Всасывание
После приема внутрь рисперидон полностью абсорбируется из ЖКТ. Cmax в плазме достигается через 1-2 ч. Абсолютная биодоступность рисперидона после приема внутрь составляет 70%. Относительная биодоступность после приема внутрь рисперидона в форме таблеток составляет 94%. Пища не оказывает влияния на абсорбцию препарата, поэтому рисперидон можно назначать независимо от приема пищи.
Распределение
Рисперидон быстро распределяется в организме. Vd составляет 1-2 л/кг. Рисперидон на 90% связывается белками плазмы (преимущественно с альбумином и кислым альфа1-гликопротеином), 9-гидроксирисперидон - на 77%.
Css рисперидона в организме у большинства пациентов достигается в течение 1 дня. Css 9-гидроксирисперидона - в течение 4-5 дней.
Концентрация рисперидона в плазме прямо пропорциональна дозе препарата (в пределах терапевтических доз).
Метаболизм
Рисперидон метаболизируется изоферментом CYP2D6 до 9-гидроксирисперидона, который обладает аналогичным рисперидону фармакологическим действием. Рисперидон и 9-гидроксирисперидон составляют активную антипсихотическую фракцию. Изофермент CYP2D6 подвержен генетическому полиморфизму. У пациентов с интенсивным метаболизмом по изоферменту CYP2D6 рисперидон быстро превращается в 9-гидроксирисперидон, в то время как у пациентов со слабым метаболизмом данная трансформация происходит гораздо медленнее. Хотя пациенты с интенсивным метаболизмом имеют более низкую концентрацию рисперидона и более высокую концентрацию 9-гидроксирисперидона, чем пациенты со слабым метаболизмом, суммарная фармакокинетика рисперидона и 9-гидроксирисперидона (активная антипсихотическая фракция) после приема одной или нескольких доз схожа у пациентов с интенсивным и со слабым метаболизмом CYP2D6.
Другим путем метаболизма рисперидона является N-дезалкилирование. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что рисперидон в клинически значимых концентрациях, в целом, не ингибирует метаболизм лекарственных препаратов, подвергающихся биотрансформации изоферментами системы Р450, включая CYP1А2, CYP2А6, CYP2С8/9/10, CYP2D6, CYP2Е1, CYP3А4 и CYP3А5.
Выведение
После приема внутрь у больных с психозом рисперидон выводится из организма с Т1/2 около 3 ч. Т1/2 9-гидроксирисперидона и активной антипсихотической фракции составляет 24 ч.
Через неделю после начала приема препарата 70% дозы выводится с мочой, 14% - с калом. В моче рисперидон совместно с 9-гидроксирисперидоном составляют 35-45% дозы. Остальное количество составляют неактивные метаболиты.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
После однократного приема рисперидона у пожилых пациентов концентрации активной антипсихотической фракции в плазме были в среднем на 43% больше, Т1/2 длился на 38% дольше, а клиренс уменьшался на 30%.
У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось повышение плазменной концентрации и понижение клиренса активной антипсихотической фракции в среднем на 60%.
У пациентов с печеночной недостаточностью концентрации рисперидона в плазме не изменялись, однако средняя концентрация свободной фракции рисперидона увеличивалась на 35%.
Фармакокинетика рисперидона, 9-гидроксирисперидона и активной антипсихотической фракции у детей сопоставима с таковой у взрослых пациентов.
Популяционный фармакокинетический анализ не выявил очевидного влияния пола, расы или курения на фармакокинетику рисперидона и активной фармакокинетической фракции.
Наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами (частота возникновения ≥10%) являлись: паркинсонизм, седация/сонливость, головная боль и бессонница.
Дозозависимыми побочными реакциями являлись паркинсонизм и акатизия.
Побочные эффекты препарата Рилептид в терапевтических дозах приведены с распределением по частоте и системам органов.
Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень часто (≥1/10 случаев), часто (≥1/100 и <1/10 случаев), нечасто (≥1/1000 и <1/100 случаев), редко (≥1/10 000 и <1/1000 случаев), очень редко (<1/10 000 случаев) и частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных).
В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их важности.
Инфекционные заболевания: часто - пневмония, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, инфекции мочевыводящих путей, инфекции уха, грипп; нечасто - инфекции дыхательных путей, цистит, инфекции глаз, тонзиллит, онихомикоз, воспаление подкожной жировой клетчатки, локализованные инфекции, вирусные инфекции, средний отит, акродерматит; редко - инфекции.
Со стороны системы кроветворения: нечасто - нейтропения, уменьшение количества лейкоцитов, анемия, тромбоцитопения, понижение гематокрита, повышение количества эозинофилов; редко - агранулоцитоз.
Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность; редко - анафилактическая реакция.
