Тасигна - Инструкция по применению

После приема внутрь абсорбция нилотиниба составляет около 30%. Среднее T_max препарата в плазме крови составляет около 3 ч. У здоровых добровольцев при одновременном приеме препарата с пищей C_max и AUC нилотиниба увеличивались на 112% и 82% соответственно, по сравнению с применением нилотиниба натощак. При приеме препарата через 30 мин или 2 ч после приема пищи биодоступность нилотиниба повышается на 29% и 15% соответственно. У пациентов, перенесших тотальную или частичную гастрэктомию, всасывание нилотиниба (относительная биодоступность) снижается приблизительно на 48% и 22% соответственно.

Однократное применение нилотиниба в дозе 400 мг в виде растворенного в чайной ложке яблочного пюре содержимого двух капсул по 200 мг биоэквивалентно применению 2 интактных капсул по 200 мг.

Соотношение концентраций нилотиниба в крови и плазме составляет 0.71. Связывание с белками плазмы in vitro составляет около 98%.

В равновесном состоянии системная экспозиция нилотиниба была дозозависимой. Однако при применениипрепарата в дозе, превышающей 400 мг 1 раз/сут, повышение экспозиции нилотиниба в зависимости от увеличения дозы препарата было выражено в меньшей степени.

Суточная C_ss нилотиниба в плазме была на 35% выше при применении в дозе 400 мг 2 раза/сут, чем при применении в дозе 800 мг 1 раз/сут. AUC нилотиниба при приеме в дозе 400 мг 2 раза/сут была приблизительно на 13.4% выше таковой при применении препарата в дозе 300 мг 2 раза/сут. При приеме препарата в течение 12 месяцев внутрь в дозе 400 мг 2 раза/сут C_min и C_max нилотиниба на 15.7% и 14.8% были выше таковых при применении препарата в дозе 300 мг 2 раза/сут соответственно. Не было отмечено значительного увеличения C_ss нилотиниба при повышении дозы с 400 мг 2 раза/сут до 600 мг 2 раза/сут. Плазменная экспозиция нилотиниба в период между применением первой дозы и достижением C_ss повышается примерно в 2 раза при приеме препарата 1 раз/сут и в 3.8 раз при приеме 2 раза/сут. C_ss достигалась к 8-му дню.

У здоровых добровольцев основными путями метаболизма нилотиниба являются окисление и гидроксилирование. В плазме крови нилотиниб циркулирует в основном в неизмененном виде. Все метаболиты нилотиниба обладают незначительной фармакологической активностью.

После однократного применения нилотиниба у здоровых добровольцев, более 90% дозы выводится в течение 7 дней, в основном с калом. 69% препарата выводится в неизмененном виде. T_1/2 при многократном применении суточной дозы составлял приблизительно 17 ч.

При применении нилотиниба у пациентов с нарушениями функции печени не отмечалось значительногоизменения фармакокинетических параметров нилотиниба. При однократном приеме препарата наблюдалось снижение AUC нилотиниба на 35%, 35% и 19% у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (по сравнению с пациентами без нарушений функции печени). С_mах нилотиннба в равновесном состоянии увеличивалась на 29%, 18% и 22% соответственно.

Индивидуальные различия фармакокинетики среди пациентов были от умеренных до выраженных.

После приема внутрь абсорбция нилотиниба составляет около 30%. Среднее Tmax в плазме крови составляет около 3 ч. У здоровых добровольцев при одновременном приеме с пищей Cmax и AUC нилотиниба увеличивались на 112% и 82% соответственно, по сравнению с применением нилотиниба натощак. При приеме через 30 мин или 2 ч после приема пищи биодоступность нилотиниба повышается на 29% и 15% соответственно. Соотношение "кровь-плазма" для нилотиниба составляет 0.68. In vitro связывание с белками плазмы - около 98%. Css нилотиниба достигалась к 8 дню и была в меньшей степени дозозависимой, чем системная концентрация, повышающаяся с увеличением дозы более 400 мг, по сравнению с однократно принятой дозой. Суточная Css нилотиниба в плазме была на 35% выше при применении в дозе 400 мг 2 раза/сут, чем при применении в дозе 800 мг 1 раз/сут. Не было отмечено значительного увеличения Css нилотиниба при повышении дозы от 400 мг 2 раза/сут до 600 мг 2 раза/сут. Повышение плазменной концентрации нилотиниба в период между применением первой дозы и достижением Css отмечалось примерно в 2 раза при приеме нилотиниба 1 раз/сут и в 3.8 раз - при двукратном применении. У здоровых добровольцев основными путями метаболизма нилотиниба являются окисление и гидроксилирование. В плазме крови нилотиниб циркулирует в основном в неизмененном виде. Все метаболиты нилотиниба обладают незначительной фармакологической активностью. После однократного применения нилотиниба у здоровых добровольцев, более 90% дозы выводится в течение 7 дней, в основном с калом. 69% выводится в неизмененном виде. T1/2 при многократном применении суточной дозы составлял приблизительно 17 ч. Индивидуальные различия фармакокинетики среди пациентов были от умеренных до выраженных.

