Тейсуно - Инструкция по применению

Всасывание После приема внутрь препарата Тейсуно в дозе 50 мг (определяется по содержанию тегафура) у пациентов (в дозе 30 мг/м2, определяемой по площади поверхности тела 1.56-2.10 м2 у пациентов n=14), в среднем время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmax) компонентов препарата Тейсуно, включая тегафур, гимерацил и отерацил, составило 0.5 ч, 1 ч и 2 ч, соответственно. Средние значения и стандартные отклонения AUC и Сmах составили 14595±4340 нг×ч/мл и 1762±279 нг/мл у тегафура, 1884±640 нг×ч/мл и 452±102 нг/мл у гимерацила, 556±281 нг×ч/мл и 112±52 нг/мл у отерацила. Тmах ФУ составляет 2 ч, а средние значения AUC0-inf и Сmах - 842±252 нг×ч/мл и 174±58 нг/мл. Концентрации тегафура, гимерацила и отерацила, а также ФУ в крови определяются в течение 10 ч. После применения препарата Тейсуно в дозе 30 мг/м2 равновесные концентрации тегафура, гимерацила и отерацила достигаются не позднее, чем к 8 дню. После многократного приема препарата Тейсуно (в дозе 30 мг/м2 2 раза/сут в течение 14 дней, n=10) медиана времени Тmах тегафура, гимерацила и отерацила составляет 0.8 ч, 1 ч и 2 ч, соответственно, а среднее стандартное отклонение значений AUC(0-12h) и Сmах - 19967±6027 нг×ч/мл и 2970±852 нг/мл у тегафура, 1483±527 нг×ч/мл и 305±116 нг/мл у гимерацила, 692±529 нг×ч/мл и 122±82 нг/мл у отерацила, соответственно. Медиана времени Тmaх ФУ составляет 2 ч, а средние значения AUC(0-12h) и Сmах - 870±405 нг×ч/мл и 165±62 нг/мл, соответственно. Применение препарата Тейсуно после еды сопровождается снижением AUC0-inf отерацила примерно на 71% и гимерацила - на 25% по сравнению с приемом препарата натощак. Одновременный прием препаратов-ингибиторов протонной помпы снижает эффект приема пищи на фармакокинетический профиль отерацила, хотя и не полностью его нивелирует. Отмечено, что AUC0-inf ФУ после еды снижается на 15%, однако концентрация в плазме крови тегафура не изменяется после приема пищи (отсутствие влияния пищи на концентрацию тегафура). Средние значения AUC0-inf и Сmах ФУ оказались почти в 3 раза выше при приеме препарата Тейсуно (в дозе 50 мг по тегафуру) по сравнению с монотерапией тегафуром (в дозе 800 мг), в то время как AUC0-inf и Сmах метаболита альфа-фтор-бета-аланина (ФБА) ФУ примерно в 15-22 раза ниже после приема препарата Тейсуно по сравнению с применением тегафура. Отерацил, входящий в состав препарата Тейсуно. не оказывает влияния на фармакокинетические профили ФУ, тегафура, гимерацила, ФБА и урацила. Гимерацил не изменяет фармакокинетические профили тегафура. Линейность/нелинейность фармакокинетики В исследовании по подбору дозы препарата Тейсуно показано, что концентрации в плазме крови тегафура, гимерацила и отерацила повышались прямо пропорционально величине дозы в диапазоне от 25 до 200 мг/кг. Отмечена тенденция более значимого повышения концентрации ФУ по сравнению с приростом концентрации тегафура в плазме крови. Распределение Отерацил, гимерацил, ФУ и тегафур связываются с белками плазмы крови на 8.4%, 32.2%, 18.4% и 52.3%, соответственно. Связь с белками плазмы крови не зависит от концентрации при применении в диапазоне доз выше 0.1-1.0 мкг/мл отерацила, гимерацила и ФУ и 1.2-11.8 мкг/мл - тегафура. Несмотря на отсутствие данных по в/в введению препарата Тейсуно в