Сибри бризхалер - Инструкция по применению

После ингаляции гликопиррония бромид быстро абсорбируется в системный кровоток и достигает максимальной концентрации в плазме крови (С_max) через 5 мин. Абсолютная биодоступность гликопиррония бромида после ингаляционного применения примерно 40%. Около 90% системной экспозиции гликопиррония бромида приходится на абсорбцию в легких, и 10% на абсорбцию в ЖКТ. Абсолютная биодоступность после перорального применения глиропиррония бромида оценивается в 5%. На фоне регулярных ингаляций (1 раз/сут) равновесное состояние гликопиррония бромида достигается в течение 1 недели. C_max гликопиррония бромида в равновесном состоянии (ингаляция 50 мкг 1 раз/сут) и концентрация гликопиррония бромида в плазме крови непосредственно перед приемом следующей дозы равны 166 пг/мл и 8 пг/мл соответственно. Экскреция с мочой в равновесном состоянии по сравнению с первым введением позволяет предположить, что системная кумуляция не зависит от дозы в диапазоне доз 25-200 мкг.

После в/в введения объем распределения в равновесном состоянии (V_ss) гликопиррония бромида составил 83 л и объем распределения в терминальной фазе (V_z) - 376 л. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе после ингаляции (V_z/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение препарата после ингаляции. In vitro связь гликопиррония бромида с белками плазмы крови человека составила 38-41% при концентрации 1-10 нг/мл. Эти концентрации как минимум в 6 раз выше, чем таковые в равновесном состоянии, достигаемые в плазме на фоне применения препарата в дозе 50 мкг 1 раз/сут.

Было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония бромида приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (M9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония бромида. Гидролиз до M9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Т.к. исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, и М9 вносит незначительный вклад в циркуляцию (4% от С_max и AUC гликопиррония бромида) после в/в введения, предполагается, что М9 образуется из абсорбируемой из ЖКТ (после ингаляции) фракции действующего вещества путем пресистемного гидролиза и/или при "первом прохождении" через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (≤0.5% введенной дозы). Глюкуроновые конъюгаты и/или сульфаты гликопиррония бромида были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от дозы. Исследования ингибирования in vitro продемонстрировали, что гликопиррония бромид не принимал значимого участия в ингибировании изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортеров MDR1, MRP2 или MXR, и транспортеров OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 или OCT2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили значимую индукцию гликопиррония бромидом какого-либо из протестированных изоферментов цитохрома P450, а также в отношении UGT1A1 и транспортеров MDR1 и MRP2.

Выведение гликопиррония бромида почками достигает 60-70% от общего плазменного клиренса, 30-40% выводится другими путями - с желчью или за счет метаболизма. После однократной и повторных ингаляций гликопиррония бромида в диапазоне от 50 до 200 мкг 1 раз/сут здоровым добровольцам и пациентам с ХОБЛ, средний почечный клиренс находился в пределах 17.4-24.4 л/ч. Активная тубулярная секреция вносит свой вклад в выведение почками гликопиррония бромида. До 20% от принятой дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Плазменная концентрация гликопиррония бромида снижается многофазно. Средний конечный период полувыведения более продолжителен после ингаляционного пути введения (33-57 ч), чем после в/в введения (6.2 ч) и перорального применения (2.8 ч). Характер элиминации позволяет предположить длительную абсорбцию в легких и/или проникновение гликопиррония бромида в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.

У пациентов с ХОБЛ системная экспозиция, а также общая экскреция с мочой гликопиррония бромида в равновесном состоянии повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 мкг до 200 мкг.

Популяционный фармакокинетический анализ данных у пациентов с ХОБЛ выявил, что масса тела и возраст являются факторами, влияющими на межиндивидуальные различия в системной экспозиции препарата. Препарат Сибри Бризхалер в дозе 50 мкг 1 раз/сут может безопасно применяться в любой возрастной группе и при любой массе тела.

Пол, курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимого влияния на системную экспозицию гликопиррония бромида.

Клинические исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Выведение гликопиррония бромида происходит главным образом за счет экскреции почками. Предполагается, что ухудшение печеночного метаболизма гликопиррония бромида не приведет к клинически значимому повышению системной экспозиции.

Системная экспозиция гликопиррония бромида зависит от состояния функции почек. Умеренное повышение общей системной экспозиции (AUC) до 1.4 раз наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести и до 2.2 раз у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией заболевания почек. Использование популяционного фармакокинетического анализа позволило сделать вывод, что у пациентов с ХОБЛ и нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (оцениваемой по скорости клубочковой фильтрации СКФ ≥30 мл/мин/1.73 м²) препарат Сибри Бризхалер может применяться в рекомендуемых дозах.

