1000 до <1/100).
Противопоказания
— клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепные кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения);
— повреждение или состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения, например, имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, операции на головном, спинном мозге или глазах, внутричерепное кровоизлияние, диагностированный или предполагаемый варикоз вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или патология сосудов головного или спинного мозга;
— сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и другие), производными гепарина (фондапарин и другие), пероральными антикоагулянтами (варфарин, апиксабан, дабигатран и другие), кроме случаев перехода с или на ривароксабанили при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера;
— заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечения;
— беременность;
— период лактации (период грудного вскармливания);
— детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены);
— клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому ривароксабан не рекомендуется к применению у данной категории пациентов;
— врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы);
— повышенная чувствительность к ривароксабану или любым вспомогательным веществам, содержащимся в таблетке.
С осторожностью следует использовать препарат:
— при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в т.ч. при врожденной или приобретенной склонности к кровотечениям, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавно перенесенной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сосудистой ретинопатии, бронхоэктазах или легочном кровотечении в анамнезе);
— при лечении пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 49-30 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови;
— при лечении пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 29-15 мл/мин) следует соблюдать осторожность, поскольку концентрация ривароксабана в плазме крови у таких пациентов может значительно повышаться (в среднем в 1.6 раза) и вследствие этого (также вследствие основного заболевания), такие пациенты подвержены повышенному риску кровотечения;
— у пациентов, получающих лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (например, НПВП, антиагреганты или другие антитромботические средства);
— Ксарелто не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2.6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений. Флуконазол (противогрибковый препарат азоловой группы), умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на выведение ривароксабана и может применяться с ним одновременно;
— пациенты с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 29-15 мл/мин) или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечений.
Беременность и Лактация
Беременность
Эффективность и безопасность применения Ксарелто у беременных женщин не установлены.
Данные, полученные в экспериментальных исследованиях на животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности. Первичного тератогенного потенциала не обнаружено.
Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плацентарный барьер ривароксабан противопоказан при беременности.
Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.
Период грудного вскармливания
Эффективность и безопасность применения Ксарелто у женщин в период лактации не установлены. Данные, полученные в экспериментальных исследованиях на животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Ривароксабан может применяться только после отмены грудного вскармливания.
Фертильность
Исследования показали, что ривароксабан не влияет на мужскую и женскую фертильность у крыс. Исследований влияния ривароксабана на фертильность у человека не проводилось.
Применение у детей
Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены).
При нарушении функции почек
Противопоказано применение препарата при почечной недостаточности тяжелой степени при КК <15 мл/мин (клинические данные о применении ривароксабана у пациентов данной категории отсутствуют).
С осторожностью следует применять препарат при лечении пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 30-15 мл/мин), поскольку вследствие основного заболевания такие пациенты подвержены повышенному риску как кровотечения, так и тромбообразования; пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 50-30 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови.
Применение препарата при нарушении функции печени
Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечения.
Пациентам с другими заболеваниями печени изменения дозы не требуются.
Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью), указывают на значимое усиление фармакологической активности препарата. Для пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) клинические данные отсутствуют.
Передозировка
Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 600 мг без развития кровотечений или других нежелательных реакций. Вследствие ограниченного всасывания ожидается формирование плато концентрации без дальнейшего повышения средней концентрации ривароксабана в плазме при применении в чрезмерных дозах (50 мг или выше).
Лечение: специфический антидот ривароксабана неизвестен. В случае передозировки препарата Ксарелто для снижения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь. В связи со значительным связыванием ривароксабана с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью гемодиализа.
При возникновении осложнения в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или отменить лечение препаратом. T1/2 ривароксабана оставляет приблизительно 5-13 ч. Лечение следует подбирать индивидуально, в зависимости от тяжести и локализации кровотечения.
При необходимости можно проводить соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности (контроль кровотечения), инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарная масса или свежезамороженная плазма, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.
Если перечисленные выше меры не приводят к устранению кровотечения, можно применять специфические прокоагулянтные препараты обратного действия, такие как концентрат протромбинового комплекса, концентрат активированного протромбинового комплекса или рекомбинантный фактор VIIa. Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих Ксарелто, весьма ограничен.
Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на антикоагулянтную активность ривароксабана.
Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих препарат Ксарелто. Научное обоснование целесообразности или опыт применения системного гемостатического препарата десмопрессин у пациентов, получающих препарат Ксарелто, отсутствует.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Фармакокинетическое взаимодействие
Выведение ривароксабана осуществляется главным образом посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а также - путем почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-gp/Bcrp (Р-гликопротеина/белка устойчивости рака молочной железы).
Ривароксабан не подавляет и не индуцирует изофермент CYP3A4 и другие важные изоформы цитохрома.
Одновременное применение ривароксабана и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и, таким образом, значительно увеличить системное воздействие.
Совместное применение ривароксабана и азолового противогрибкового средства кетоконазола (400 мг 1 раз/сут), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.6 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1.7 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамического действия препарата.
Совместное назначение Ксарелто и ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза/сут), являющегося мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.5 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1.6 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамического действия препарата. В связи с этим Ксарелто не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ.
Кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и умеренный ингибитор Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC в 1.5 раза и Cmax ривароксабана в 1.4 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Cmax и считается клинически незначимым.
Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC и Cmax ривароксабана в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Cmax и считается клинически незначимым.
Флуконазол (400 мг 1 раз/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1.4 раза и увеличение средней Cmax в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Cmax считается клинически незначимым.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.
Совместное назначение Ксарелто и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов.
Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Уменьшение концентраций ривароксабана в плазме признано клинически незначимым.
Сильные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью.
Фармакодинамическое взаимодействие
После одновременного назначения эноксапарина натрия (однократная доза 40 мг) и Ксарелто (однократная доза 10 мг) наблюдался суммационный эффект в отношении активности анти-фактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными суммационными эффектами в отношении проб на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.
В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами.
Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между Ксарелто в дозе 15 мг и клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но в подгруппе пациентов обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее со степенью агрегации тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.
После совместного назначения Ксарелто в дозе 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.
Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении Ксарелто с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторами агрегации тромбоцитов, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечений.
Переход пациентов с варфарина (MHO от 2 до 3) на Ксарелто (20 мг) или с Ксарелто (20 мг) на варфарин (MHO от 2 до 3) увеличивало протромбиновое время/МНО (Неопластин) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения MHO могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина было аддитивным.
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов Ксарелто во время переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-Ха, PiCT и HepTest. Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфарина все результаты анализов (в т.ч. ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и на ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только влияние Ксарелто.
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода, может быть использовано измерение величины MHO при Спромежут. ривароксабана (спустя 24 ч после предыдущего приема ривароксабана), поскольку ривароксабан оказывает минимальный эффект на этот показатель в данный период.
Между варфарином и Ксарелто не было зарегистрировано никакого фармакокинетического взаимодействия.
Несовместимость
Неизвестна.
Взаимодействия не выявлено
Никакого фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и Р-гликопротеина) не выявлено.
Совместное применение с ингибитором протонной помпы омепразолом, антагонистом Н2-рецепторов ранитидином, антацидами алюминия гидроксидом/магния гидроксидом, напроксеном, клопидогрелом или эноксапарином не влияет на биодоступность и фармакокинетику ривароксабана.
Не наблюдалось никакого клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия при совместном применении Ксарелто и 500 мг ацетилсалициловой кислоты.
Влияние на лабораторные параметры
Препарат Ксарелто оказывает влияние на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, Hep Test) в связи со своим механизмом действия.
Особые указания
Применение сопутствующих препаратов
Применение Ксарелто не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов (например, кетоконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром). Эти препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина. Таким образом, данные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в среднем в 2.6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений.
Однако противогрибковый препарат группы азолов флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно.
Почечная недостаточность
С осторожностью следует применять Ксарелто у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме.
У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышенной (в 1.6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому, вследствие наличия указанного основного заболевания такие пациенты имеют повышенный риск развития, как кровотечений, так и тромбозов. В связи с ограниченным количеством клинических данных препарат Ксарелто следует с осторожностью применять у пациентов с КК 15-29 мл/мин.
Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому у данной категории пациентов применение препарата Ксарелто не рекомендуется.