клинических исследованиях, Vd компонентов препарата, составляющий 16 л/м2, 17 л/м2 и 23 л/м2 у тегафура, гимерацила и отерацила, соответственно, можно оценить приблизительно по ожидаемому Vd и скорости почечной экскреции. Метаболизм Тегафур метаболизируется в печени под воздействием изофермента CYP2A6 цитохрома Р450, трансформируясь в ФУ. Гимерацил оказался стабилен при гомогенизировании (фракции S9) с солью лития аденозин-3'-фосфат-5'-фосфосульфатата (АФФС; кофактор сульфотрансферазы) или никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ). В исследовании in vitro установлено, что отерацил под влиянием желудочного сока и без участия ферментов частично превращается в 5-азаурацил (5-АЗУ), а затем - в циануровую кислоту (СА) в ЖКТ. Оба метаболита отерацила не снижают активность фермента оротат-фосфорибозилтрансферазы (ОФРТ). Метаболизму в печени подвергается только небольшое количество отерацила, что обусловлено его низкой проникающей способностью. В исследовании in vitro на микросомах печени человека показано, что тегафур, гимерацил и отерацил не ингибировали ферментативную активность изучаемых изоферментов цитохрома Р450 (например, CYP1А1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, СYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3А4). В исследованиях in vitro на основных клеточных культурах печени человека, установлено, что тегафур (0.7-70 мкмоль), гимерацил (0.2-25 мкмоль) и отерацил (0.04-4 мкмоль) обладают слабой способностью к индукции метаболической активности перечисленных изоферментов CYP1A1/2, CYP2A6 и CYP3A4/5 или не обладают такой способностью вовсе. Концентрацию урацила в плазме крови определяли с целью оценки активности дегидропиридиндегидрогеназы (ДПД), при этом не наблюдалось значимых изменений концентрации урацила в плазме крови после приема 800 мг тегафура, однако, после приёма 50 мг препарата Тейсуно концентрация урацила в плазме крови значительно возрастала (вследствие ингибирующего ДПД действия гимерацила). Cmax урацила, соответствующая ингибированию ДПД, наблюдается приблизительно через 4 ч после начала приема препарата как после однократного приёма препарата Тейсуно (в дозе 50 мг), так и при многократном применении (в дозе 30 мг/м2 2 раза/сут). В обоих вариантах приема препарата отмечается сопоставимый эффект ингибирования. Концентрация урацила в крови возвращается к исходным значениям примерно через 48 ч после приёма препарата, что указывает на обратимость ингибирования ДПД гимерацилом. Выведение T1/2 ФУ после приёма препарата Тейсуно (содержащего тегафур, пролекарство ФУ) оказался более продолжителен (около 1.6-1.9 ч) по сравнению с T1/2 после в/в введения ФУ (10-20 мин). После однократного приема внутрь препарата Тейсуно T1/2 тегафура составляет 6.7-11.3 ч, гимерацила - 3.1-4.1 ч и отерацила - 1.8-9.5 ч. После однократного приёма препарата Тейсуно в неизмененном виде почками выводится 3.8-4.2% введенной дозы тегафура, 65-72% - гимерацила и 3.5-3.9% отерацила. Около 9.5-9.7% введенной дозы тегафура выводится почками в виде ФУ и 70-77% - в виде ФБА, суммарно почками выводится 83-91% введенной дозы препарата Тейсуно (вместе тегафур+ФУ+ФБА). При сравнении с клиренсом тегафура в монотерапии, показано, что гимерацил не изменяет почечный клиренс тегафура, ФБА и ФУ при приеме препарата Тейсуно.