Наиболее частые негематологические побочные эффекты, связанные с применением препарата: сыпь, кожный зуд, тошнота, головная боль, повышенная утомляемость, запор, диарея, рвота, миалгия. Большинство побочных эффектов было умеренно выражено. Менее часто (<10% и ≥5%): умеренно выраженные алопеция, мышечные спазмы, анорексия, боли в суставах, боли в костях, боли в животе, периферические отеки и астения.

Побочные эффекты перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10) нечасто (≥1/1000, <1/100), отдельно представлены побочные эффекты с неизвестной частотой.

Частота развития побочных эффектов, отмечавшихся в более чем 5% случаев, представлена в скобках.

Инфекции: часто - фолликулит, нечасто - инфекции верхних дыхательных путей (включая, фарингит, назофарингит, ринит), пневмония, бронхит, инфекции мочевыводящих путей, герпетическая инфекция, кандидоз (включая оральный кандидоз) гастроэнтерит; частота неизвестна - сепсис, подкожный абсцесс, абсцесс перианальной области, фурункул, микоз гладкой кожи стоп.

Доброкачественные и злокачественные новообразования: часто - папиллома кожи; частота неизвестна - папиллома слизистой оболочки полости рта.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения (31%), нейтропения (17%), анемия (14%); часто - фебрильная нейтропения, панцитопения, лимфопения; частота неизвестна - тромбоцитемия, лейкоцитоз, эозинофилия.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гипертиреоз, гипотиреоз; частота неизвестна - вторичный гиперпаратиреоз, тиреоидит.

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия (7%), электролитные нарушения (гипомагниемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперкальциемия, гиперфосфатемия), гипергликемия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, снижение аппетита; нечасто - дегидратация, повышение аппетита; частота неизвестна - гиперурикемия, подагра, гипогликемия, дислипидемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль (15%); часто - головокружение, периферическая невропатия, парестезия, гипестезия, нарушение вкусовых ощущений; нечасто - внутричерепное кровоизлияние, мигрень, потеря сознания, тремор, нарушение концентрации внимания, гиперестезия; частота неизвестна - отек мозга, неврит зрительного нерва, заторможенность, дизестезия, синдром "беспокойных" ног.

Психические нарушения: часто - депрессия, бессонница, тревожность; частота неизвестна - дезориентация, спутанность сознания, амнезия, дисфория.

Со стороны органа зрения: часто - внутриглазное кровоизлияние, периорбитальный отек, конъюнктивит, зуд в глазах, синдром "сухого" глаза; нечасто - ухудшение зрения, затуманивание зрения, снижение остроты зрения, отек век, фотопсия, гиперемия (склер, конъюнктивы, глазного яблока), раздражение глаз; частота неизвестна - отек диска зрительного нерва, диплопия, светобоязнь, припухлость век, блефарит, боль в глазу, хориоретинопатия, кровоизлияния в конъюнктиву, аллергический конъюнктивит, заболевания слизистой оболочки глаза.

Со стороны орган слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго; частота неизвестна - снижение остроты слуха, боль в ушах, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - стенокардия, аритмии (включая AV-блокаду, трепетание предсердий, экстрасистолию, тахикардию, фибрилляцию предсердий, брадикардию), ощущение сердцебиения, удлинение интервала QT на ЭКГ, приливы крови, повышение АД; нечасто - сердечная недостаточность, перикардиальный выпот, ИБС, цианоз, появление шумов в сердце, гипертонический криз, окклюзия периферических артерий, образование гематом; частота неизвестна - инфаркт миокарда, нарушение функции желудочков, перикардит, снижение фракции выброса, геморрагический шок, снижение АД, тромбоз.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка в покое и при физической нагрузке, носовое кровотечение, кашель, дисфония; нечасто - отек легких, плевральный выпот, интерстициальные заболевания легких, боль в грудной клетке, плевральная боль, плеврит, боль в области глотки и/ил и гортани, раздражение слизистой оболочки глотки; частота неизвестна - легочная гипертензия, хрипы.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота (20%), запор (12%), диарея (11%), рвота (10%); часто - боль в животе (включая боль в эпигастрии) (6%), дискомфорт в области живота, вздутие живота, диспепсия, метеоризм, панкреатит, нарушение функции печени; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение, мелена, изъязвления слизистой оболочки полости рта, гастроэзофагеальный рефлюкс, стоматит, сухость во рту, боль в пищеводе, гепатит, желтуха, токсическое поражение печени; частота неизвестна - перфорация желудочно-кишечных язв, ретроперитонеальное кровоизлияние, рвота с кровью, язва желудка, язвенный эзофагит, частичная кишечная непроходимость, гастрит, энтероколит, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, ректальное кровотечение, повышение чувствительности зубной эмали, гингивит, холестаз, гепатомегалия.