Со стороны обмена веществ и питания: часто - увеличение массы тела, гиперпролактинемия1; нечасто - сахарный диабет2, гипергликемия, полидипсия, уменьшение массы тела, анорексия, повышение концентрации холестерина в крови; редко - недостаточность АДГ, наличие глюкозы в моче, водная интоксикация3, гипогликемия, гиперинсулинемия3, повышение уровня триглицеридов в плазме крови; очень редко - диабетический кетоацидоз.
Психические нарушения: очень часто - бессонница4; часто - нарушения сна, возбуждение, депрессия, тревожность; нечасто - мании, спутанность сознания, снижение либидо, нервозность, кошмарные сны; редко - уплощение аффекта, аноргазмия.
Со стороны нервной системы: очень часто - седация, сонливость, паркинсонизм4, головная боль; часто - акатизия4, дистония4,головокружение, дискинезия4, тремор; нечасто - поздняя дискинезия, ишемия мозга, отсутствие реакции на раздражители, потеря сознания, ухудшение сознания, конвульсии4, обморок, повышенная психомоторная активность, нарушение равновесия, нарушение координации, ортостатическое головокружение, нарушение внимания, дизартрия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия, парестезия; редко - злокачественный нейролептический синдром, острое нарушение мозгового кровообращения, диабетическая кома, дрожание головы.
Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрительного восприятия; нечасто - светобоязнь, сухость глаз, усиленное слезотечение, конъюнктивит; редко - глаукома, нарушение движений глаз, непроизвольные вращения глазных яблок, образование корки по краю век, интраоперационный синдром дрожащей радужки3.
Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - вертиго, боль в ухе, шум в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, гипертензия; нечасто - фибрилляция предсердий, AV-блокада, нарушение проводимости, удлинение интервала QT на ЭКГ, синусовая брадикардия, изменения на ЭКГ, сердцебиение, гипотензия, ортостатическая гипотензия, приливы; редко - синусовая аритмия, эмболия легочной артерии, тромбоз вен.
Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, боль в области гортани и глотки; кашель, носовое кровотечение, заложенность носа; нечасто - аспирационная пневмония, застой в легких, застой в дыхательных путях, хрипы, свистящее дыхание, дисфония, заболевания дыхательной системы; редко - синдром апноэ во сне, гипервентиляция.
Со стороны пищеварительной системы: часто - повышение аппетита, снижение аппетита, боли в области живота, дискомфорт в животе, рвота, тошнота, запор, диарея, диспепсия, сухость во рту, зубная боль; нечасто - недержание кала, фекалома, гастроэнтерит, дисфагия, скопление газов, повышение активности трансаминаз, повышение активности ГГТ, повышение активности ферментов печени; редко - панкреатит, непроходимость кишечника, отек языка, хейлит, желтуха.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - недержание мочи; нечасто - поллакиурия, задержка мочевыделения, дизурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция, нарушение эякуляции, аменорея, нарушение менструаций4, гинекомастия, галакторея, сексуальная дисфункция, болезненность молочных желез, ощущение дискомфорта в молочных железах, выделения из влагалища; редко - приапизм3, отсутствие менструации, гиперемия молочных желез, увеличение молочных желез, выделения из молочных желез.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, эритема; нечасто - отек Квинке, зуд, алопеция, гиперкератоз, экзема, сухость кожи, нарушение цвета кожи, акне, себорейный дерматит, заболевания кожи, нарушение кожных покровов; редко - сыпь, вызванная лекарственным средством, перхоть; очень редко - ангионевротический отек.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечный спазм, боль в костях и мышцах, артралгия, боли в спине; нечасто - повышение активности КФК в плазме крови, неправильная осанка, скованность в суставах, опухание суставов, мышечная слабость, боли в шее; редко - рабдомиолиз.
Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния: редко - синдром отмены у новорожденных.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - падения; нечасто - боль, связанная с медицинскими вмешательствами.
Прочие: часто - отек4, пирексия, боли в области грудной клетки, астения, усталость; нечасто - отек лица, озноб, повышение температуры тела, нарушение походки, жажда, дискомфорт в области грудной клетки, плохое самочувствие, дискомфорт; редко - гипотермия, понижение температуры тела, похолодание конечностей, синдром отмены, индурация3.
1- гиперпролактинемия в некоторых случаях может приводить к гинекомастии, нарушениям менструального цикла, аменорее и галакторее.
2 - в плацебо-контролирумых исследованиях сахарный диабет наблюдался у 0.18% пациентов, принимавших рисперидон по сравнению с 0.11% пациентов в группе плацебо. Общая частота возникновения сахарного диабета по результатам всех клинических испытаний составила 0.43% всех пациентов, принимавших рисперидон.
3 - побочные реакции, не наблюдавшиеся по ходу клинических испытаний, но о которых сообщалось в пострегистрационном периоде.