Среди 593 пациентов, получавших препарат Тейсуно и комбинации с цисплатином, наиболее часто наблюдались следующие тяжелые побочные реакции (3 степени тяжести с частотой не менее 10%): нейтропения, анемия и повышенная утомляемость.

Частота побочных реакций: очень часто (>1/10); часто (>1/100. < 1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000. <1/1000): очень редко (<1/10 000); частота не установлена (в настоящее время данные о распространенности побочных реакций отсутствуют).

Применение препарата детям и подросткам в возрасте до 18 лет противопоказано.

С осторожностью применять препарат пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести.

У пациентов с нарушениями функции почек легкой степени тяжести (КК 5 1-80 мл/мин) не требуется коррекции стандартной дозы препарата; с нарушениями функции почек умеренной степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) рекомендованная сниженная доза 1 препарата Тейсуно составляет 20 мг/м2 2 раза/сут (по дозе тегафура), пациентам с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин) применение препарата не рекомендуется.

С осторожностью применять препарат пациентам с печеночной недостаточностью, не требуется проведение коррекции стандартной дозы.

Клинические симптомы, требующие коррекции доз препарата, включают диарею и симптомы обезвоживания. Большая часть побочных эффектов носит обратимый характер и может быть устранена при проведении симптоматической терапии, также может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене.

Угнетение костномозгового кроветворения

У пациентов, получающих комбинированное лечение препаратами Тейсуно и цисплатин, может наблюдаться угнетение костномозгового кроветворения, включающее нейтропению, лейкопению, тромбоцитопению, анемию и панцитопению. В связи с повышенным риском инфекционных заболеваний и развития других осложнений, пациенты с лейкопенией и нейтропенией должны регулярно наблюдаться лечащим врачом, при необходимости своевременно должна проводиться соответствующая терапия (антибактериальными препаратами и препаратами, относящимися к факторам, стимулирующим образование колонии гранулоцитов [Г-КСФ]). У пациентов с низким содержанием тромбоцитов повышается риск кровотечений, у них следует регулярно контролировать число тромбоцитов и клинический анализ крови. В некоторых случаях может потребоваться снижение дозы препарата Тейсуно, (см. раздел "Способ применения и дозы").

Диарея

У пациентов с диареей необходимо тщательное клиническое наблюдение и восполнение потерь жидкости и электролитов при появлении симптомов обезвоживания. При необходимости следует применять противодиарейные препараты. Начинать лечение противодиарейными препаратами (например, лоперамидом). следует как можно раньше от начала развития диареи, одновременно обеспечивая достаточное введение жидкости и/или электролитов. Коррекцию дозы препарата Тейсуно проводят при диарее 2 степени тяжести или выше, а также в случаях, когда диарея продолжается, несмотря на проводимое лечение.

Обезвоживание

Обезвоживание и любые связанные с ним электролитные нарушения необходимо коррелировать до начала лечения или устранять в самом начале развития. Особенно внимательно следует выявлять симптомы обезвоживания и контролировать состояние тех пациентов, у которых наблюдается анорексия, астения, тошнота, рвота, диарея, стоматит и кишечная непроходимость. У таких пациентов коррекция дегидратации и электролитных нарушений должна быть более активной. При обезвоживании 2 степени тяжести или выше, следует немедленно прекратить лечение и устранить обезвоживание. Не допустимо возобновлять лечение до устранения дегидратации и вызвавших её причин. В случае необходимости для снижения побочных действий может быть применена коррекция дозы препарата Тейсуно (см. раздел "Способ применения и дозы").

Нефротоксичность

Применение препарата Тейсуно и комбинации с цисплатином может сопровождаться преходящим снижением скорости гломерулярной фильтрации, которое может быть вызвано первичными преренальными факторами (такими как обезвоживание, электролитные нарушения и т.д.). У пациентов, получающих комбинированное лечение препаратом Тейсуно и цисплатином, наблюдались побочные эффекты 3 степени и выше, в т.ч., повышение концентрации креатинина в крови, снижение КК, токсическая нефропатия и острая почечная недостаточность. С целью выявления начальных проявлений нефротоксического действия в период лечения препаратом Тейсуно рекомендуется регулярно контролировать функцию почек (в частности, определять концентрацию креатинина плазмы крови, КК). При снижении скорости клубочковой фильтрации необходимо скорректировать дозу/ы препарата(ов) Тейсуно и/или цисплатина в соответствии с данными таблицы 4 и назначить поддерживающую терапию (см. раздел "Способ применения и дозы"). Обезвоживание и диарея могут повысить риск нефротоксического эффекта цисплатина.

Гипергидратация (форсированный диурез) необходима для снижения риска нефротоксического эффекта, который связывают с применением цисплатииа, как указано в инструкции на цисплатин.

Гимерацил повышает концентрацию ФУ в крови за счет ингибирования ДПД, основного фермента, участвующего в метаболизме ФУ. Гимерацил в основном выводится почками, поэтому у пациентов с почечной недостаточностью скорость выведения гимерацила снижается, а концентрация ФУ в крови повышается. При проведении лечения можно ожидать усиление токсических эффектов, обусловленных повышением ФУ. (см. раздел "Фармакокинетика").