Профиль безопасности препарата Сибри Бризхалер характеризуется симптомами, связанными с м-холиноблокирующим действием, включающим сухость слизистой оболочки полости рта (2.2%), в то время как другие эффекты со стороны ЖКТ и признаки задержки мочеиспускания были нечастыми.

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с местной переносимостью препарата, включали раздражение глотки, назофарингит, ринит и синусит. В рекомендованных дозах препарат Сибри Бризхалер не оказывает влияния на АД и ЧСС.

Безопасность и переносимость препарата Сибри Бризхалер была исследована при применении у 1353 пациентов с ХОБЛ в рекомендованной дозе 50 мкг 1 раз/сут, из них 842 пациента получали лечение препаратом не менее 26 недель и 351 - не менее 52 недель.

НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Для оценки частоты встречаемости НЛР использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, 1/1000); очень редко (<1/10 000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит; нечасто - ринит, цистит.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - гипергликемия.

Нарушения психики: часто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - гипестезия.

Со стороны сердца: нечасто - фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - застойные явления в придаточных пазухах носа, продуктивный кашель, раздражение глотки, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэнтерит; нечасто - диспепсия, кариес зубов.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - боль в конечностях, скелетно-мышечная боль в области грудной клетки.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - инфекция мочевыводящих путей; нечасто - дизурия, задержка мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - усталость, астения.

В клиническом исследовании длительностью 12 месяцев были выявлены следующие дополнительные НЛР, которые встречались более часто при применении препарата Сибри Бризхалер по сравнению с плацебо: назофарингит (9.0% против 5.6%), рвота (1.3% против 0.7%), мышечная боль (1.1% против 0.7%), боль в области шеи (1.3% против 0.7%), сахарный диабет (0.8% против 0%).

Ниже перечислены НЛР, выявленные в ходе пострегистрационных исследований и по данным литературы. Поскольку информация о данных НЛР получена методом спонтанных сообщений и точное число пациентов, принимавших препарат, не определено, оценить частоту возникновения данных реакций не представляется возможным, в связи с чем для данных НР указано "частота неизвестна".

НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, перечислены в порядке уменьшения значимости).

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, гиперчувствительность.

Со стороны органов грудной клетки и средостения: пародоксальный бронхоспазм.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожный зуд.

У пожилых пациентов в возрасте старше 75 лет частота развития инфекций мочевыводящих путей и головной боли при применении препарата Сибри Бризхалер была выше, чем в группе плацебо (3.0% против 1.5% и 2.3% против 0% соответственно).

Пациентов следует предупредить, что если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или появляются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, необходимо сообщить об этом врачу.

Противопоказан детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

С осторожностью: заболевания, сопровождающиеся задержкой мочи, почечная недостаточность тяжелой степени (СКФ ниже 30 мл/мин/1.73 м²), включая терминальную стадию почечной недостаточности, требующую проведения гемодиализа (препарат Сибри Бризхалер следует применять только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск).

У пациентов с нарушением функции печени может применяться рекомендуемая доза препарата Сибри Бризхалер.

Препарат Сибри Бризхалер не рекомендован для купирования острых эпизодов бронхоспазма.

Были зарегистрированы случаи развития реакций гиперчувствительности немедленного типа после применения препарата Сибри Бризхалер. Если имеются признаки, свидетельствующие о развитии аллергической реакции, в т.ч. ангионевротического отека (включая затрудненное дыхание или глотание, отек языка, губ и лица), крапивницы или кожной сыпи, препарат необходимо отменить и подобрать альтернативную терапию.

Как и в случаях другой ингаляционной терапии, применение препарата Сибри Бризхалер может приводить к парадоксальному бронхоспазму, что может представлять угрозу для жизни. В случае возникновения парадоксального бронхоспазма, применение препарата Сибри Бризхалер должно быть немедленно прекращено и применена альтернативная терапия.

Как и другие м-холиноблокирующие лекарственные средства, препарат Сибри Бризхалер должен с осторожностью применяться у пациентов с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи.

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах острого приступа закрытоугольной глаукомы и о необходимости прекратить применение препарата Сибри Бризхалер, а также незамедлительно сообщать своему врачу, в случае развития любого из этих признаков или симптомов.

Пациенты с нарушением функции почек (СКФ менее 30 мл/мин/1.73 м²), включая пациентов с терминальной стадией заболевания, нуждающихся в гемодиализе, должны тщательно наблюдаться на предмет развития возможных нежелательных лекарственных реакций.

Препарат Сибри Бризхалер предназначен для поддерживающего лечения пациентов с ХОБЛ. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают пациенты в возрасте старше 40 лет, при применении препарата у пациентов до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Препарат Сибри Бризхалер не оказывает отрицательного влияния на способность управлять транспортными средствами, механизмами.