Дерматологические реакции: очень часто - сыпь (28%), зуд (24%); часто - повышенное потоотделение в ночное время, экзема, крапивница, эритема, гипергидроз, дерматит (аллергический и акнеформный), сухость кожи, подкожные кровоизлияния, акне; нечасто - эксфолиативная сыпь, припухлость лица, лекарственная сыпь, болезненность кожи, экхимозы; частота неизвестна - многоформная эритема, узловатая эритема, язвы кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, петехии, повышенная фоточувствительность, волдыри, кожные кисты, гиперплазия сальных желез, атрофия кожи, изменение цвета кожи, шелушение кожи, гиперпигментация кожи, гипертрофия кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгия (10%); часто - артралгия (7%), мышечные спазмы (8%), боль в костях (6%), боль в конечностях, боль в подвздошной области, костно-мышечные боли в грудной клетке, костно-мышечные боли, боль в боку; нечасто - скованность, мышечная слабость, отеки суставов; частота неизвестна - артрит.

Со стороны мочевыводящей системы: часто - поллакиурия; нечасто - дизурия, императивные позывы к мочеиспусканию, никтурия; частота неизвестна - почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи, хроматурия.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - боль в молочной железе, гинекомастия, эректильная дисфункция; частота неизвестна - уплотнение молочных желез, меноррагия, набухание сосков.

Общие реакции: очень часто - повышенная утомляемость (17%); часто - астения (6%), задержка жидкости и отеки (5%), повышение температуры тела, боль в груди (включая некардиологическую боль), боль в шее и спине, дискомфорт в груди, общее недомогание; нечасто - отеки лица, периферические отеки, гриппоподобный синдром, озноб, ощущение изменения температуры тела (чередование "ощущения жара" и "ощущения холода"); частота неизвестна - локализованные отеки.

Со стороны лабораторных показателей: часто - снижение гемоглобина, повышение в плазме крови активности амилазы, ГГТ, КФК, ЩФ, уменьшение или увеличение массы тела; нечасто - повышение активности ЛДГ в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови; частота неизвестна - повышение в плазме крови концентрации тропонина, содержания неконъюгированного билирубина, концентрации инсулина, повышение содержания ЛПОНП и ЛПВП, повышение содержания паратиреоидного гормона в плазме крови.

На фоне терапии препаратом Тасигна отмечались следующие побочные эффекты без указаний на причинно-следственную связь с применением нилотиниба (частота не установлена): случаи синдрома лизиса опухоли.

Противопоказание: детский и подростковый возраст до 18 лет (данные по применению отсутствуют).

Поскольку почки не играют существенной роли в выведении нилотиниба и его метаболитов, не ожидается снижения общего клиренса при применении Тасигны у пациентов с почечной недостаточностью.

С осторожностью следует применять препарат при печеночной недостаточности.

Лечение должны осуществлять специалисты, имеющие опыт лечения ХМЛ.

Поскольку при применении препарата Тасигна возможно развитие тромбоцитопении, нейтропении и анемии (наиболее часто у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации), следует проводить клинический анализ крови каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев терапии препаратом, а затем - ежемесячно или в случае клинической необходимости. Миелосупрессия, возникающая на фоне терапии, как правило, является обратимой и управляемой. Нормализации количества тромбоцитов и нейтрофилов обычно удавалось достигнуть после временного прекращения терапии Тасигной или снижения дозы препарата.

При применении препарата Тасигна в клинических исследованиях нечасто (0.1-1%) отмечались случаи внезапной смерти пациентов с заболеваниями сердца или высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Эти пациенты часто имели сопутствующие заболевания и получали сопутствующую терапию. Нарушения реполяризации желудочков могут являться дополнительным фактором риска. По данным постмаркетинговых исследований расчетная частота спонтанных сообщений о случаях внезапной смерти составила 0.02% на 1 пациента в год.

При повышении активности липазы в плазме крови, сопровождающимся абдоминальными симптомами, прием препарата должен быть прекращен, проведено соответствующее обследование пациента с целью исключения панкреатита.

При применении Тасигны рекомендуется проводить ежемесячный контроль функции печени (трансаминазы, билирубин).

Поскольку у больных, перенесших тотальную гастрэктомию, биодоступность нилотиниба может быть снижена, необходим тщательный контроль за состоянием данных пациентов.

Некоторые побочные эффекты препарата, в т.ч. головокружение или зрительные нарушения, могут отрицательно влиять на способность к управлению транспортными средствами и потенциально опасным видам деятельности, требующим повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Поэтому в период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и других потенциально опасных видах деятельности.