Тяжелая почечная недостаточность

У пациенток с тяжёлой почечной недостаточностью применение препарата Тейсуно не рекомендуется из-за усиления побочных эффектен со стороны системы кроветворения и лимфатической системы и непредсказуемого повышения концентрации ФУ вследствие нарушения функции почек у таких пациентов (см. разделы "Фармакокинетика", "Способ применения и дозы" и "Побочное действие").

Нарушения со стороны органа зрения

У пациентов при комбинированном лечении препаратами Тейсуно и цисплатин наиболее часто встречающимися реакциями со стороны органа зрения были нарушения функции слезного аппарата (8.8%), включающие повышенное слезотечение, синдром "сухого глаза", стеноз носослезных каналов (см. раздел "Побочное действие").

Выраженность большей части симптомов со стороны органа зрения корректируется или уменьшается при прекращении приема препарата и надлежащем лечении (препараты искусственной слезы, антибактериальные препараты, имплантация стеклянных или силиконовых трубок и слезные точки или канальцы, также пациентам рекомендуется чаще использовать очки, а не контактные линзы). Необходимо своевременно диагностировать эти нарушения, следует обращаться за консультацией к офтальмологу при первых стойких симптомах нарушения со стороны органа зрения, в частности, при повышенном слезотечении или симптомах нарушения функции роговицы.

Ознакомьтесь с инструкцией на цисплатин, чтобы учесть возможные нарушения зрения, которые могут быть вызнаны применением цисплатина.

Непрямые антикоагулянты кумаринового ряда

Пациентам, получающим перорально непрямые антикоагулянты кумаринового ряда, рекомендуется регулярно контролировать показатели эффективности лечения (МНО и протромбиновое время), и проводить коррекцию дозы антикоагулянта (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). В клинических исследованиях показано, что при одновременном применении препарата Тейсуно и непрямых антикоагулянтов наблюдалось повышение MHO и развитие кровотечений из ЖКТ, геморрагических нарушений, гематурии, анемии.

ДПД индукторы

При одновременном применении препарата Тейсуно и индукторов ДПД концентрация ФУ может не достигнуть эффективного уровня. Однако, поскольку и настоящее время индукторы ДПД неизвестны, сложно оценить взаимодействие между этими препаратами.

Микросателлитная нестабильность

Препарат Тейсуно не изучали у пациентов с раком желудка, которым был проведен тест на определение микросателлитной нестабильности (МСН). Взаимосвязь между чувствительностью к ФУ и наличием МСН у пациентов с раком желудка не определена, а между препаратом Тейсуно и МСН у пациентов с раком желудка - не изучена.

Глюкозо-галактозная непереносимость/синдром мальабсорбции

Препарат Тейсуно содержит в своем составе лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как глюкозо-галактозной непереносимостью, наследственным дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы или глюкозо-галактозной мальабсорбции должны принимать препарат с осторожностью.

Другие фторпиримидиновие препараты

Не проводилось сравнительных клинических исследований препарата Тейсуно и других пероральных производных ФУ. В связи с этим Тейсуно не следует применять вместо других препаратов, содержащих ФУ.

Применение у женщин репродуктивного возраста

Перед началом лечения препаратом Тейсуно следует провести обследование, подтверждающее отсутствие беременности.

Женщины репродуктивного возраста и их мужья должны применять надежные методы контрацепции во время терапии препаратом Тейсуно и в течение не менее 6 месяцев после завершения терапии.

Возможное влияние на сперматогенез у взрослых

Данные о нарушении сперматогенеза при применении препарата Тейсуно отсутствуют, однако, отмечены случаи снижения общего количества спермы и азооспермии у мужчин, применяющих препарат цисплатин (препарат, который применяется в составе комбинированной терапии с препаратом Тейсуно).

Влияние на способность управления транспортными средствами и другими механизмами

В период лечения препаратом Тейсуно возможно появление ряда симптомов, связанных с применением препарата (в т.ч., со стороны органа зрения, ЦНС), которые .могут оказывать неблагоприятное влияние на способность к управлению автомобилем и сложными механизмами. Поэтому пациентам следует воздержаться от выполнения видов деятельности, требующих концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.