Пациентами с тяжелым нарушением функции почек или повышенным риском кровотечения, а также пациентам, получающим сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов или ингибиторами ВИЧ-протеаз, необходимо тщательное наблюдение для выявления признаков кровотечения после начала лечения. Наблюдение может осуществляться путем проведения регулярного физикального обследования пациентов, тщательного контроля состояния дренажа послеоперационной раны, а также путем периодического определения гемоглобина.
Пациенты с инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе
Применение препарата Ксарелто в дозе 2.5 мг 2 раза/сут противопоказан у пациентов с ОКС, имеющих инсульт или ТИА в анамнезе. Было проведено исследование лишь нескольких пациентов с ОКС, имеющих в анамнезе инсульт или ТИА, поэтому данные по эффективности препарата у таких пациентов крайне ограничены.
Риск кровотечения
Ксарелто, как и другие противотромботические средства, следует с осторожностью применять при заболеваниях и состояниях, связанных с повышенным риском кровотечений, таких как:
врожденные или приобретенные нарушения свертывания; неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия; активная желудочно-кишечная патология с язвообразованием; недавно перенесенная острая язва в ЖКТ; сосудистая ретинопатия; недавнее внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние; интраспинальные или интрацеребральные сосудистые аномалии; недавно проведенная хирургическая операция на головном, спинном мозге или офтальмологическая операция; бронхоэктазы или эпизод легочного кровотечения в анамнезе.
Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как НПВП, ингибиторы агрегации тромбоцитов, другие антитромботические препараты или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН).
Пациенты после ОКС, получающие препарат Ксарелто в сочетании с ацетилсалициловой кислотой или препарат Ксарелто в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином, в качестве длительного сопутствующего лечения могут получать НПВП только, если положительные эффекты лечения оправдывают имеющийся риск кровотечения.
У пациентов с риском развития язвенных поражений ЖКТ можно использовать соответствующее профилактическое лечение.
При любом необъяснимом снижении уровня гемоглобина или АД необходимо установить источник кровотечения.
Эффективность и безопасность препарата Ксарелто были изучены в комбинации с антиагрегантным средством ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином. Применение в составе комбинированной терапии с другими антиагрегантными средствами (например, празугрелом или тикагрелором) не было изучено, по этой причине не рекомендовано к применению.
Спинальная анестезия
При выполнении эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции у пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу.
Риск этих событий в дальнейшем повышается при применении постоянного эпидурального катетера или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен сопоставить потенциальную пользу и относительный риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты, или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов. Опыт клинического применения ривароксабана в дозе 2.5 мг с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом или тиклопидином в описанных ситуациях отсутствует.
С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и эпидуральной/спинальной анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Однако точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно.
Следует обращать внимание на одновременное применение ингибиторов агрегации тромбоцитов и в случае необходимости прекратить их применение.
Хирургические операции и вмешательства
Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарат Ксарелто в дозе 2.5 мг следует прекратить, по крайней мере, за 12 ч до вмешательства, если это возможно, и на основании клинической оценки врача.
Если у пациента с ОКС, которому проводится плановое оперативное вмешательство, отсутствует необходимость в антиагрегантном эффекте, применение ингибиторов агрегации тромбоцитов следует прекратить, как указано в инструкции по применению препарата, предоставляемой производителем.
Если процедуру нельзя отложить, то следует провести сравнительную оценку повышенного риска кровотечения и решить вопрос о необходимости срочного вмешательства.
Прием препарата Ксарелто следует возобновить после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, как только это будет возможно, при условии, что будут позволять клинические показатели и будет достигнут адекватный гемостаз.
Удлинение корригированного интервала QT
Влияния препарата Ксарелто на длительность интервала QT выявлено не было.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
На фоне применения препарата отмечалось возникновение обмороков и головокружения, которые могут влиять на способность управления транспортными средствами или другими механизмами. Пациенты, у которых возникают подобные нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или другими механизмами.
Ксарелто инструкция по применению - таблетки. Дозировка,противопоказания и аналоги -MedZai.net
Информация, размещенная в фармацевтическом справочнике Medzai.net предназначена исключительно для врачей, фармацевтов и других специалистов в сфере медицины.
Данная информация носит справочный, ознакомительный характер и не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов.
Администрация сайта и авторы статей не несут ответственности за любые убытки и последствия, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.
Русский
Français