4 - экстрапирамидные расстройства могут проявляться как: паркинсонизм (гиперсаливация, костно-мышечная скованность, паркинсонизм, слюнотечение, ригидность по типу "зубчатого колеса", брадикинезия, гипокинезия, маскоподобное лицо, напряженность мышц, акинезия, ригидность затылочных мышц, мышечная ригидность, паркинсоническая походка, нарушения глабеллярного рефлекса), акатизия (акатизия, беспокойство, гиперкинезия и синдром беспокойных ног), тремор, дискинезия (этот термин включает дискенезию, подергивание мышц, хореоатетоз, атетоз и миоклонус), дистония.
Термин дистония включает саму дистонию, мышечные спазмы, гипертонию, кривошею, непроизвольные мышечные сокращения, мышечную контрактуру, блефароспазм, движения глазного яблока, паралич языка, лицевой спазм, ларингоспазм, миотонию, опистотонус, орофарингеальный спазм, плеврототонус, спазм языка и тризм. Тремор включает тремор и паркинсонический тремор покоя. Следует отметить, что был включен более широкий ряд симптомов, которые не всегда имеют экстрапирамидное происхождение.
Термин бессонница включает: нарушение засыпания и нарушения сна.
Термин конвульсии обозначает большой судорожный припадок (grand mal).
Термин нарушение менструации включает: нерегулярные менструации и олигоменорею.
Термин отек включает: генерализованные отеки, периферические отеки, отек, сохраняющий след нажатия пальцем.
Побочные реакции, обусловленные палиперидоном
Палиперидон является активным метаболитом рисперидона, поэтому следует учитывать профиль побочных реакций этих активных веществ (включая формы препаратов как для приема внутрь, так и для инъекций). Кроме вышеприведенных реакций, следующие побочные реакции наблюдались при применении палиперидона, но они могут развиться и при применении рисперидона.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: синдром ортостатической тахикардии.
Класс-эффекты
Со стороны сердечно-сосудистой системы: как и при применении других антипсихотических препаратов, очень редкие случаи удлинения интервала QT отмечались в пострегистрационном периоде наблюдения. Другие класс-эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, наблюдаемые при применении антипсихотических препаратов, которые удлиняют интервал QT, включают: желудочковую аритмию, желудочковую фибрилляцию, желудочковую тахикардию, внезапную смерть, остановку сердца и желудочковую тахикардию типа "пируэт".
Венозная тромбоэмболия: случаи венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию и случаи тромбоза глубоких вен, наблюдались при использовании антипсихотических препаратов (частота неизвестна).
Увеличение массы тела: в ходе плацебо-контролируемых исследований у пациентов с шизофренией, статистически значимое увеличение массы тела не менее 7% через 6-8 недель наблюдалось у 18% пациентов, принимающих рисперидон, и у 9% пациентов, принимающих плацебо. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с маниакальными эпизодами число случаев увеличения массы тела на 7% и более после 3 недель лечения было сравнимо в группе, принимающей рисперидон (2.5%), и в группе, принимающей плацебо (2.4%), а в группе активного контроля было немного выше (3.5%). У детей с расстройствами поведения в ходе долговременных клинических исследований масса тела увеличивалась в среднем на 7.3 кг после 12 месяцев терапии. Ожидаемое увеличение массы тела у детей в возрасте 5-12 лет с нормальным развитием составляет 3-5 кг/год. С 12-16 лет величина повышения массы тела должна составлять 3-5 кг/год для девочек и около 5 кг/год для мальчиков.
Дополнительная информация об особых популяциях пациентов
Побочные действия, которые отмечались с большей частотой у пожилых пациентов с деменцией и у детей, нежели чем у взрослых пациентов, описаны ниже.
Пожилые пациенты с деменцией: преходящая ишемическая атака и инсульт наблюдались в ходе клинических исследований с частотой 1.4% и 1.5% соответственно. Кроме того, следующие побочные действия отмечались у пожилых пациентов с деменцией с частотой ≥5% и с частотой, по крайней мере, в 2 раза превышающей таковую в других популяциях пациентов - инфекции мочевыводящих путей, периферический отек, летаргия и кашель.
Дети: следующие побочные действия отмечались у детей (в возрасте от 5 до 17 лет) с частотой ≥5 % и с частотой, по крайней мере, в 2 раза превышающей таковую в других популяциях пациентов в ходе клинических исследований - сонливость/седация, усталость, головная боль, повышение аппетита, рвота, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, боль в области живота, головокружение, кашель, лихорадка, тремор, диарея, энурез.
Сообщение о нежелательных реакциях, подозреваемых в связи с лечением
Сообщение о подозреваемых в связи с лечением нежелательных реакциях, возникших после регистрации лекарственного препарата, очень важны. Эти меры позволяют осуществлять мониторинг соотношения пользы и рисков лекарственного препарата. Медицинские работники должны сообщать обо всех подозреваемых в связи с лечением нежелательных реакциях через систему фармаконадзора.
Русский
Français
